Вектибикс инструкция по применению

Вектибикс : инструкция по применению

Противоопухолевое средство, моноклональные антитела.

Код ATX: L01XC08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Панитумумаб представляет собой рекомбинантное, полностью человеческое IgG2 моноклональное антитело, которое обладает высоким сродством и специфичностью к рецепторам эпидермального фактора роста человека (ЭФР). ЭФР – трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ типа I, включая ЭФР (HERl/c-ErbB-1), HER2, HER3 и HER4. Рецептор ЭФР стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток.

Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора ЭФР и ингибирует рецептор аутофосфорилирования, индуцированный всеми известными лигандами рецептора ЭФР. Связывание панитумумаба с рецептором ЭФР приводит к интернализации рецептора, ингибированию роста клеток, индукции апоптоза и снижению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов.

KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) и NRAS (гомолог нейробластомы вирусного онкогена RAS) относятся к семейству онкогенов RAS. Гены KRAS и NRAS кодируют небольшой гуанозинтрифосфат-связывающий белок, участвующий в трансдукции сигнала. Различные сигналы, в том числе из рецептора ЭФР, активируют KRAS и NRAS, которые, в свою очередь, стимулируют синтез других внутриклеточных белков для стимулирования клеточной пролиферации, выживаемости клеток и ангиогенеза.

Активирующие мутации генов RAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определенную роль как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли.

Фармакодинамические эффекты

Исследования in vitro и in vivo на животных показали, что панитумумаб ингибирует рост и выживаемость опухолевых клеток, экспрессирующих рецептор ЭФР. Не наблюдалось каких-либо противоопухолевых эффектов панитумумаба в ксенотрансплантатах опухоли человека, лишенных экспрессии рецептора ЭФР. Добавление панитумумаба к лучевой терапии, химиотерапии или другим таргетным терапевтическим агентам в исследованиях на животных увеличивало противоопухолевые эффекты по сравнению с лучевой терапией, химиотерапией или только таргетными препаратами.

Дерматологические реакции (включая воздействие на ногти), наблюдаемые у пациентов, получавших Вектибикс или другие ингибиторы рецепторов ЭФР, как известно, связаны с фармакологическими эффектами терапии (смотрите разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Иммуногенность

Как и для всех терапевтических протеинов, существует потенциал для иммуногенности. Данные по разработке антител против панитумумаба оценивались с использованием двух различных скрининговых систем иммуноанализа для определения связанных антител к панитумумабу (иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела и иммуноанализ Биосенсор, который позволяет определить антитела с высокой и низкой аффинностью).

Для пациентов, у которых сыворотка показала положительный результат при скрининговом иммуноанализе, проводился также биологический тест in vitro для обнаружения нейтрализующих антител.

В качестве монотерапии:

выявляемость связанных антител (за исключением выявления антител у пациентов до введения препарата и временно положительных) составляла < 1 %, как было установлено с помощью ИФА и 3,8 %, как было установлено с помощью иммунологического анализа Биокор;

выявляемость нейтрализующих антител (за исключением выявления антител у пациентов до введения препарата и временно положительных) составляла < 1 %;

при сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, не наблюдалась взаимосвязь между наличием нейтрализующих антител к панитумумабу и изменениями фармакокинетических параметров, эффективностью и безопасностью.

В комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или оксалиплатина:

выявляемость связанных антител (за исключением положительных пациентов до введения препарата) составляла 1 %, как было установлено с помощью ИФА и < 1 %, как было установлено с помощью анализа Биокор;

частота нейтрализующих антител (исключая пациентов с положительной реакцией) составила < 1 %;

не было обнаружено никаких доказательств изменения профиля безопасности у пациентов, у которых был положительный результат теста на антитела к Вектибиксу.

Обнаружение образования антител зависит от чувствительности и специфичности анализа. На положительный результат по определению антител может оказать влияние ряд факторов, включая метод анализа, метод отбора проб, время забора проб, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к панитумумабу может быть недостоверным.

Клиническая эффективность в монотерапии

Эффективность Вектибикса в монотерапии у пациентов с метастазирующим колоректальным раком (мКРР), у которых наблюдается прогрессия заболевания на фоне или после предшествующих курсов химиотерапии, была изучена в открытом несравнительном исследовании (585 пациентов) и в двух рандомизированных контролируемых исследованиях по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией (463 пациента) и по сравнению с цетуксимабом (1010 пациентов).

Многоцентровое, рандомизированное, контролируемое исследование было проведено у 463 пациентов с метастатической карциномой ободочной или прямой кишки, экспрессирующей рецепторы ЭФР, после подтверждения прогрессирования на оксалиплатин или иринотекан-содержащей химиотерапии. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1, для получения Вектибикса в дозе 6 мг/кг один раз в две недели вместе с наилучшей поддерживающей терапии (не включая химиотерапию) или только наилучшей поддерживающей терапии. Пациенты получали лечение до прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности. При прогрессировании заболевания пациенты, которые получали только наилучшую поддерживающую терапию, имели право на переход в сопутствующее исследование для получения терапии Вектибиксом в дозе 6 мг/кг один раз в две недели.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП). Ретроспективно исследование было проанализировано на статус мутаций в генах KRAS во 2 экзоне (дикий тип KRAS по сравнению с мутированным типом KRAS). Образцы опухоли, полученные при первичной резекции колоректального рака, были проанализированы на наличие семи наиболее распространенных активирующих мутаций в кодоне 12 и 13 гена KRAS. 427 пациентов (92 %) были оценены для определения KRAS статуса, 184 из которых имели мутацию. Результаты эффективности, полученные из независимого анализа, представлены в таблице ниже. Не наблюдалась разница в общей выживаемости (ОВ) между двумя группами.

