Вориконазол цена инструкция

Вориконазол

Химическое название

(альфаR,бетаS)-альфа-(1H-1,2,4-Триазол-1-илметил)-альфа-(2,4-дифторфенил)-бета-метил-бета-(5-фтор-4-пиримидинил) этанол

Химические свойства

Вориконазол – триазол для системного применения, средство против грибка. Представляет собой белый или белый, с каким либо оттенком порошок. Молекулярная масса вещества = 349,3 грамма на моль.

Фармакологическое действие

Противогрибковое.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вориконазол ингибирует процессы деметилирования 14α-стерола, системы цитохрома Р450 гриба. Вещество обладает большой степенью селективности по отношению к цитохром Р450-зависимым ферментам грибов.

Средство проявляет активность по отношению к следующим микроорганизмам:

При проведении опытов на морских свинках, инфицированных системными грибковыми инфекциями Aspergillus fumigatus и Aspergillus fumigatus, при лечении данным веществом увеличивались показатели выживаемости, уменьшалась тяжесть течения болезни. Может возникнуть перекрестная резистентность к Вориконазолу. Вещество обладает канцерогенной и кластогенной активностью, у крыс вызвало снижение частоты наступления беременности.

Фармакокинетика у лекарства нелинейная. Фарм. свойства при внутривенном введении и пероральном приеме сходны. После приема внутрь средство всасывается достаточно быстро и практически полностью, достигая своей максимальной концентрации в крови в течение 60-120 минут. Степень биологической доступности высокая, порядка 95%. Степень связывания с белками плазмы крови – примерно 58%. Метаболизм веществ протекает в печени с помощью изоферментов CYP2C19, CYP3A4 и CYP2C9. Основной метаболит N-оксид, однако, он не является наиболее активным и эффективным в лечении грибковых заболеваний.

Период полувыведения зависит от дозы, менее 2% вещ-ва выводится в неизменном виде с помощью почек. После приема внутрь 0,2 грамм средства, его терминальный период полувыведения составляет 6 часов.

Фармакодинамика лекарства значительно не изменяется в зависимости от возраста и пола пациентов. У больных с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью может потребоваться коррекция суточной дозировки вещества.

Показания к применению

Вориконазол назначают:

  • для лечения инвазивного аспергиллеза;
  • при тяжелых инвазивных формах кандидозных инфекций (в том числе Candida krusei);
  • пациентам, больным кандидозом пищевода;
  • при тяжелых грибковых инфекциях, ассоциированных с Fusarium spp. и Scedosporium spp.;
  • больным тяжелыми грибковыми инфекциями с непереносимостью других ЛС;
  • в качестве профилактического средства при прорывных грибковых инфекциях (больные с лихорадкой из группы повышенного риска).

Противопоказания

Лекарство противопоказано к применению:

  • если у пациента имеются или наблюдались ранее аллергические реакции на Вориконазол и другие производные азола;
  • в сочетании с субстратами CYP3A4 (цизаприд, терфенадин, пимозид, астемизол, хинидин, алкалоиды спорыньи, сиролимус);
  • в сочетании с индукторами CYP450 (рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, ритонавир, эфавиренз).

Осторожность следует проявлять при назначении препаратов Вориконазола:

  • пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью;
  • при тяжелой почечной недостаточности (парентеральное введение);
  • в возрасте до 2 лет.

Побочные действия

Чаще всего при лечении данным вещество наблюдаются:

  • нарушения со стороны зрения, рвота, лихорадка, высыпания на коже;
  • понос, сепсис, головные боли, боли в животе;
  • отеки по периферии, нарушения со стороны дыхательной системы;
  • рост уровня печеночных ферментов.

