Варфарин 2 5

Содержание

ВАРФАРИН НИКОМЕД

  • Состав
  • Лекарственная форма
  • Фармакологическая группа
  • Показания
  • Противопоказания
  • Способ применения и дозы
  • Побочные реакции
  • Передозировка
  • Применение в период беременности и кормления грудью
  • Дети
  • Особенности применения
  • Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
  • Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
  • Фармакологические свойства
  • Основные физико-химические свойства
  • Срок годности
  • Условия хранения
  • Упаковка
  • Категория отпуска
  • Производитель

Состав

действующее вещество: варфарин натрия

1 таблетка содержит варфарина натрия 2,5 мг

вспомогательные вещества: краситель индиготин Е132; лактоза моногидрат, крахмал кукурузный повидон 30; кальция фосфат; магния стеарат.

Лекарственная форма

Таблетки.

Фармакологическая группа

Антитромботические средства. Антагонисты витамина К.

Код АТС BO1A A03.

Показания

Лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений (инсульт или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или протезированными клапанами сердца. Профилактика быстропреходящими ишемических атак и инсульта.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, клинически установлена кровотечение, во избежание риска развития тяжелых кровотечений в течение 72 часов после обширных оперативных вмешательств, в течение 48 часов в послеродовом периоде, склонность к кровотечениям (гемофилия, болезнь Виллебранда, тромбоцитопения и нарушение функции тромбоцитов) тенденция к падению; тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность, цирроз печени нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия; недавний геморрагический инсульт состояние здоровья, что приводит внутричерепное кровоизлияние, например аневризма мозговых артерий, аневризма аорты операции центральной нервной системы или глазные операции, желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения, дивертикулез или злокачественные опухоли, варикозное расширение вен пищевода перикардит (в том числе экссудативный). Состояние, при котором терапию нельзя проводить достаточно безопасно (например психозы, деменция, алкоголизм).

Способ применения и дозы

Целевой уровень МНИ (Международный нормализующее Индекс) для пероральной антикоагулянтной терапии:

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца: МНИ 2,5-3,5.

Другие показания: МНИ 2,0-3,0.

Взрослые пациентам с нормальным весом и спонтанным МНИ ниже 1,2 назначают 10 мг варфарина в течение трех последовательных дней.

Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицы, основанной на измерении МНИ на четвертый день.

«In open care» и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая доза составляет 5 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицы, основанной на измерении МНИ на четвертый день.

Для пациентов пожилого возраста, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным МНИ выше 1,2, или тех, которые имеют сопутствующие заболевания или получают любые лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая доза составляет 5 мг варфарина в течение двух последующих дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицы, основанной на измерении МНИ на третий день.

Измерение МНИ проводится ежедневно, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5-6-й день лечения.

Затем измерения МНИ проводят еженедельно, достигая 4-недельного интервала. В случае больших отклонений в уровне МНИ или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияют на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть менее 4 недель. Назначение новых или отмена лекарственных препаратов, ранее принимались, требует проведения дополнительных измерений МНИ. При длительной терапии корректировки проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше таблицы. Если доза требует коррекции, то следующее измерение МНИ следует проводить через 1 или 2 недели после коррекции. После этого измерения продолжаются до достижения 4-недельных интервалов.

Дети: терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблице.

День 1, если спонтанный МНИ от 1 до 1,3 Начальная доза 0,2 мг / кг массы тела 0,1 мг / кг массы тела при нарушении функции печени
Дни со 2 по 4, если значение МНИ: от 1,1 до 1,3 от 1,4 до 1,9 от 2 до 3 от 3,1 до 3,5 > 3,5 Поддерживающая доза повторить начальную дозу 50% от начальной дозы 50% от начальной дозы 25% от начальной дозы Прекратить введение препарата до достижения МНИ <3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50% от предыдущей дозы
Поддерживающее лечение, если значение МНИ: от 1,1 до 1,4 от 1,5 до 1,9 от 2 до 3 от 3,1 до 3,5 > 3,5 действия Повысить недельную дозу на 20% Повысить недельную дозу на 10% без изменений Снизить недельную дозу на 10% Прекратить введение препарата до достижения МНИ <3,5, затем возобновить лечение дозой, на 20% меньше предыдущей

Плановые операции: пре-, пере- и постоперативна антикоагулянтная терапия проводится так, как указано ниже.

Определить МНИ за неделю до назначенной операции.

Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин.

Продолжительность паузы в приеме варфарина зависит от МНИ. Прием варфарина прекращают:

  • за 5 дней до операции, если МНИ> 4,0;
  • за 3 дня до операции, если МНИ = от 3,0 до 4,0;
  • за 2 дня до операции, если МНИ = от 2,0 до 3,0.

Определить МНИ вечером перед операцией и ввести 0,5-1,0 мг витамина К 1 перорально или внутривенно, если МНИ> 1,8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции по сопутствующим восстановленным приемом варфарина.

Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Побочные реакции

Частыми проявлениями побочного действия варфарина являются кровоизлияния и кровотечения, которые могут возникать из любого органа (например, кровотечение из носа, кровохарканье, гематурия, кровотечение десен, появление синяков, вагинальные кровотечения, кровоизлияние в конъюнктиву глаза, желудочно-кишечные кровотечения, длительные и обильные кровотечения после оперативных вмешательств и после травм). Кровотечения могут иметь серьезный характер и привести к летальному исходу, госпитализации, переливания крови пациентам, которые находились на длительном антикоагулянты лечении.

На риск развития кровотечений при лечении варфарином влияют следующие факторы: преклонный возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений, комордибни расстройства, мерцательная аритмия, а также пациенты с полиморфизмом гена CYP2C9.

Уровень гемоглобина и МНИ необходимо тщательно контролировать.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто кровотечения.

Часто повышенная чувствительность к варфарина после длительного лечения.

Нечасто анемия.

Редко: эозинофилия.

Со стороны пищеварительного тракта.

Нечасто рвота, боль в животе, тошнота, диарея.

Со стороны пищеварительной системы.

Редко: повышение уровня печеночных ферментов, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Редко экзема, васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны почек и мочеполовой системы.

Редко нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.

В постмаркетинговом периоде в результате применения варфарина наблюдались следующие побочные реакции: снижение гематокрита; лихорадка, кальцификация трахеи; холестатический гепатит, панкреатит приапизм; аллергические реакции; пурпура.

Черепно мозговая кровотечение, субдуральная гематома; гемоторакс, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью, мелена. Частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — это нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНИ значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНИ, что находится в пределах целевого уровня, это означает существование других сопутствующих условий, которые должны быть исследованы.

Синдром пурпурных пальцев — редкое осложнение при приеме варфарина. Это характерно для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагают, что варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, которые приводят к микроэмболии. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и нижней поверхности стопы, и такие поражения сопровождаются жгучей болью. Прием варфарина должен быть прекращен, и поражения кожи обычно постепенно исчезают.

Эритематозная отек кожи, что приводит к Экхимозы, инфаркта и некроза кожи. Некроз обычно начинается с припухлости кожи нижних конечностей или ягодиц, потемневшие, но может появляться и в других местах. Позже такие поражения становятся некротическими. 90% пациентов с такими поражениями — женщины. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема и этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина С или Б. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. По этой причине прием варфарина должен начинаться в малых начальных дозах, одновременно с введением гепарина. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Передозировка

Повышенный уровень МНИ является показателем передозировки варфарином, вследствие этого увеличивается риск возникновения кровотечений. Уменьшение вдвое фактора сплочения крови ИV указывает на повышение МНИ. Повышенный уровень МНИ проявляется в течение 24 часов и достигает максимального значения в течение 36-72 часов после приема препарата.

Клинические проявления наступают через несколько дней или недель после приема препарата и характеризуются носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен, бледностью, гематомами, наличием крови в моче и кале. Другими симптомами могут быть боли в спине, кровоточивость губ, кровоточивость слизистых оболочек, боли в животе, рвота и петехии. В дальнейшем может возникать центральный паралич вследствие кровотечений, обильные кровотечения и смерти.

Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия при передозировке. В случае серьезных кровотечений назначают витамин К внутривенно, переливание концентрата факторов свертывания, свежезамороженной плазмы или цельной. Поскольку период полувыведения варфарина составляет 20-60 часов, необходимо наблюдать за пациентом в течение длительного времени.

При острой передозировке не рекомендуется опорожнение желудка из-за опасности кровотечения. Для предотвращения всасывания целесообразно назначить активированный уголь.

При терапии передозировки принимают такие меры:

При отсутствии клинически значимого кровотечения:

Уровень МНИ <5,0 Рекомендации: Пропустить следующую дозу варфарина и восстановить терапию ниже дозой при достижении целевого уровня МНИ.

Уровень МНИ 5,0-9,0 Рекомендации: Пропустить 1-2 дозы варфарина и восстановить терапию ниже дозой при достижении целевого уровня МНИ или пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К 1 2,5 мг перорально.

Уровень МНИ > 9,0 Рекомендации: Прекратить прием варфарина, назначить витамин К 1 от 3 до 5 мг перорально.

Показана быстрая отмена (перед операцией):

Уровень МНИ 5,0-9,0 и операция плановая. Рекомендации: прекратить прием варфарина и назначить витамин К1 от 2 до 4 мг перорально. Примерно за 24 часа до операции можно дать дополнительную дозу от 1 до 2 мг перорально.

Показана очень быстрая отмена:

Уровень МНИ сильное кровотечение или сильное передозировки (например. МНИ> 20,0) Рекомендации: назначить витамин К в дозе 10 мг путем медленной инфузии. Также в зависимости от срочности ситуации показаны свежезамороженная плазма или концентрат протромбинового комплекса. При необходимости можно повторить введение витамина К 1 каждые 12:00.