ДИ – доверительный интервал

а У пациентов из группы наилучшей поддерживающей терапии, которые перешли в группу панитумумаба после прогрессирования заболевания (95 % ДИ)

В эксплоративном анализе дополнительных мутаций образцов опухоли, полученных в данном исследовании, у 11 из 72 пациентов (15 %) с диким типом RAS в опухоли, которые получали панитумумаб, наблюдался объективный ответ по сравнению с 1 из 95 пациентов (1 %) с мутантным RAS статусом опухоли.

Кроме того, терапия панитумумабом ассоциировалась с улучшением ВБП по сравнению с поддерживающей терапией у пациентов с диким типом RAS в опухоли (относительный риск (ОР) = 0,38 ), но не у пациентов с мутантным типом RAS (ОР = 0,98 ). Эффективность Вектибикса также оценивалась в открытом исследовании у пациентов с мКРР с диким типом KRAS (экзон 2). В общей сложности 1010 пациентов, рефрактерных к химиотерапии, были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения Вектибикса или цетуксимаба, чтобы протестировать, что Вектибикс не уступает цетуксимабу. Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками являлись – ВБП и частота объективного ответа (ЧОО).

Результаты данного исследования представлены в таблице ниже.

В целом, профиль безопасности панитумумаба был сходен с цетуксимабом, в частности, в отношении кожной токсичности. Однако инфузионные реакции чаще наблюдались при применении цетуксимаба (13 % по сравнению с 3 %), а нарушения электролитного баланса было более частым при применении панитумумаба, особенно гипомагниемия (29 % против 19 %).

Клиническая эффективность в комбинации с химиотерапией

Среди пациентов с мКРР и диким типом RAS показатели ВБП, ОВ и ЧОО были лучше для пациентов, которые получали панитумумаб в комбинации с химиотерапией (FOLFOX или FOLFIRI) по сравнению с только лишь с химиотерапией. Пациенты с дополнительными мутациями RAS помимо KRAS (экзон 2) не получали каких-либо преимуществ при добавлении панитумумаба к FOLFIRI, кроме того, у этих пациентов наблюдался неблагоприятный эффект при добавлении панитумумаба к FOLFOX. BRAF мутации в экзоне 15 являются прогностическим маркером неблагоприятного исхода. Мутации BRAF не являются предиктивным маркером эффективности панитумумаба в комбинации с FOLFOX или FOLFIRI.

Первая линия терапии в комбинации с FOLFOX

Эффективность Вектибикса в комбинации с оксалиплатином, 5-фторурацилом (5-ФУ) и лейковорином (FOLFOX) оценивали в рандомизированном контролируемом исследовании у 1183 пациентов с мКРР, первичной конечной точкой была ВБП. Вторичными конечными точками являлись ОВ, ЧОО, время до ответа, время до прогрессирования и продолжительность ответа. Исследование было проспективно проанализировано по статусу мутаций в генах KRAS (экзон 2), который был оценен у 93 % пациентов.

Предварительно запланированный ретроспективный анализ осуществлен у 641 пациента из 656 пациентов с диким типом KRAS (экзон 2) для мКРР. Образцы опухолей пациентов с KRAS (экзон 2) дикого типа (кодоны 12/13) были исследованы на наличие дополнительных мутаций RAS в экзоне 3 KRAS (кодон 61) и экзоне 4 (кодоны 117/146), а также экзоне 2 NRAS (кодоны 12/13), экзоне 3 (кодон 61) и экзоне 4 (кодоны 117/146), экзоне 15 BRAF (кодон 600). Выявляемость этих дополнительных RAS мутаций в популяции KRAS дикого типа экзон 2 составила примерно 16 %.

Результаты эффективности в зависимости от статуса мутаций RAS представлены в таблице ниже.

Затем были идентифицированы дополнительные мутации в KRAS и NRAS экзоне 3 (кодон 59) (n = 7). Диагностический анализ показал аналогичные результаты по сравнению с результатами предыдущей таблицы.

Комбинация с FOLFIRI

Эффективность Вектибикса во второй линии терапии в комбинации с иринотеканом, 5-фторурацилом (5-ФУ) и лейковорином (FOLFIRI) оценивали в рандомизированном контролируемом исследовании у 1186 пациентов с мКРР. В качестве первичных конечных точек были выбраны ОВ и ВБП. Вторичные конечные точки включали ЧОО, время до ответа, время до прогрессирования и продолжительность ответа. Исследование было проспективно проанализировано по статусу мутаций KRAS (экзон 2), который был оценен у 91 % пациентов.

Предварительно запланированный ретроспективный анализ осуществлен у 586 пациентов из 597 пациентов с мКРР и диким типом KRAS (экзон 2), образцы опухолей у данных пациентов были исследованы на выявление дополнительных RAS и BRAF мутаций, как было описано ранее. Выявляемость RAS/BRAF мутаций составила 85 % (1014 из 1186 рандомизированных пациентов). Количество дополнительных RAS мутаций (экзоны KRAS 3, 4 и экзоны 2, 3, 4 NRAS) в популяции KRAS дикого типа (экзон 2) составило примерно 19 %. Частота мутации BRAF в экзоне 15 для популяции KRAS дикого типа (экзон 2) составила примерно 8 %.