Также могут проявиться:

  • галлюцинации, головокружение, боязнь яркого света, изменение восприятия цветов, кровоизлияния в сетчатку;
  • рост артериального давления, тахикардия, пониженное АД, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, вазодилатация, анемия;
  • рвота, рост активности печеночных ферментов, ЩФ, АЛТ, АСТ, билирубина;
  • болезненные ощущения в эпигастральной области, сухость во рту, отеки, желтуха;
  • нарушения работы почек, рост уровня креатинина;
  • аллергическая сыпь, озноб, боли в груди, гипомагниемия, гипокалиемия.

У менее 1% пациентов наблюдались:

  • спутанность сознания, тревожность, астения, тремор, ажитация и депрессия, атаксия, гиперестезия, нистагм, блефарит, склерит, нарушения вкуса, неврит зрительного нерва;
  • брадикардия, аритмии, наджелудочковая тахикардия, бигеминия, кардиомегалия, ишемический инсульт, эндокардит, инфаркт миокарда, флебит, тромбофлебит, анемия, агранулоцитоз, лимфаденопатия, лимфангит, кардиомиопатия;
  • синусит, респираторный дистресс-синдром, перитонит, отек легких, хейлит, холецистит, глоссит, гингивит, панкреатит, печеночная кома, псевдомембранозный колит;
  • альбуминурия, гематурия, рост уровня остаточного азота мочевины;
  • облысение, пурпура, синдром Лайелла, псориаз, синдром Стивенса-Джонсона, отек Квинке, многоформная эритема;
  • приливы, тахикардия, одышка и потливость, обморок, асцит;
  • целлюлит, гипертермия, артрит, гранулема, гипогликемия, эозинофилия, гиперхолестеринемия.

Вориконазол, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Вориконазол назначают внутривенно или внутрь. Таблетки принимают за час или через час после приема пищи. Скорость внутривенного введения не более 3 мг на кг веса в час.

В зависимости от веса и показаний, дозировка значительно отличается. Лечение начинают с приема ударной дозы, чтобы достигнуть равновесной концентрации, на вторые сутки назначают поддерживающую дозировку средства.

У пациентов с тяжелой или средней тяжести печеночной недостаточностью поддерживающую дозу снижают в 2 раза.

Передозировка

При передозировке наблюдается увеличение частоты и силы побочных эффектов. Был зарегистрирован один случай развития фотофобии.

Лечение симптоматическое, антидота у лекарства нет. Показано проведение гемодиализа.

Взаимодействие

Вориконазол повышает содержание алкалоидов барвинка, винбластина, винкристина в крови, стимулирует развитие нейротоксичности. Рекомендуется скорректировать дозировки алкалоидов.

При комбинации лекарственного средства с ритонавиром в дозировке 0,8 г в сутки снижается Cmax и AUC противогрибкового средства.

С осторожностью лекарство назначают в сочетании с индукторами и ингибиторами изоферментов, это может привести к повышению или снижению плазменной концентрации вещества.

Сочетанный прием средства с рифампицином в дозировке 0,6 г в сутки приводит к снижению максимальной концентрации вещества в плазме крови.

Одновременный прием лекарства с мощными индукторами изоферментов CYP, с карбамазепином, барбитуратами, фенобарбиталом может привести к значительному снижению максимальной концентрации Вориконазола в крови. Такое сочетание недопустимо.

При сочетании лекарства с циметидином в дозировке 0,4 г два раза в сутки корректировать дозировку не требуется.

Вещество угнетает активность изоферментов CYP2C19, CYP3A4 и CYP2C9, это может привести к росту плазменной концентрации лекарств, метаболизирующихся данными ферментами.

Сочетанный прием вещества с астемизолом, терфенадином, пимозидом, цизапридом, хинидином может привести к росту плазменной концентрации средств и удлинению интервала QT, трепетанию желудочков.

Противопоказано сочетание лекарства с сиролимусом. Это приводит к значительному росту максимальной плазменной концентрации средства.

Пациенты, которые перенесли пересадку почки и находятся в стабильном состоянии, подвергаются риску. Сочетание Вориконазола с циклоспорином приведет к росту максимальной плазменной концентрации циклоспорина, повышению нагрузки на почки. Рекомендуется произвести коррекцию дозировки, уменьшить в 2 раза.