Применение в период беременности и кормления грудью

Варфарин проникает через плаценту. Терапия варфарином у беременных женщин может привести к варфаринову эмбриопатии (назальная гипоплазия и хондродисплазия), если варфарин принимают в период органогенеза (с 6 по 12 неделю), а также после этого он может быть причиной нарушений в развитии центральной нервной системы. Варфарин может вызвать геморрагии плода, особенно в конце беременности и во время родов. Варфаринова эмбриопатия, как описывается, встречается у 4% -6% случаев, если варфарин применять во время беременности, и вероятность ее возникновения повышается при приеме суточной дозы более 5 мг.

Таким образом, варфарин противопоказан при беременности. Опасность приема варфарина для плода следует тщательно оценивать относительно риска для матери в случае неприменения варфарина. Антитромботической терапии во время беременности следует проводить индивидуально под наблюдением соответствующих специалистов.

Варфарин не проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью можно продолжать во время терапии варфарином.

Дети

Терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров.

Особенности применения

Важным условием терапии варфарином является обязательное соблюдение назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть не способными придерживаться необходимого режима приема варфарина.

В начале лечения варфарином, после окончания лечения или при изменении курса лечения при применении других лекарственных средств необходимо проводить интенсивный контроль состояния пациента, поскольку другие лекарственные средства могут изменить эффект от приема варфарина.

Различные факторы могут влиять на антикоагулянтные свойства варфарина. К ним относятся гости заболевания, гипер- / гипотиреоз, рвота, диарея, сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующим поражением печени, одновременное применение других лекарственных средств. Существенные изменения в диете (например переход на вегетарианскую пищу) могут повлиять на усвоение витамина К и, таким образом, на действие варфарина на организм. При таких изменениях необходимо проводить более тщательный контроль пациента.

Риск кровотечений, особенно со стороны пищеварительного тракта, увеличивается при одновременном применении варфарина с ацетилсалициловой кислотой и нестероидными противовоспалительными средствами.

Необходима особая осторожность и тщательный мониторинг уровня МНИ при назначении пациентам, у которых существует риск возникновения серьезных кровотечений. Наиболее вероятными факторами риска возникновения кровотечений является высокий уровень антикоагуляции (А> 4,0) возраст старше 65 лет; нестабильный МНИ; недавно перенесенные желудочно-кишечное кровотечение, ишемический инсульт, бактериальный эндокардит, язвенная болезнь желудка; цереброваскулярные заболевания; серьезные болезни сердца; анемия травма почечная недостаточность одновременный прием других лекарственных средств. Всем пациентам, принимающим варфарин, следует регулярно измерять МНИ, что является чрезвычайно важным.

Пациенты с повышенным риском возникновения кровотечений нуждаются частого измерения МНИ, тщательного подбора дозы для достижения желаемого МНИ и короткой продолжительности терапии. Если МНИ высокий, снижают дозу или прекращают терапию варфарином. Иногда необходимо реверсная терапия антикоагулянтами. МНИ необходимо измерять в течение 2-3 дней, чтобы убедиться в его снижении. Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с осторожностью из-за повышенного риска возникновения кровотечения.

Антикоагулянтная терапия после только перенесенного ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. Оправдана перерыв в лечении после ишемического инсульта и у пациентов с длительной терапией варфарином с фибрилляцией предсердий, учитывая низкий риск ранней рецидивной эмболии. Лечение варфарином следует начать заново через 2-14 дней после ишемического инсульта, в зависимости от размера инфаркта и артериального давления. У пациентов с Эмболический инсультами лечение варфарином следует прекратить на 14 дней.

Необходима обязательная консультация врача и наблюдения при планировании хирургических вмешательств. Хирургические операции возможны в случаях с МНИ <2,5, если нет риска возникновения серьезного кровотечения. Перед хирургическими операциями, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарина необходимо прекратить за 3 дня до операции. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например, при тромбоэмболии, угрожающей жизни, МНИ необходимо снизить до <2,5 и начать терапию гепарином. Если операция необходима и прием варфарина невозможно прекратить за 3 дня до операции, отличие антикоагулянтной терапии следует проводить с помощью низких доз витамина К. Восстановление терапии варфарином зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения. Прием варфарина не следует прекращать перед рутинными стоматологическими операциями, такими как удаление зуба.

У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов терапию необходимо начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина S также рекомендуется начинать терапию варфарином медленно.

В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).

Лечение пациентов пожилого возраста необходимо проводить с особой осторожностью в связи с пониженным метаболизмом в печени и пониженным синтезом факторов свертывания крови.

В результате может легко возникнуть избыточное эффект варфарина. Необходимо также убедиться в способности пациента соблюдать строгих правил при приеме препарата.

Гипертиреоз, лихорадка и декомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать эффект варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью эффект варфарина усиливается. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить к усилению или к снижению эффекта варфарина. Во всех этих случаях следует осуществлять мониторинг клинического состояния пациента и уровня МНИ.