Результаты эффективности в зависимости от статуса мутаций RAS представлены в таблице ниже.

Эффективность препарата Вектибикс в первой линии в комбинации с FOLFIRI оценивалась в несравнительном исследовании у 154 пациентов, первичной конечной точкой являлась частота объективного ответа (ЧОО). Вторичные конечные точки включали ВБП, время до ответа, время до прогрессирования и продолжительность ответа.

Предварительно запланированный ретроспективный анализ дополнительных RAS мутаций осуществлен у 143 пациентов из 154 пациентов с мКРР и диким типом KRAS (экзон 2), частота дополнительных RAS мутаций (KRAS экзоны 3, 4 и NRAS экзоны 2, 3, 4) в популяции KRAS дикого типа (экзон 2) составила приблизительно 10 %.

Результаты эффективности в зависимости от статуса мутаций RAS по данным первичного анализа представлены в таблице ниже.

Первая линия терапии в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией на основе оксалиплатина или иринотекана

В рандомизированном открытом контролируемом клиническом исследовании пациенты с метастатическим колоректальным раком получали химиотерапию оксалиплатином или иринотеканом и бевацизумаб с добавлением или без панитумумаба в первой линии терапии (n = 1053 (n = 823 – оксалиплатин, n = 230 – иринотекан)). Терапия панитумумабом была прекращена после получения статистически достоверного ухудшения ВБП по результатам промежуточного анализа.

Дополнительный анализ данных в зависимости от статуса мутаций в гене KRAS (экзон 2) не выявил пациентов, которые бы получали пользу от добавления панитумумаба к комбинации с оксалиплатином или иринотеканом и бевацизумабом. Для подгруппы KRAS дикого типа в группе оксалиплатина относительный риск для ВБП составил 1,36 с 95 % ДИ: 1,04–1,77. Для мутантного подтипа KRAS относительный риск для ВБП составил 1,25 с 95 % ДИ: 0,91–1,71. Тенденция к улучшению ОВ в группе контроля наблюдалась у пациентов с KRAS дикого типа на фоне оксалиплатина (относительный риск = 1,89; 95 % ДИ: 1,30, 2,75). Наблюдалась тенденция к ухудшению показателя выживаемости при применении панитумумаба и иринотекана, независимо от мутационного статуса KRAS. В целом, лечение панитумумабом в сочетании с химиотерапией и бевацизумабом ассоциируется с неблагоприятным профилем польза/риск, независимо от статуса мутаций генов KRAS в опухоли.

Детская популяция пациентов

Европейское агентство по лекарственным средствам временно отложило представление результатов исследования Вектибикса во всех подгруппах педиатрической популяции при колоректальном раке (смотрите раздел «Способ применения и дозы» для информации применения в детской популяции).

Фармакокинетика

Вектибикс применяется в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией, фармакокинетика носит нелинейный характер.

После однократного введения панитумумаба в виде 1-часовой инфузии площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) возрастала в большей степени, чем при дозопропорциональной зависимости, клиренс препарата снижался с 30,6 до 4,6 мл/день/кг при увеличении дозы с 0,75 до 9 мг/кг. Однако при введении панитумумаба в дозах свыше 2 мг/кг характер увеличения AUC был близок к дозопропорциональной зависимости.

При соблюдении рекомендуемого режима дозирования (6 мг/кг 1 раз в 2 недели в виде 1-часовой инфузии) равновесная концентрация панитумумаба достигалась к третьей инфузии при средних значениях максимальной (± стандартное отклонение) и минимальной концентраций 213 ± 59 и 39 ± 14 мкг/мл соответственно. Среднее значение (± стандартное отклонение) AUC0-tau и клиренса были равны 1306 ± 374 мкг∙день/мл и 4,9 ± 1,4 мл/кг/день соответственно. Период полувыведения препарата составил примерно 7,5 дня (диапазон: 3,6–10,9 дня).

Фармакокинетический анализ для популяций проводился с целью изучения потенциальных эффектов выбранных независимых переменных на фармакокинетику панитумумаба. Результаты показывают, что возраст (21–88), пол, раса, функции печени и почек, применение сопутствующих химиотерапевтических препаратов и интенсивное ЭФР окрашивания мембраны (1+, 2+, 3+) в опухолевых клетках не оказывала явного влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Не проводились какие-либо клинические исследования для изучения фармакокинетики панитумумаба у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью.

Вектибикс (Vectibix)

Последняя актуализация описания производителем 10.09.2010 Фильтруемый список

Действующее вещество:

Панитумумаб* (Panitumumab*)

АТХ

L01XC08 Панитумумаб

Фармакологическая группа

  • Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

Состав и форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мл
панитумумаб 20 мг
вспомогательные вещества: натрия ацетата тригидрат; натрия хлорид; уксусная кислота ледяная; вода для инъекций

по 5 (100 мг), 10 (200 мг) или 20 (400 мг) мл во флаконах из прозрачного стекла с эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком ; в контурной ячейковой упаковке 1 флакон; в пачке картонной. На каждую пачку наклеивают две прозрачные защитные этикетки — контроль первого вскрытия, — имеющие продольную цветную полосу.