При сочетании данного вещества с такролимусом будут наблюдаться нефротоксические реакции на препарат. Поэтому необходимо скорректировать дозировку лекарства. А после отмены Вориконазола, при необходимости, вновь повысить дозу.

Сочетанный прием средства с варфарином приводит к увеличению максимального протромбинового времени. Необходимо внимательно контролировать данный показатель.

Лекарство повышает плазменную концентрацию фенпрокумона, аценокумарола, препаратов кумаринового ряда, производных сульфонилмочевины, толбутамида, глибенкламида, глипизида.

Вещество препятствует нормальному метаболизму ловастатина, что приводит к увеличению его плазменной концентрации, риска развития рабдомиолиза. Возможно, необходимо скорректировать дозировку статина.

Средство ингибирует процессы метаболизма мидазолама, алпразолама, триазолама, продлевает седативный эффект от препаратов.

Вещество повышает плазменную концентрацию и AUC преднизолона, однако корректировать дозировку нет необходимости.

Эфавиренз снижает концентрацию лекарства в плазме крови. А Вориконазол повышает концентрацию эфавиренза. Рекомендуется избегать такой комбинации препаратов.

Сочетанный прием средства с фенитоином в дозировке 0,3 г, один раз в день понижает максимальную концентрацию и AUC противогрибкового средства, а Вориконазол повышает концентрацию фенитоина примерно на 70%. Такая комбинация не рекомендуется, необходимо учесть все риски, связанные с лечением.

При сочетании рифабутина и Вориконазола необходимо регулярно контролировать периферическую картину крови и нежелательные эффекты от приема рифабутина.

С осторожностью сочетают вещество с омепразолом, прочими ингибиторами Н+-К+-АТФ-азы, с ингибиторами протеазы ВИЧ, саквинавиром, нелфинавиром, ампренавиром.

Особые указания

Перед началом проведения терапии рекомендуется произвести коррекцию гипокальциемии, гипокалиемии и гипомагниемии.

Во время лечения необходимо контролировать работу печени и картину крови.

При проведении терапии данным средством рекомендуется избегать прямых солнечных лучей и ультрафиолетового облучения. Если усугубились кожные аллергические реакции на препарат, его нужно отменить.

Лекарство не используют для лечения детей меньше 2 лет.

Во время терапии нельзя управлять автомобилем, пользоваться сложной техникой, вещество имеет склонность затуманивать зрение, нарушать зрительное восприятие и т. д.

При беременности и лактации

Известно, что данное вещество в высокой дозировке достаточно токсично по отношению к репродуктивной системе. Его не стоит назначать беременным женщинам и во время кормления грудью.

Женщинам рекомендуется тщательно предохраняться от нежелательной беременности.

Препараты, в которых содержится (Аналоги Вориконазола)

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Аналоги лекарственного средства: Бифлурин, Вифенд, Вориконазол Канон, Виканд, Ворикоз, Вориконазол-Тева, Вориконазол Алвоген.

Отзывы

Отзывов о применении данного лекарства для лечения грибковых заболеваний не много. Тем не менее, препарат считается достаточно эффективным, и побочные действия возникают не намного чаще, чем написано в инструкции.

Цена Вориконазола, где купить

Цена Вориконазола в виде таблеток Вифенд, дозировкой 200 мг, 14 штук составляет примерно 20 тыс. рублей.