Такие факторы как потеря массы тела, острое заболевание, прекращение курения могут усиливать эффект варфарина и потребовать изменения дозы варфарина в сторону уменьшения. Привести к уменьшению эффекта варфарина и потребовать увеличения дозы могут: увеличение массы тела, диарея, рвота.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Такие пациенты нуждаются в более низких дозах, так как при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Препарат содержит лактозу. Варфарин Никомед не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы / галактозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не обнаружено.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Варфарин имеет небольшой терапевтический индекс, другие лекарственные средства могут влиять на действие варфарина. Перед началом лечения, при изменении дозировки или при окончании курса лечения необходимо обязательно проконсультироваться с врачом. Влияние других лекарственных средств обуславливается фармакодинамическими и / или фармакокинетическими свойствами.

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы препаратов, применяемых без консультации с врачом.

Значительное количество лекарственных средств вступает в действие с пероральными антикоагулянтами.

Важнейшие из них: антибиотики широкого спектра действия, салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства, клофибрат, барбитураты, фенитоин, пероральные противодиабетические препараты.

Варфарин в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами в значительной степени повышает риск кровотечения.

Это также касается других ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как дипиридамол и вальпроевая кислота. Подобных комбинаций надо избегать.

Это также может касаться сообщений с выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например, циметидина и хлорамфеникола, при применении которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином. При необходимости лечение хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно приостановить. Применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привезти к увеличению концентрации факторов свертывания, уменьшает действие антикоагулянтов.

В случае лечения в сочетании с другими препаратами, которые указаны в перечне ниже, необходимо проводить контроль (МНИ) в начале и в конце лечения, через 2-3 недели от начала терапии. Это касается лекарственных препаратов, вызывающих индукцию ферментов печени (барбитураты, фенитоин, карбамазепин) и тем самым снижают антикоагулянтное действие варфарина. В случае назначения препаратов, которые могут увеличивать кровотечение как за счет понижения нормального процесса коагуляции, так и за счет ингибирования факторов свертывания или за счет неполного ингибирования ферментов печени, например, слабительные средства, стратегия антикоагулянтной терапии будет зависеть от возможности проведения лабораторного контроля. По возможности необходимо часто п

роводиты лабораторный контроль терапии, что позволяет в начале дополнительного лечения корректировать дозу варфарина, например, снизить или увеличить ее на 5-10%. При ограниченных возможностях проведения лабораторного контроля терапии необходимо избегать назначения указанных препаратов. Следует отметить, что приведенный ниже перечень препаратов, взаимодействие с которыми необходимо учитывать, является далеко не полным.

Ослабление действия варфарина бывает при совместном применении с барбитуратами,

витамином К, глютетимид, гризеофульвином, диклоксацилином, карбамазепином, коэнзимом Q10, Миансерин, парацетамолом, ретиноидами, рифампицин, сукральфатом, феназоном, холестамином.

Усиление действия варфарина бывает при его совместном применении с аллопуринолом, амиодароном, анаболическими стероидами (алкилированными в положении С-17), ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными средствами, гепарином, глибенкламидом, глюкагоном, даназолом, диазоксидом, дизапирамидом, дисульфирамом, изониазид, кетоконазол, кларитромицин , клофибратом, левамизолом, метронидазолом, миконазол, налидиксовой кислотой, нилютамид, омепразолом, пароксетином, прогуанилом, гипогликемическими средствами — производными сульфаниламидов, симвастатином, сульфаниламиды, тамоксифеном, тироксином, хинином / хинидином, флувоксамином, флуконазолом, фторурацилом, хинол, хлоралгидратом, хлорамфениколом, цефалоспоринами, циметидином, эритромицином, этакриновая кислота.

Этанол может усиливать действие варфарина.

Препараты некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарина, например, гинкго билоба, чеснок, дягиль лекарственный, папайя, шалфей, так и снижать, например, женьшень, зверобой.

Усиливать действие варфарина может также хинин, который присутствует в тонизирующих напитках.

Еда, которая содержит большое количество витамина К (например, зеленые овощи), ослабляет действие варфарина.

При совместном применении варфарина с препаратами ацетилсалициловой кислоты показатель МНИ должен находиться в пределах 2,0-2,5.

При совместном применении с антикоагулянтами или гемостатические средства, могут усиливаться фармакологические эффекты варфарина, что повышает риск возникновения кровотечений. Стрептокиназа и альтеплазой противопоказаны пациентам, принимающим варфарин. При применении варфарина следует избегать приема ингибиторов тромбина, а не фракционированных гепаринов и их производных, гепарин с низкой молекулярной массой, фондапарину, ривароксабана, антагонистов рецепторов гликопротеина ИИЬ / Ша, простациклина, ингибиторов обратного захвата серотонина, эрлотиниба, метилфенидата, пероральных контрацептивов. Если это невозможно, эти лекарственные средства должны назначаться с осторожностью под усиленным клиническим и лабораторным контролем. Острое употребление алкоголя в больших количествах может замедлить метаболизм варфарина и повысить МНИ.