Описание лекарственной формы

Прозрачная, бесцветная жидкость; может содержать полупрозрачные или белые аморфные белковые частицы.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противоопухолевое.

Фармакодинамика

Панитумумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG2, полученное из клеточной линии млекопитающих (яичники китайского хомячка) путем рекомбинантной ДНК-технологии.

Панитумумаб обладает высоким сродством и специфичностью к рецепторам ЭФР человека. Рецептор ЭФР — это трансмембранный гликопротеин из семейства рецепторов тирозинкиназ I типа, которое включает также HERl/c-ErbB-1, HER2, HER3 и HER4. Рецептор ЭФР стимулирует рост нормальных эпителиальных клеток, включая клетки кожи и волосяных фолликулов, и экспрессируется на различных типах опухолевых клеток.

Панитумумаб связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора ЭФР и ингибирует процесс аутофосфорилирования, который индуцируется всеми известными лигандами рецептора ЭФР. Связывание панитумумаба с рецептором ЭФР приводит к интернализации рецептора, ингибированию процессов клеточного роста, индукции апоптоза и уменьшению продукции интерлейкина-8 и фактора роста эндотелия сосудов.

Ген KRAS (гомолог вирусного онкогена крысиной саркомы Кирстена 2) кодирует небольшой гуанозинтрифосфатсвязывающий белок, который участвует в трансдукции сигнала. KRAS активируется различными сигналами, в т.ч. и от рецептора ЭФР, и в свою очередь, стимулирует синтез других внутриклеточных белков, вовлеченных в процессы клеточной пролиферации, выживаемости и ангиогенеза.

Активирующие мутации гена KRAS часто происходят в различных опухолевых клетках человека и играют определенную роль как в процессе онкогенеза, так и в прогрессии опухоли.

Иммуногенность

Продукцию нейтрализующих антител к панитумумабу оценивали с помощью 2 различных методов иммуноанализа (ИФА — иммуноферментный анализ, который позволяет определить высокоаффинные антитела, и Биосенсор — позволяющий определить высоко- и низкоаффинные антитела). Результаты анализа показали, что в целом возникновение последозового ответа, оценивавшегося по наличию антител к панитумумабу, было низким. Антитела к панитумумабу до введения препарата были обнаружены у 5 из 636 пациентов (<1%) и 16 из 635 пациентов (2,5%), по данным ИФА и Биосенсор, соответственно. Нейтрализующие антитела к панитумумабу после введения препарата были обнаружены у 1 из 447 пациентов (0,2%) и у 7 из 447 пациентов (1,6%), по данным ИФА и Биосенсор, соответственно. При сравнении с пациентами, у которых антитела не вырабатывались, взаимосвязь между наличием нейтрализующих антител к панитумумабу и изменениями фармакокинетических параметров, эффективности и безопасности препарата не отмечена.

Определение антител зависит от чувствительности и специфичности используемого метода. На положительный результат по определению антител могут оказать влияние различные факторы, включая методику отбора образцов, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания, поэтому сравнение частоты возникновения антител к панитумумабу с данным показателем для других препаратов может быть недостоверным.

Клиническая эффективность

Применение Вектибикса в клинических исследованиях у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР), у которых наблюдалась прогрессия заболевания на фоне или после предшествующего курса химиотерапии, приводит к увеличению выживаемости без прогрессии (ВБП), при этом абсолютное значение ВБП было больше у пациентов с KRAS дикого типа в опухолевых клетках по сравнению с группой пациентов с опухолями с мутациями KRAS.

Фармакокинетика

При назначении препарата Вектибикс в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией фармакокинетика препарата носит нелинейный характер. После однократного введения панитумумаба в виде 1-часовой инфузии AUC возрастала в большей степени, чем это характерно при дозопропорциональной зависимости, а Cl препарата снижался с 30,6 до 4,6 мл/сут/кг при увеличении дозы от 0,75 до 9 мг/кг. Однако при введении панитумумаба в дозах свыше 2 мг/кг характер увеличения AUC был близок к дозопропорциональной зависимости.

При соблюдении рекомендованного режима дозирования (6 мг/кг 1 раз в 2 нед в виде 1-часовой инфузии) равновесная концентрация панитумумаба достигается к третьей инфузии при средних значениях Cmax (± стандартное отклонение) и Cmin (213±59) и (39±14) мкг/мл соответственно. Среднее значение (± стандартное отклонение) AUC0-t и Cl были равны (1306±374) мкг/мл·сут и (4,9±1,4) мл/кг/сут соответственно. Т1/2 препарата составил приблизительно 7,5 сут (разброс — от 3,6 до 10,9 сут).

По результатам анализа фармакокинетики в отдельных группах пациентов (преимущественно в возрасте 21–88 лет) возраст, пол пациента, раса, функция печени и почек, применение сопутствующих химиотерапевтических препаратов и экспрессия рецепторов эпителиального роста (ЭФР) клетками опухоли не оказывают явного влияния на фармакокинетику панитумумаба.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Исследований фармакокинетики панитумумаба у пациентов с нарушением функций почек или печени не проводилось.

Показания препарата Вектибикс

Монотерапия метастатического колоректального рака с экспрессией рецепторов ЭФР и немутантным (диким) типом KRAS, при прогрессии заболевания на фоне или после предшествующего курса химиотерапии фторпиримидин-, оксалиплатин- и иринотекансодержащими режимами.