Вориконазол | Voriconazoli

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, отмеченными при проведении клинических испытаний, были зрительные нарушения, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, сепсис, периферические отеки, боль в животе, респираторные нарушения. Повышение показателей печеночных тестов, сыпь и зрительные нарушения — побочные эффекты, связанные с лечением, которые наиболее часто приводили к прекращению терапии вориконазолом.
Побочные эффекты, которые наблюдались при применении вориконазола и, возможно, были связаны с лечением (n=1493):
Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль (3,2%), галлюцинации (2,5%), головокружение (1,3%), нарушение зрения (20,6%), фотофобия (2,4%), изменение цветовосприятия (1,3%), кровоизлияние в сетчатку (0,2%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): тахикардия (2,5%), повышение АД (1,9%), снижение АД (1,7%, вазодилатация (1,5%), тромбоцитопения (0,5%), анемия (0,1%), лейкопения (0,3%), панцитопения (0,1%).
Со стороны органов ЖКТ: тошнота (5,9%), рвота (4,8%), отклонения функциональных тестов печени (2,7%), повышение показателей функции печени (1,9%), в т.ч. повышение ЩФ (3,6%), АСТ (1,9%), АЛТ (1,8%), билирубина (0,8%); боль в животе (1,7%), диарея (1,1%), холестатическая желтуха (1,1%), сухость во рту (1,0%), желтуха (0,2%).
Со стороны мочеполовой системы: периферические отеки (1,1%), нарушение функции почек (0,5%), острая почечная недостаточность (0,5%), повышение креатинина (0,3%).
Аллергические реакции: сыпь (5,8%), макуло-папулезная сыпь (1,1%), зуд (1,1%).
Прочие: лихорадка (6,2%), озноб (4,1%), гипокалиемия (1,6%), гипомагниемия (1,1%), боль в груди (0,9%).
Зрительные нарушения. При лечении вориконазолом часто встречаются зрительные нарушения. Примерно у 30% больных наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветного зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми, в большинстве случаев они исчезают спонтанно в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата.
Механизм их развития не известен, хотя, вероятнее всего, ЛС действует на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки у здоровых добровольцев выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ). Изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительной терапии вориконазолом (более 29 дней) на зрительную функцию не известен.
Кожные реакции. Часто при применении вориконазола отмечали кожные реакции, но необходимо отметить, что эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие ЛС. В большинстве случаев высыпания были легко или умеренно выражены. В редких случаях при лечении вориконазолом развивались тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и многоформную эритему.
При появлении сыпи больного следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений вориконазол целесообразно отменить. У больных, получающих длительную терапию вориконазолом, могут развиться кожные реакции фоточувствительности (см. «Меры предосторожности»).
Менее распространенные побочные эффекты, встречавшиеся у <1% всех пациентов, получавших вориконазол, включая здоровых добровольцев (всего n=2090):
Со стороны нервной системы и органов чувств: астения, спутанность сознания, депрессия, тревога, тремор, ажитация, парестезии, атаксия, отек головного мозга, гиперестезия, синдром Гийена-Барре, экстрапирамидный синдром, нистагм, снижение или усиление зрительного восприятия, туман перед глазами, блефарит, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, склерит, диплопия, глазодвигательные нарушения, помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва, нарушение вкусового восприятия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): предсердная или желудочковая аритмия, брадикардия, наджелудочковая тахикардия, AV-блокада, бигеминия, удлинение интервала QT, фибрилляция желудочков, кардиомегалия, кардиомиопатия, геморрагический/ишемический инсульт, сердечная недостаточность, эндокардит, экстрасистолия, остановка сердца, инфаркт миокарда, тромбофлебит, флебит, анемия (в т.ч. макро-, нормо- или микроцитарная, мегалобластная, апластическая), лимфаденопатия, агранулоцитоз, ДВС-синдром, лимфангит.
Со стороны респираторной системы: респираторный дистресс-синдром, отек легких, синусит.
Со стороны органов ЖКТ: перитонит, повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) , ЛДГ, билирубина, хейлит, холелитиаз, холецистит, запор, дуоденит, увеличение печени, гингивит, глоссит, гепатит, печеночная недостаточность, панкреатит, отек языка, псевдомембранозный колит, печеночная кома.
Со стороны мочеполовой системы: гематурия, повышение остаточного азота мочевины, альбуминурия, нефрит, некроз канальцев почек.
Со стороны кожных покровов: фоточувствительность, алопеция, эксфолиативный дерматит, пурпура, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), экзема, псориаз, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), крапивница, ангионевротический отек, дискоидная красная волчанка, многоформная эритема.
Аллергические реакции: отек, отек лица, анафилактоидные реакции (в т.ч. приливы крови к лицу, потливость, тахикардия, одышка, обморочное состояние, тошнота, зуд и кожная сыпь).
Прочие: асцит, целлюлит, гриппоподобный синдром, гипертермия, болевой синдром (в т.ч. боль в спине, боль в боку, боль в тазовой области, загрудинная боль), артрит, реакция «трансплантат против хозяина», гранулема, инфекция, в т.ч. бактериальная и грибковая инфекция, заболевания слизистых оболочек, сепсис, недостаточность функции коры надпочечников, гипер- или гипотиреоз, гипогликемия, гиперхолестеринемия, эозинофилия. Местные реакции — боль, инфекция/воспаление в месте введения.
Показатели функции печени. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз у больных, получавших вориконазол, — 13,4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме и/или дозами препарата. В большинстве случаев отклонения показателей функции печени исчезают при продолжении лечения (без изменения дозы или после ее коррекции) или его прекращении. При применении вориконазола редко наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности у больных с серьезными основными заболеваниями. Эти случаи могут включать в себя случаи желтухи, гепатита и печеночно-клеточной недостаточности, приводящей к смерти.
Реакции, связанные с инфузией. При в/в инфузии вориконазола могут наблюдаться анафилактоидные реакции, включая приливы крови к лицу, лихорадку, потливость, тахикардию, стеснение в груди, одышку, обморочное состояние, тошноту, зуд и сыпь.