Хроническое употребление алкоголя может ускорить метаболизм варфарина. Лактулоза может усиливать эффект варфарина при длительном применении.

В случае необходимости временного обезболивания пациентам, которые получают варфарин, рекомендуется назначать парацетамол или опиаты.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Варфарин блокирует синтез викасол-зависимых факторов свертывания крови в печени, а именно: фактора II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается и процесс свертывания замедляется. Начало противосвертывающей действия наблюдается через 32 — 72 часа после начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5 — 7 сутки от начала применения препарата. После отмены препарата восстановление активности викасол-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4 — 5 дней.

Фармакокинетика. Всасывания . Препарат быстро всасывается из пищеварительного тракта. Зависит от индивидуальных особенностей пациента.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет 97 — 99%.

Метаболизм. В организме человека варфарин содержится в виде рацемической соединения, при этом левовращающая форма имеет большую активность, чем правовращающие. R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S- энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера Варфарин-CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-энантиомер) имеет в 2-5 раз большую антикоагулянтную активность, чем правовращающие изомер (R-энантиомер), но период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9 * 2 и CYP2C9 * 3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарина и повышенный риск развития кровотечений.

Вывод . Метаболиты Варфарин выводится с желчью, реабсорбируются в пищеварительном тракте и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера период полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S-энантиомера — от 21 до 43 часов.

Основные физико-химические свойства

светло-голубого цвета двояковыпуклые с крестообразной насечкой.

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 о С. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка

По 100 таблеток во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Такеда Дания АпС, Дания / Takeda Danmark ApS, Denmark;

Такэда Фарма Сп.з.о.о., Польша / Takeda Pharma Sp.z oo, Poland.

Местонахождение

Лангебьерг 1, 4000, Роскильде, Дания / Langebjerg 1, 4000, Roskilde, Denmark;

ул. Ловицкой княжества, 12 99-420 Лишковице, Польша / 12 Ksикstwa Јowickiego Str., 99-420 Јyszkowice, Poland.

Варфариновый некроз кожи

Варфариновый некроз кожи принято считать достаточно редким осложнением, встречающимся в большинстве случаев у представительниц прекрасного пола примерно на третьи – десятые сутки со дня начала терапии непрямыми антикоагулянтами. Это может быть как лекарственный препарат под названием варфарин, так и любой другой медикамент, являющийся производным кумарина. Развитие данного осложнения начинается с возникновения красных бляшек достаточно плотной структуры. Данным бляшкам присущи весьма четкие границы, которые уже через несколько часов приобретают фиолетовый либо черный оттенок.
На пораженных участках выступают и пузыри, которые со временем переходят в язву и ступ. Избавиться от данного рода поражений не так уж просто. Отметим сразу же, что если варфариновый некроз уже успел развиться, тогда отмена медикамента уже не сыграет никакой роли. Возникнуть данного рода поражение может на кожном покрове бедер, молочных желез либо ягодиц. На самом деле возможность развития данного состояния достаточно велика. Причем в данном случае дозировка данного препарата не имеет совершенно никакого значения. Даже если непрямые антикоагулянты были назначены в самых маленьких количествах, варфариновый некроз может развиться в любом случае. В данном случае особую роль играет как раз таки протеин С, а точнее его количество в организме человека. Чем больше этого протеина, тем меньше вероятность развития данной патологии. Терапия данного недуга предусматривает использование медикаментов витамина К, а также антикоагулянтов.

Варфарин: действие, показания и противопоказания, применение, совместимость, возможные последствия приема

А. Олеся Валерьевна, к.м.н., практикующий врач, преподаватель медицинского ВУЗа

Варфарин представляет собой лекарственный препарат, снижающий свертываемость крови. Его синтезировали более полувека назад, однако в качестве лекарства это вещество стало популярным относительно недавно. В наши дни его широко применяют больные кардиологического профиля, имеющие высокий риск тромбозов или тромбоэмболий, а также те, кто уже перенес сосудистые катастрофы по причине тромбообразования, операции на сердце или его клапанах.

История открытия варфарина как антикоагулянта уходит в начало прошлого столетия, когда в США и Канаде вспыхнуло неизвестное заболевание с повышенной кровоточивостью у крупного рогатого скота, при этом причина гибели животных была одинакова — кровопотеря.

Пытаясь отыскать истину, канадский ветеринар Ф. Шофилд заподозрил, что причина всему — испорченный силос из клевера, обладающий сильными антикоагулянтными свойствами. Поедая заплесневелое сено, коровы погибали от геморрагического синдрома. Эксперимент на кроликах показал, что сено из доброкачественной травы не изменяет состояние животных, в то время как испорченное провоцировало кровотечения. Немного позднее другим ветеринаром было установлено, что описанный эффект связан с недостаточностью протромбина.

На протяжении еще десяти лет не удавалось получить вещество из испорченного донника, вызывающее дефицит факторов свертывания, однако усилия химиков-исследователей дали свои плоды — был выделен дикумарол, который потом удалось синтезировать в лаборатории искусственным путем.