Противопоказания

угрожающие жизни реакции гиперчувствительности к любому из компонентов препарата в анамнезе;

интерстициальный пневмонит или фиброз легких;

детский возраст (эффективность и безопасность у детей до 18 лет не установлена);

беременность;

период кормления грудью.

Применение при беременности и кормлении грудью

Рецептор ЭФР участвует в контроле пренатального развития плода и играет определенную роль в процессах нормального органогенеза, пролиферации и дифференцировки клеток развивающегося эмбриона. Таким образом, препарат Вектибикс может оказывать потенциальный вред для плода при назначении беременным женщинам.

Известно, что человеческие антитела IgG способны проникать через плацентарный барьер, поэтому панитумумаб может проникать из организма матери в развивающийся организм плода. Поэтому женщины с сохранной репродуктивной функцией во время лечения препаратом Вектибикс и в течение 6 мес после его окончания должны использовать надежные средства контрацепции. Если беременность развилась на фоне терапии, необходимо разъяснить пациентке потенциальный риск прерывания беременности и потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли панитумумаб в грудное молоко. Так как человеческие антитела IgG проникают в грудное молоко, можно предположить, что панитумумаб может также проникать в грудное молоко. Возможность всасывания препарата и его потенциальный вред для ребенка не установлены. В период лечения препаратом Вектибикс и в течение 3 мес после его окончания кормление грудью не рекомендуется.

В экспериментах было показано обратимое действие препарата на менструальный цикл и снижение плодовитости самок обезьян. В связи с этим панитумумаб может оказывать влияние на возможность развития беременности у женщин.

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении препарата Вектибикс в режиме монотерапии были дерматологические реакции, наблюдавшиеся приблизительно в 93% случаев. Эти реакции обусловлены фармакологическими свойствами препарата и обычно имеют легкую или среднюю степень тяжести; только в 12% случаев дерматологические реакции носят тяжелый характер (степень тяжести 3 и выше по классификации NCI-CTC). Частыми побочными реакциями, возникавшими у >20% пациентов, были расстройства ЖКТ (тошнота — 30%, диарея — 27% и рвота — 22%); общие реакции (повышенная утомляемость — 35%, инфекции и инвазии, в т.ч. паронихия — 21%) и патология кожи и подкожной ткани (зуд — 53%, эритема — 52%, акнеформный дерматит — 51% и сыпь — 38%).

Ниже приведены данные по нежелательным реакциям, наблюдавшимся у пациентов с мКРР, получавших панитумумаб в качестве монотерапии. Профиль безопасности панитумумаба у пациентов с экспрессией KRAS дикого типа в клетках опухоли в целом был сходен с таковым для группы монотерапии мКРР. Единственным отличием было то, что патология ногтей и гипомагниемия в группе пациентов с повышенной экспрессией KRAS дикого типа была выше (≥1/10), чем у пациентов в общей популяции монотерапии мКРР (≥1/100–< 1/10), а также стоматит и угревая сыпь классифицировались как частые явления в группе с диким типом KRAS и как очень частые в общей популяции монотерапии мКРР. Кроме того, бронхоспазм, гипотензия и гипертензия классифицировались как нечастые (≥1/1000–< 1/100) в общей популяции монотерапии мКРР и как частые (≥1/100–< 1/10) в группе с диким типом KRAS.

Инфекции и инвазии: очень часто — паронихия; часто — пустулезная сыпь, целлюлит, глазная инфекция, инфекция век.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто — угревидная сыпь, угревая сыпь, эритема, шелушение кожи, эксфолиативная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, кожные трещины, акнеформный дерматит; часто — папулезная сыпь, эритематозная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, зудящая сыпь, кожные язвы, заболевания ногтей (онихоклазия, онихолизис), гипертрихоз, алопеция, чесотка, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; очень редко — ангионевротический отек.

Кожная сыпь, развивавшаяся на фоне лечения Вектибиксом, наиболее часто локализовалась на лице, верхней части грудной клетки и спине, однако в некоторых случаях распространялась и на конечности. Как следствие тяжелых дерматологических реакций отмечали также развитие инфекционных осложнений, таких как сепсис, в редких случаях с летальным исходом, целлюлит и местные абсцессы, требующие хирургического вмешательства и дренирования. Медиана времени до развития первых проявлений дерматологических реакций составила 10 дней, а медиана времени до их разрешения с момента последнего введения Вектибикса — 28 дней.

Паронихиальное воспаление сопровождалось припухлостью латеральных ногтевых валиков пальцев рук и ног.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, стоматит; часто — сухость слизистой ротовой области.

В большинстве случаев диарея имела легкую или умеренную степень тяжести, и только у 2% пациентов с экспрессией KRAS дикого типа диарея имела тяжелую степень. Сообщалось о развитии острой почечной недостаточности на фоне диареи тяжелой степени и обезвоживания.

Со стороны органов дыхания: очень часто — одышка, кашель; часто — сухость слизистой оболочки носа, носовые кровотечения, эмболия легочной артерии; редко — бронхоспазм.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, повышенное слезотечение, гиперемия глазного яблока, сухость и раздражение глаз, раздражение век, зуд глаз, усиление роста ресниц.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение.

Метаболические нарушения: часто — гипомагниемия, гипокальциемия, гипокалиемия, дегидратация.