Вориконазол-KGP : инструкция по применению

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р — 450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) и ингибирует их активность. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме крови, а также существует вероятность повышения вориконазолом плазменных концентраций веществ, метаболизируемых этими изоферментами цитохрома Р — 450.

Вориконазол следует с осторожностью применять с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, так как в редких случаях это может приводить к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Также противопоказано применение вориконазола вместе с веществами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (куда относятся некоторые антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид), концентрации которых в плазме крови он может увеличивать.

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин (субстраты CYP3A4)

Cоответствующие исследования не проводились. Но повышенные концентрации данных лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа “пируэт”. Одновременное их применение противопоказано.

Карбамазепин и барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал, мефобарбитал) (мощные индукторы CYP450)

Cоответствующие исследования не проводились. Но карбамазепин и барбитураты длительного действия значительно снижают концентрации вориконазола в плазме крови. Одновременное их применение противопоказано.

Эфавиренз (ингибитор ненуклеозидной обратной транскриптазы (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4))

Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом (400 мг один раз в сутки или выше) противопоказано, поскольку в этих дозах эфавиренз значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых пациентов. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови. У здоровых лиц эфавиренз (400 мг один раз в сутки) снижает Cmax и площадь под фармакокинетической кривой на протяжении интервала времени между введением двух доз (AUCt) вориконазола (200 мг два раза в сутки*) на 61 % и 77 % соответственно. Вориконазол-KGP (200 мг два раза в сутки*) повышает Cmax и AUCt эфавиренза (400 мг один раз в сутки) на 38 % и 44 %, соответственно у тех же лиц.

После одновременного назначения Вориконазола-KGP (400 мг два раза в сутки*) с эфавирензом (300 мг один раз в сутки) у здоровых лиц AUCt вориконазола снижается на 7 % и Cmax повышается на 23 %, по сравнению с терапией Вориконазолом-KGP 200 мг два раза в сутки. AUCt эфавиренза повышается на 17 % и Cmax эквивалентна при сравнении с терапией эфавирензом 600 мг один раз в сутки.