Кумарин, предшественник дикумарола, содержится во многих растениях, придавая им сладковатый запах, но не оказывая влияния на свертываемость крови при употреблении трав внутрь. При развитии некоторых плесневых грибков кумарин превращается в дикумарол, который и стал причиной кровотечений у рогатого скота Америки.

Первым лекарственным средством с антикоагулянтным эффектом стал дикумарол, запатентованный к применению в медицинской практике в 1941 году, но химики, его выделившие, на этом не остановились, а продолжили поиски более сильнодействующих аналогов. Так был получен варфарин, который на первых порах приобрел большую популярность как яд от грызунов.

Применять варфарин в лечении людей не спешили, но помог случай: один из призывников американской армии пытался расстаться с жизнью при помощи крысиного яда, однако был излечен инъекциями витамина К. После инцидента варфарин стал рассматриваться как возможное лекарство для человека, а его эффект был намного выше, нежели у дикумарола.

Препарат варфарин был одобрен к применению, и одним из первых им воспользовался Д. Эйзенхауэр, президент Соединенных Штатов, но точный механизм действия оставался загадкой до 1978 года, когда, наконец, стало ясно, что варфарин угнетает фермент эпоксид-редуктазу и нарушает обмен витамина К, участвующего в свертывании крови.

Знание особенностей метаболизма препарата в организме, строгий контроль системы свертывания в процессе его применения, а также четко определенные показания к лечению стали основой широкого применения варфарина в клинической практике Он отличается высокой эффективностью и помогает не только продлевать жизнь, но и спасать от гибели при весьма тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях.

Видео: история и действие варфарина

Показания и противопоказания к применению варфарина

Варфарин применяется как с лечебной, так и с профилактической целью при повышенном риске тромбообразования. Показаниями считают:

  • Острый и рецидивирующий тромбоз вен;
  • Тромбоз артерий сердца, мозга, почек и др.;
  • Тромбоэмболия легочной артерии и ее ветвей — впервые возникшая или повторная;
  • Инфаркт сердечной мышцы — в процессе лечения и для предупреждения;
  • Аритмии с высоким риском тромбозов и эмболий — фибрилляция и мерцание предсердий;
  • Клапанные пороки сердца, состояние после трансплантации клапанов;
  • Инсульт, ишемические атаки головного мозга — для лечения и предупреждения;
  • Профилактика тромбообразования после хирургических операций;
  • Медикаментозное лечение при хирургическом удалении тромбов или троболизисе;
  • Процедура электрической кардиоверсии при нарушениях ритма сердца.

Противопоказания к назначению варфарина довольно серьезны, а их игнорирование может оказаться фатальным. К ним относятся:

  1. Повышенная чувствительность к составляющим лекарства;
  2. Кровотечение любой локализации;
  3. Беременность, особенно, до 12 недель и на последнем месяце;
  4. Тяжелые поражения почек, печени, неконтролируемая гипертония;
  5. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание;
  6. Сниженный уровень тромбоцитов периферической крови;
  7. Недостаток белков С и S;
  8. Нарушения свертываемости со склонностью к кровотечениям;
  9. Высокая вероятность кровотечения (геморрагический синдром, варикоз пищевода, сосудистые аневризмы, язва желудка и 12-перстной кишки, послеоперационный период, ранения, внутричерепные гематомы, септический эндокардит).

Фармакологическое действие

формула варфарина

Варфарин относят к списку непрямых антикоагулянтов. Он блокирует активность фермента, нужного для образования витамина К, который, в свою очередь, помогает синтезу отдельных факторов свертывания — II, VII, IX, X, а также некоторых белков. В результате действия препарата нарушается витамин К-зависимый путь продукции факторов свертывания, причем, чем выше дозировка, тем более выражено угнетающее действие варфарина на гемостаз.

В рекомендованных лечебных дозах препарат снижает общий объем активных факторов и витамина К примерно на треть и до половины. Эффект от приема появляется через сутки от начала лечения, но своего максимума он достигает через 3-4 суток, действуя в общей сложности до пяти дней. При ежедневном регулярном применении препарата эффект его становится сильнее.

Варфарин не действует непосредственно на тромб и, тем более, не восстанавливает ткани в очагах ишемического повреждения, но его прием необходим для того, чтобы не произошло увеличения объема тромботических наложений, отрыва их фрагментов с развитием эмболии.

Препарат принимается внутрь, после чего практически целиком всасывается в кишечнике, и уже в первые четыре часа после употребления антикоагулянта в крови находится его максимальное количество, связанное с плазменными белками-переносчиками. Препарат способен проходить через плацентарный барьер, после чего его концентрация в крови плода становится почти такой же, как у беременной женщины, но в грудной молоко не проникает.

Активный варфарин из крови попадает в гепатоциты, где происходит его инактивация. Конечные продукты обмена препарата проникают в мочу через почечный фильтр и выводятся из организма. Кроме того, некоторая часть неактивных компонентов может выводиться с желчью.