Инфузионные реакции. В ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период отмечались следующие побочные реакции, возникающие в течение 24 ч после инфузии: боль в животе, анафилактические реакции, ангионевротический отек, боль в спине, бронхоспазм, остановка сердца, боль в грудной клетке, озноб, цианоз, одышка, приливы крови, гипертензия, гипотензия, пирексия, тахикардия, рвота.

Реакции на инфузию (развивающиеся в течение 24 ч с момента первого введения препарата) наблюдались у 3% пациентов, получавших Вектибикс в клинических исследованиях. Частота тяжелых реакций (степени 3 и 4) составила <1%.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, включая сообщения о редких летальных исходах.

Сообщалось о развитии случая летального ангионевротического отека у пациента с рецидивирующим метастатическим плоскоклеточным раком головы, получавшего Вектибикс. Фатальное осложнение развилось при возобновлении терапии после предшествующего эпизода развития ангионевротического отека. Обе реакции зафиксированы спустя более 24 ч после введения препарата. О реакциях гиперчувствительности, развившихся более чем через 24 ч после инфузии, также сообщалось и в постмаркетинговый период.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, пирексия; часто — инфузионные реакции, воспаление слизистой ротовой полости, озноб, ощущение дискомфорта в груди, гиперчувствительность, тахикардия, боли в спине; редко — анафилактические реакции, приливы крови к лицу, гипотензия, гипертензия, цианоз.

Вектибикс в комбинации с другими противораковыми препаратами и/или в виде монотерапии

Во всех клинических исследованиях в комбинации с другими противораковыми препаратами и/или в виде монотерапии наиболее серьезными побочными явлениями, связанными с препаратом Вектибикс, были: эмболия легочной артерии, тяжелая дерматологическая токсичность, осложненная инфекцией, и смерть в результате сепсиса, инфузионные реакции и гипомагниемия. Побочные реакции, требующие отмены препарата Вектибикс, включали инфузионные реакции, тяжелую кожную токсичность и паронихию.

Взаимодействие

Исследований взаимодействий препарата не проводилось.

Не рекомендуется сочетанное назначение препарата Вектибикс с режимами химиотерапии на основе режима ИФЛ (иринотекана, фторпиримидинов и кальция фолината (лейковорина) или режимами химиотерапии, включающими бевацизумаб. При назначении панитумумаба в сочетании с режимом химиотерапии, включавшей бевацизумаб, отмечалось повышение смертности.

Вектибикс не следует назначать в комбинации с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, пациентам с мКРР, опухолями, характеризующимися мутантным KRAS, или в случае неуточненного статуса KRAS опухоли. В ходе клинического исследования у пациентов с опухолями с мутировавшим KRAS, получавших панитумумаб и 5-фторурацил и лейковорин (FOLFOX), отмечалось сокращение выживаемости без прогрессии общего времени выживаемости.

Способ применения и дозы

В/в, рекомендованная доза — 6 мг/кг массы тела 1 раз в 2 нед.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность препарата Вектибикс не оценивали у пациентов с нарушениями функций почек или печени.

В случае назначения препарата людям пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Опыт по применению препарата Вектибикс у детей отсутствует, поэтому препарат не следует назначать пациентам младше 18 лет.

Рекомендации по коррекции доз и режима введения

При появлении слабых или умеренных признаков инфузионной реакции (степень 1–2) следует уменьшить скорость введения препарата на 50%. При появлении выраженных симптомов инфузионной реакции (степень 3–4) введение препарата Вектибикс следует немедленно прекратить.

При развитии дерматологической реакции 3-й и выше степени тяжести (по классификации NCI-CTC/CTCAE) или расцениваемой пациентом как непереносимая дерматологическая реакция следует временно приостановить применение препарата Вектибикс до уменьшения выраженности данной реакции (≤2-й степени тяжести). После уменьшения выраженности наблюдавшейся дерматологической реакции до ≤2-й степени введение препарата возобновляют в дозе, равной 50% от исходной. При отсутствии повторного развития реакции дозу препарата Вектибикс необходимо постепенно увеличивать на 25% до достижения рекомендованной дозы. В случае, если выраженность реакции не уменьшается до ≤2-й степени тяжести после пропуска 1 или 2 доз, или в случае рецидива, или возникновения непереносимой реакции при дозе препарата, равной 50% от исходной, прием препарата необходимо полностью отменить.

Инструкции по приготовлению и введению раствора для инфузии

Перед проведением инфузии препарат следует развести в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций с использованием асептической техники разведения. Не рекомендуется встряхивать или сильно взбалтывать флакон. Не следует вводить препарат, если наблюдается изменение цвета содержимого флакона. Из флакона с препаратом следует забирать необходимое количество препарата Вектибикс для получения дозы 6 мг/кг, которое затем растворяют в общем объеме 100 мл. Конечная концентрация не должна превышать 10 мг/мл. Дозы выше чем 1000 мг следует растворить в 150 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Полученный раствор перемешивают осторожным переворачиванием флакона, не встряхивая.

Препарат должен вводиться в/в с помощью инфузионного насоса в периферический зонд или постоянный катетер через встроенный фильтр 0,2 или 0,22 мкм с низкой степенью связывания белков. Рекомендованная длительность инфузии составляет приблизительно 60 мин. Длительность введения препарата в дозах свыше 1000 мг должна составлять приблизительно 90 мин.

До и после введения препарата Вектибикс инфузионную систему необходимо промыть физиологическим раствором, чтобы избежать смешивания препарата с другими лекарственными препаратами или растворами для в/в введения. Не рекомендуется струйное или болюсное введение препарата Вектибикс.