Вориконазол-KGP может применяться совместно с эфавирензом, если поддерживающая доза вориконазола повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом возвращаются к применению эфавиренза в начальной дозе.

Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) (субстраты CYP3A4)

Cоответствующие исследования не проводились. Однако вориконазол может приводить к повышению концентраций алкалоидов спорыньи в плазме крови и, как следствие, к эрготизму. Одновременное их применение противопоказано.

Рифабутин (сильный индуктор CYP450)

Рифабутин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUCt вориконазола (200 мг два раза в сутки) на 69 % и 78 % соответственно. При одновременном применении рифабутина (300 мг один раз в сутки) с вориконазолом (350 мг два раза в сутки*) Cmax и AUCt вориконазола снижается на 4 % и 32 % соответственно по сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки.

При применении Вориконазола-KGP в дозе 400 мг два раза в сутки* и рифабутина в дозе 300 мг один раз в сутки Cmax и AUCt вориконазола, соответственно, на 104 % и 87 % выше, чем при терапии Вориконазолом-KGP в дозе 200 мг два раза в сутки. Вориконазол-KGP в дозе 400 мг два раза в сутки* повышает Cmax и AUCt рифабутина на 195 % и 331 % соответственно. Если ожидаемая польза от лечения перевешивает риск, рифабутин можно применять одновременно с Вориконазолом-KGP. Поддерживающая доза вориконазола может быть увеличена до 5 мг/кг внутривенно два раза в сутки.

При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль показателей общего анализа крови и нежелательных реакций на рифабутин (например, увеита).

Рифампицин (мощный индуктор CYP450)

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUCt вориконазола на 93 % и 96 % соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано.

Ритонавир (ингибитор протеазы) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Ритонавир в дозе 400 мг два раза в сутки снижает Cmax и AUCt вориконазола на 66 % и 82 % соответственно, Cmax и AUCt ритонавира при этом не меняется. Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано.

Ритонавир в дозе 100 мг два раза в сутки* снижает Cmax и AUCt вориконазола на 24 % и 39 % соответственно, а Cmax и AUCt ритонавира снижается на 25 % и 13 %. Одновременного применения вориконазола и ритонавира в низких дозах (100 мг два раза в сутки) следует избегать, за исключением тех случаев, когда соотношение пользы и риска оправдывает применение вориконазола.

Препараты зверобоя (индукторы CYP450; индукторы P — гликопротеина)

По данным одного независимого исследования при применении препаратов зверобоя (300 мг три раза в сутки) и вориконазола (однократно 400 мг) AUC0-¥ вориконазола снижается на 59 %. Одновременное их применение противопоказано.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P — гликопротеина)

Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно увеличивать концентрации эверолимуса в плазме крови. Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, так как вориконазол значительно повышает концентрации эверолимуса.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

При применении флуконазола (200 мг один раз в сутки) Cmax и AUCt вориконазола повышается на 57 % и 79 %, а данные Cmax и AUCt флуконазола не установлены. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола привело бы к исчезновению данного эффекта. Рекомендуется провести мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением Вориконазола-KGP, если вориконазол используется непосредственно после флуконазола.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

Одновременного применения Вориконазола-KGP и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови.

Фенитоин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUCt вориконазола на 49 % и 69 % соответственно. При одновременном применении фенитоина (300 мг один раз в сутки) и Вориконазола-KGP (400 мг два раза в сутки*) Cmax и AUCt фенитоина повышается на 67 % и 81 % соответственно, Cmax и AUCt вориконазола при этом повышается на 34 % и 39 %.

Фенитоин можно применять совместно с Вориконазолом-KGP, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг внутривенно два раза в сутки.

Антикоагулянты

Варфарин (субстрат CYP2C9)

Одновременное применение Вориконазола-KGP (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось максимальным увеличением протромбинового времени (приблизительно в 2 раза).

Другие пероральные кумарины (например, фенпрокумон, аценокумарол) (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)

Cоответствующие исследования не проводились. Однако Вориконазол-KGP может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме крови, что может привести к увеличению протромбинового времени.

Рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени или других соответствующих показателей коагуляции; также необходимо соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Бензодиазепины (субстраты CYP3A4) (например, мидазолам, триазолам, алпразолам)

Cоответствующие исследования не проводились. Но вориконазол, вероятно, повышает плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизируемых CYP3A4, что, в свою очередь, может привести к длительному седативному эффекту. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность снижения дозы бензодиазепинов.

Иммунодепрессанты (субстраты CYP3A4)

Сиролимус

По данным одного независимого исследования при применении сиролимуса в разовой дозе 2 мг Cmax и площадь под фармакокинетической кривой с момента времени 0 до бесконечности (AUC0-¥) сиролимуса выше в 6,6 раз и 11 раз, соответственно. Одновременное их применение противопоказано.

Циклоспорин

Циклоспорин, у реципиентов со стабильной функцией почечного трансплантата, получающих циклоспорин на протяжении длительного времени повышает Cmax и AUCt циклоспорина на 13 % и 70 % соответственно. При назначении Вориконазола-KGP пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме крови. Повышение уровней циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены Вориконазола-KGP необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус

Вориконазол повышает Cmax и площадь под фармакокинетической кривой с момента времени 0 до первой определяемой концентрации (AUCt) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 % и 221 % соответственно. При назначении Вориконазола-KGP больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего на две трети и контролировать его уровни в плазме крови. Повышение уровня такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены Вориконазола-KGP необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4)

Оксикодон

По данным одного независимого исследования при применении оксикодона в разовой дозе 10 мг Cmax и AUC0-¥ оксикодона выше в 1,7 раза и 3,6 раза, соответственно. Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизируемых CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый контроль нежелательных явлений, возникающих при применении опиатов.

Метадон (субстрат CYP3A4)

При применении метадона (32 — 100 мг один раз в сутки) Cmax и AUCt R — метадона (активного) выше на 31 % и 47 %, Cmax и AUCt S — метадона выше на 65 % и 103 %. Рекомендуется частый контроль нежелательных явлений и выявление признаков токсичности метадона, включая удлинение интервала QT. Может потребоваться снижение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) (субстраты CYP2C9)

Ибупрофен

При применении ибупрофена (400 мг однократно) Cmax и AUC0-¥ S — ибупрофена выше на 20% и 100%, соответственно.

Диклофенак

При применении диклофенака (50 мг однократно) Cmax и AUC0-¥ диклофенака выше на 114% и 78%, соответственно.

Рекомендуется проведение частого мониторинга нежелательных явлений и признаков токсичности, вызванных НПВС. Может потребоваться снижение дозы НПВС.

Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4)

Омепразол (40 мг один раз в сутки*) повышает Cmax и AUCt вориконазола на 15 % и 41 % соответственно и повышает Cmax и AUCt омепразола на 116 % и 280 %, соответственно. Коррекция дозы Вориконазола-KGP не рекомендуется. При назначении Вориконазола-KGP больным, получающим омепразол в дозах 40 мг или выше, дозу последнего рекомендуется снизить вдвое. Вориконазол-KGP может также ингибировать метаболизм других ингибиторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19, что может привести к повышению концентраций этих лекарственных средств в плазме крови.

Пероральные контрацептивы* (субстраты CYP3A4; ингибиторы CYP2C19)

Норэтистерон и этинилэстрадиол

Одновременное назначение Вориконазола-KGP и орального контрацептива (1 мг норэтистерона и 0,035 мг этинилэстрадиола один раз в сутки) у здоровых женщин приводит к повышению Cmax и AUCt этинилэстрадиола (36 % и 61 % соответственно), норэтистерона (15 % и 53 % соответственно) и вориконазола (14 % и 46 % соответственно). Необходим мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола и оральных контрацептивов.