У пожилых пациентов после 60 лет соотношение протромбинового времени к МНО изменяется больше, чем среди молодых, поэтому основной кроверазжижающий эффект от препарата будет более заметен. Эта особенность требует коррекции дозировок с приемом меньшего количества препарата у возрастных больных.

Беременным женщинам варфарин назначать запрещено, так как он проникает в кровоток развивающегося плода, достигая в нем терапевтической «взрослой» дозы, что чревато кровотечением. Кроме того, некоторые исследования указывают на тератогенное действие антикоагулянта. В грудное молоко он практически не проникает, но малышам, кормящимся от лечащейся варфарином мамы, специалисты советуют определять МНО. При необходимости применения высоких дозировок препарата, грудное кормление целесообразнее прекратить.

При недостаточности почек действие антикоагулянта практически не изменяется, что связано с выведением с мочой уже инактивированного лекарственного средства, циркуляция которого в крови не вызывает нарушения свертываемости. С этим обстоятельством связано назначение той же дозы препарата при недостаточности почек, что и всем остальным пациентам.

В противоположность почкам, печень способна менять действие варфарина. Так, недостаточность гепатоцитов увеличивает концентрацию активных форм препарата и образование естественных антикоагулянтов, что неминуемо влечет усиление действие лекарства, поэтому пациентам с патологией печеночной паренхимы может потребоваться снижение дозировки варфарина.

Путь введения препарата не имеет решающего значения для поддержания необходимой концентрации лекарства и получения лечебного действия. И при внутривенном введении, и при приеме внутрь таблеток в крови циркулирует равное количество его активных форм. Внутривенное введение позволяет быстрее достичь максимальной концентрации варфарина в плазме, но антикоагулянтное действие в обоих случаях наступит не раньше, чем через 3-4 суток.

Как и в каком количестве назначается варфарин?

Инструкция по применению варфарина подробно объясняет, как и в каких количествах допустимо принимать препарат. Чаще всего он назначается в таблетках, ежедневно единожды в сутки, желательно — в одно и то же время (обычно 17:00), чтобы промежутки между таблетками были примерно одинаковыми. Длительность терапии устанавливает лечащий врач.

Перед началом лечения тщательно оцениваются возможные противопоказания, определяется МНО (международное нормализованное отношение), характеризующее состояние гемостаза. При длительном приеме варфарина МНО нужно постоянно контролировать, сдавая анализ как минимум раз в месяц. При необходимости, препарат может быть отменен сразу, без периода снижения дозировки.

Целевыми показателями свертываемости крови при лечении варфарином считаются повышенное до 4 раз протромбиновое время, МНО в границах 2,2-2,4 в зависимости от характера патологии, вероятности тромбообразования и кровоточивости.

Если больной никогда раньше не употреблял варфарин, то начальная его доза составляет 5 мг в сутки на протяжении первых четырех дней лечения. На 5 день пациент сдает кровь на МНО, в зависимости от значений которого определяется поддерживающая дозировка, составляющая обычно до трех таблеток (до 7,5 мг на кг веса).

В случае, когда опыт применения антикоагулянта уже имеется, врач прописывает стартовую дозу на два первых дня приема, которая составляет удвоенную от принимаемой ранее. С третьего дня терапия производится той поддерживающей дозой, которую больной уже принимал. На 5 день уточняется МНО и, при необходимости, количество лекарства корректируется.

Для предупреждения и лечения тромбообразования в венах, эмболии легочной артерии, аритмии, поражений клапанов сердца, а также после трансплантации биологических клапанов рекомендуемое значение МНО лежит в пределах 2-3.

При более высоком риске тромбоза после пересадки синтетических клапанов, в случае осложненных форм инфаркта миокарда МНО должно быть выше — 2,5-3,5.

Дети — особая категория пациентов, прием которыми варфарина ограничен и осуществляется под строгим контролем врача. Стартовая доза — 0,2 мг на кг ежесуточно, если печень работает нормально, в противном случае ее уменьшают вдвое до 0,1 мг/кг. Поддерживающая дозировка устанавливается в зависимости от показателей свертываемости крови. Целевой уровень МНО при лечении такой же, как у взрослых пациентов.

На каждом этапе приема варфарина ребенком контролируется свертываемость и корректируется доза лекарства. При росте МНО она уменьшается вплоть до полной отмены при превышении показателем 3,5, а затем прием продолжается в уменьшенном количестве.

Пожилые пациенты нередко принимают таблетки варфарина длительно и даже пожизненно, отдельных рекомендаций (кроме возможного снижения дозы) к терапии у этой категории больных нет, однако постоянное наблюдение — залог безопасного лечения, так как риск неблагоприятных реакций с возрастом повышается.

Расстройства работы печени могут изменить действие препарата, так как орган синтезирует свертывающие факторы, но при патологии их становится меньше, а чувствительность к варфарину — выше. Доза подбирается по показателю МНО и часто она ниже той, которая положена в соответствии с возрастом и патологией.