Передозировка

Симптомы: при превышении рекомендованной терапевтической дозы приблизительно в 2 раза наблюдались токсические реакции со стороны кожи, диарея, дегидратация и повышенная утомляемость, что соответствовало профилю безопасности препарата в рекомендованной дозе.

Лечение: симптоматическое.

Особые указания

Общие указания

Лечение препаратом Вектибикс должно производиться под контролем лечащего врача, имеющего опыт назначения противоопухолевых препаратов.

Определение экспрессии немутантного KRAS должно проводиться опытными врачами-лаборантами с использованием валидированной методики.

Дерматологические реакции

Дерматологические реакции — эффект ингибиторов рецептора ЭФР, обусловленный фармакологическими свойствами, — наблюдались практически у всех пациентов (приблизительно 90%), получавших препарат Вектибикс. Пациенты, у которых на фоне лечения развивались тяжелые дерматологические реакции или ухудшалось течение остальных дерматологических реакций, должны наблюдаться на предмет развития воспалительных или инфекционных осложнений (включая целлюлит); при необходимости таким пациентам следует назначить соответствующее лечение. Во время лечения препаратом Вектибикс и при развитии дерматологических реакций/кожной сыпи рекомендуется использовать солнцезащитный крем и головной убор, т.к. солнечный свет может усилить выраженность дерматологических реакций, возникающих на фоне применения препарата.

Осложнения со стороны легких

Интерстициальные заболевания легких возникали на фоне терапии другими ингибиторами рецептора ЭФР, поэтому при возникновении или ухудшении легочных симптомов лечение препаратом Вектибикс должно быть приостановлено и наблюдающиеся симптомы незамедлительно и тщательно изучены. При обнаружении пневмонита или инфильтратов в легочной ткани препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Нарушения электролитного баланса

У некоторых пациентов отмечалось прогрессивное снижение сывороточных концентраций магния, приводившее к тяжелой (степень 4) гипомагниемии. Необходим периодический мониторинг состояния пациентов с целью выявления развития гипомагниемии и сопутствующей гипокальциемии каждые 2 нед в период лечения препаратом Вектибикс и в течение 8 нед после его окончания. Также отмечались нарушения баланса других электролитов, включая гипокалиемию. Рекомендуется адекватно поддерживать сывороточные концентрации других электролитов.

Препарат содержит 0,15 ммоль натрия (что соответствует 3,45 мг натрия) на 1 мл концентрата. В связи с этим пациентам, придерживающимся диеты со сниженным содержанием натрия в период лечения, необходимо контролировать количество натрия в своем рационе.

Инфузионные реакции

В ходе клинического исследования у 4% пациентов отмечались инфузионные реакции, при этом у 1% пациентов данные реакции классифицировались как тяжелые (степени 3 и 4 по NCI-CTC).

Во всех клинических исследованиях инфузионные реакции (возникавшие в течение 24 ч после любой инфузии) отмечались у 3% пациентов, получавших Вектибикс, из которых <1% были тяжелыми (степени 3 и 4 по NCI-CTC). В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о серьезных инфузионных реакциях, включая редкие постмаркетинговые отчеты с летальным исходом. Следует прекратить инфузию в случае возникновения тяжелой или угрожающей жизни реакции (например при возникновении бронхоспазма, ангионевротического отека, гипотензии или анафилаксии). В зависимости от тяжести и/или продолжительности реакции следует решить вопрос о постоянной отмене препарата Вектибикс.

У пациентов с легкими или умеренными (степени 1 и 2 по NCI-CTC) инфузионными реакциями следует уменьшить скорость инфузии в течение всей инфузии. Рекомендуется сохранять сниженную скорость инфузии в ходе всех последующих инфузий.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, возникавших более чем через 24 ч после инфузии, включая ангионевротический отек со смертельным исходом, развившийся более чем через 24 ч после инфузии. Следует предупредить пациентов о возможности позднего развития реакции и проинструктировать обращаться к своему лечащему врачу в случае возникновения симптомов реакции гиперчувствительности.

Вектибикс в комбинации с режимами химиотерапии

При применении Вектибикса в комбинации с бевацизумабом и режимом ИФЛ отмечено значительное повышение частоты развития легочной эмболии, инфекционных осложнений (преимущественно дерматологического происхождения), диареи, нарушения электролитного баланса и дегидратации.

Дополнительный анализ данных по эффективности в зависимости от статуса KRAS не выявил преимуществ добавления Вектибикса к схемам химиотерапии на базе оксалиплатина или иринотекана и бевацизумаба. Отмечена тенденция к уменьшению выживаемости в группах на режимах, содержащих оксалиплатин или иринотекан, вне зависимости от статуса мутации KRAS.

В связи с этим, необходимо избегать сочетания Вектибикса с режимами химиотерапии, содержащими бевацизумаб.

Вектибикс в комбинации с химиотерапией на основе оксалиплатина при лечении пациентов с мКРР

Вектибикс не следует назначать в комбинации с химиотерапией, содержащей оксалиплатин, пациентам с мКРР, опухолями, характеризующимися мутантным KRAS, или в случае неуточненного статуса KRAS опухоли. В ходе исследования фазы III (n=1183, 656 пациентов с диким типом KRAS и 440 пациентов с мутировавшим типом KRAS в опухолях) по оценке панитумумаба в комбинации с инфузионным 5-фторурацилом, лейковорином (FOLFOX), по сравнению только с FOLFOX в качестве терапии первой линии при мКРР у пациентов с опухолями с мутировавшим KRAS, получавших панитумумаб и FOLFOX (n=221) по сравнению только с FOLFOX (n=219), отмечалось сокращение выживаемости без прогрессии общего времени выживаемости.