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4)

Альфетанил

По данным одного независимого исследования одновременное применение Вориконазол-KGP и альфетанила (20 мкг/кг однократно при одновременном применении с налоксоном) повышает AUC0-¥ альфетанила в 6 раз.

Фентанил

По данным одного независимого исследования при применении фентанила в разовой дозе 5 мкг/кг AUC0-¥ фентанила выше в 1,34 раза.

Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, подобных по структуре альфентанилу и метаболизируемых CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется проводить расширенный и частый контроль с целью выявления признаков угнетения дыхательной функции и других нежелательных явлений, связанных с применением опиатов.

Статины (субстраты CYP3A4)

Ловастатин

Cоответствующие клинические исследования не проводились. Вориконазол, вероятно, повышает плазменные концентрации статинов, метаболизируемых CYP3A4, что, в свою очередь, может привести к рабдомиолизу. Следует рассмотреть необходимость снижения дозы статинов.

Препараты сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) (например, толбутамид, глипизид и глибурид)

Cоответствующие клинические исследования не проводились. Вориконазол, вероятно, повышает концентрации препаратов сульфонилмочевины в плазме крови и вызывает гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови, а также следует рассмотреть необходимость снижения дозы препаратов сульфонилмочевины.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4) (например, винкристин и винбластин)

Cоответствующие исследования не проводились. Вориконазол, вероятно, повышает концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови и вызывает нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка.

Другие ингибиторы ВИЧ протеазы (субстраты и ингибиторы CYP3A4) (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*

Cоответствующие клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro указывают на то, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов ВИЧ протеазы, а ингибиторы ВИЧ протеазы, в свою очередь, могут ингибировать метаболизм вориконазола. Может потребоваться тщательное наблюдение с целью выявления признаков лекарственной токсичности и/или отсутствия эффективности препарата, а также коррекция дозы.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) (например, делавирдин, невирапин)*

Cоответствующие клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro указывают на то, что ННИОТ могут ингибировать метаболизм вориконазола, а вориконазол может ингибировать метаболизм ННИОТ.

Данные о влиянии эфавиренза на вориконазол позволяют сделать вывод о том, что метаболизм вориконазола может усиливаться под действием ННИОТ. Может потребоваться тщательное наблюдение с целью выявления признаков лекарственной токсичности и/или отсутствия эффективности препарата, а также коррекция дозы.

Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, повышает pH желудочного содержимого)

Циметидин в дозе 400 мг два раза в сутки повышает Cmax и AUCt вориконазола на 18 % и 23 %, соответственно. При этом коррекция дозы не требуется.

Дигоксин (субстрат P — гликопротеина)

Вориконазол-KGP не оказывает существенного влияния на Cmax и AUCt дигоксина (0,25 мг один раз в сутки). Коррекция дозы не требуется.

Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4)

Индинавир (800 мг три раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Cmax и AUCt вориконазола. Вориконазол-KGP существенно не влияет на Cmax и AUCt индинавира (800 мг 3 раза в сутки). Коррекция дозы не требуется.

Макролидные антибиотики

Эритромицин (ингибитор CYP3A4)

Эритромицин (1 г два раза в сутки) и азитромицин (500 мг один раз в сутки) не оказывают существенного влияния на Cmax и AUCt вориконазола. Воздействие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно. Коррекция дозы не требуется.

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ — глюкуронилтрансферазы)

Вориконазол-KGP не оказывает влияния на Cmax и AUCt микофеноловой кислоты (1 г однократно). Коррекция дозы не требуется.

Преднизолон (субстрат CYP3A4)

Вориконазол-KGP повышает Cmax и AUC0-¥ преднизолона (60 мг однократно) на 11 % и 34 % соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.

Ранитидин (повышает pH желудочного содержимого)

Ранитидин (150 мг два раза в сутки) не оказывает влияния на Cmax и AUCt вориконазола. Коррекция дозы не рекомендуется.

* указывает на двустороннее взаимодействие