Острая почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность отмечена у пациентов с тяжелыми диареей и дегидратацией.

Влияние на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами

Специальных исследований влияния препарата на возможность управлять транспортными средствами и использовать сложное оборудование не проводилось. В случае развития нежелательных реакций со стороны органов зрения и/или снижения способности к концентрации внимания и быстроты реакции пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работы со сложным оборудованием до разрешения указанных нежелательных реакций препарата.

Особые указания по сроку годности

Вектибикс не содержит антимикробных консервантов или бактериостатических агентов. С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован непосредственно после разведения. Если препарат не был использован сразу после разведения, пользователь несет ответственность за время и условия его хранения до следующего введения (не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях). Не замораживать разведенный раствор.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Вектибикс

При температуре 2–8 °C (не замораживать). Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Вектибикс

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10 Синонимы заболеваний по МКБ-10
C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки Диссеминированный колоректальный рак
Злокачественная опухоль ободочной кишки
Злокачественная опухоль толстой и прямой кишки
Карцинома колоректальная
Колоректальный рак
Местно-распространенный рак толстой кишки
Метастазирующий колоректальный рак
Метастазирующий рак толстой кишки
Рак колоректальный
Рак ободочной кишки
Распространенный колоректальный рак
Распространенный рак толстой кишки
C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения Диссеминированный колоректальный рак
Злокачественная опухоль толстой и прямой кишки
Карцинома колоректальная
Колоректальный рак
Метастазирующий колоректальный рак
Рак колоректальный
Рак сигмовидной кишки
C20 Злокачественное новообразование прямой кишки Диссеминированный колоректальный рак
Злокачественная опухоль прямой кишки
Злокачественная опухоль толстой и прямой кишки
Карцинома колоректальная
Колоректальный рак
Местно-распространенный рак прямой кишки
Метастазирующий колоректальный рак
Рак колоректальный
Рак прямой кишки
Распространенный колоректальный рак
Распространенный рак толстой кишки

Вектибикс, Панитумумаб, Vectibix

Форма выпуска и состав

Вектибикс выпускается в форме концентрата, предназначенного для приготовления инфузионного раствора. Каждый флакон содержит либо 100 мг панитумумаба в 5 мл, либо 200 мг панитумумаба в 10 мл, либо 400 мг панитумумаба в 20 мл. При приготовлении инфузионного раствора итоговая концентрация панитумумаба должна быть не выше 10 мг / мл.

Мехнизм действия

Вектибикс – это препарат для биологической терапии, являющийся моноклональным антителом. Он работает путем присоединения к специфическим белкам, называемым рецепторами эпидермального фактора роста (EGFR). Вектибикс блокирует эти рецепторы, препятствуя росту и делению раковых клеток.

Вектибикс работает лучше, при большом количестве EGFR. Определить их уровень помогает специальный анализ. Вектибикс действует только на раковые клетки, имеющие нормальный ген KRAS. Статус гена определяется с помощью генетического теста.

Показания

Вектибикс назначается для терапии метастатического колоректального рака дикого типа mCRC у взрослых пациентов:

  • как препарат первой линии в сочетании с Фолфоксом или Фолири
  • как препарат второй линии для больных, прошедших химиотерапию первой линии на основе фторпиримидина (за исключением иринотекана)
  • в качестве монотерапии, если химиотерапия фторпиримидином, оксалоплатином и иринотеканом не принесла успеха
  • Известная гиперчувствительность к панитумумабу или любому из эксципиентов препарата
  • Интерстициальный пневмонит или легочный фиброз
  • Одновременное лечение Виктибиксом и оксалинплатинсодержащими химиопрепаратами противопоказано для пациентов с мутантным RAS mCRC, или тех, чей статус RAS mCRC неизвестен

Побочные эффекты

Основными побочными эффектами Виктибикса являются: кожная сыпь, тошнота, диарея, повышение температуры тела и снижение уровня магния в организме. Кожная сыпь чаще начинается на открытых для солнца участках тела, таких как лицо и грудь. Не сопровождающаяся волдырями и язвами сыпь лечится стероидными кремами. В противном случае подключаются антибиотики.

Способ введения и дозировка

Рекомендуемая доза Виктибикса составляет 6 мг / кг массы тела два раза в неделю. Концентрат разбавляется хлоридом натрия в соотношении 9 мг / на мл. Итоговая концентрация инфузионного раствора не должна быть выше 10 мг / мл.

Виктибикс следует вводить методом внутривенной инфузии через инфузионную помпу. Вводить препарат рекомендуется в течение часа. Если первая инфузия хорошо переносится пациентом то время последующих введений можно сократить до 30 минут. Дозы, превышающие 1000 мг должны вводиться в течение 90 минут.

Лекарственные взаимодействия

Взаимодействие Виктибикса с другими препаратами не было изучено производителем. Тем не менее, вы должны рассказать своему онкологу обо всех препаратах, которые вы принимаете, включая рецептурные и безрецептурные средства, витамины и растительные добавки. Не все лекарственные взаимодействия известны, и постоянно сообщается о новых случаях.