Болезни почек, напротив, никак не отражаются на режиме лечения антикоагулянтом, дозировки такие, как рекомендует инструкция и врач. Перитонеальный диализ при хронической почечной недостаточности также не требует коррекции лечения.

Схема приема препарата меняется в случае, если пациенту необходима плановая хирургическая операция. Так как варфарин уменьшает свертываемость крови, то риск кровотечений становится значительно выше, поэтому за неделю до планируемого вмешательства определяется МНО, а варфарин отменяется примерно за 2-5 дней в зависимости от его уровня. В случае риска тромбообразования он заменяется на гепарин, вводимый подкожно.

Во время операции и после нее риск тромбоза устраняется введением гепарина, который применяется в послеоперационном периоде параллельно с восстановлением приема варфарина под строгим контролем свертываемости.

Побочные эффекты и передозировка антикоагулянта

Побочные эффекты от приема варфарина могут быть очень серьезными и даже опасными для жизни, поэтому врач тщательно выясняет противопоказания со стороны пациента, а самому больному не лишним будет ознакомиться с их перечнем в инструкции к препарату.

Антикоагулянтное действие обусловливает повышенную кровоточивость вплоть до массивных кровотечений. Это самый частый неблагоприятный эффект от препарата. Помимо кровотечений, возможны:

  • Возрастание чувствительности к антикоагулянту при продолжительном применении;
  • Анемия;
  • Диспепсические явления — тошнота, понос, рвота и боли в животе;
  • Редко, но все же не исключены аллергические реакции по типу крапивницы, кожный зуд, желтушность кожи, повышение в сыворотке печеночных ферментов АСТ и АЛТ, поражение почек, выпадение волос и экзематозные изменения кожи.

Кровотечения возникают примерно у 8% больных, принимающих препарат не менее года. Они могут потребовать госпитализации и инфузии крови и ее компонентов, но фатальные кровотечения все же редкость. Особую опасность представляет повышенная кровоточивость у больных, страдающих гипертонией, которая не лечится либо плохо отвечает на гипотензивную терапию. В этих случаях высок риск внутричерепной гематомы (геморрагический инсульт).

Специфическим, хоть и редким, осложнением приема варфарина считается некроз кожи, который манифестирует отеком и потемнением кожных покровов ног, ягодиц, что завершается формированием очагов омертвения ткани. Каждый девятый пациент с таким осложнением — женщина.

Некротические изменения происходят, начиная с третьего и по 10 дни лечения. Чтобы нивелировать нарушения гемостаза у предрасположенных к некрозам лиц варфарин назначают с гепарином, а в случае, когда некрозы уже появились, варфарин отменяют, а введение гепарина продолжают до полного рубцевания очагов поражения.

У мужчин, страдающих атеросклерозом, может возникнуть другое редкое осложнение — ладонно-подошвенный синдром, проявляющийся поражением кистей и стоп с сильными болями и симметричными фиолетовыми высыпаниями. Предполагается, что причина всему — кровоизлияния в атеросклеротические бляшки с микротромбоэмболией. Отмена лекарства приводит к постепенному исчезновению негативной симптоматики.

Факторы, которые могут повышать вероятность кровотечений на фоне приема варфарина, – это пожилой возраст, сопутствующая интенсивная антикоагулянтная и антиагрегантная терапия, перенесенные в прошлом инсульты и кровотечения из желудка и кишечника.

Передозировка варфарина проявляется, главным образом, кровотечениями, но стоит отметить, что эффективное лечение может сопровождаться незначительной кровоточивостью — десневые кровотечения, микрогематурия, которые не требуют отмены препарата или снижения дозы в случае, если используемое его количество поддерживает целевой уровень МНО.

Для лечения кровоточивости при передозировке в легких случаях уменьшают дозировку или на некоторое время полностью отменяют препарат. При сильных кровотечениях показаны применение витамина К внутривенно, энтеросорбентов, инфузия свежезамороженной плазмы и факторов свертывания.

Совместимость варфарина с другими лекарствами и меры предосторожности при лечении

При одновременном применении варфарина и любого другого лекарства следует в обязательном порядке обсудить это с лечащим врачом, поскольку при нарушении совместимости лекарств значительно возрастает риск побочных реакций и серьезных осложнений.

Вероятность тяжелого кровотечения увеличивается при применении варфарина одновременно с:

  1. Аспирином;
  2. Клопидогрелем;
  3. Тиклопидином;
  4. Курантилом;
  5. Неселективными противовоспалительными средствами (кроме ингибиторов ЦОГ-2);
  6. Пенициллиновыми антибиотиками в высокой дозировке;
  7. Циметидином (заменяется на ранитидин или фамотидин);
  8. Хлорамфениколом.

Перечисленные препараты оказывают влияние на число тромбоцитов и свертываемость крови, поэтому лучше не сочетать их с антикоагулянтами, но аспирин иногда назначается вместе с варфарином, при этом уровень МНО не должен превышать 2,5.

Ряд лекарств способны усиливать действие варфарина: аспирин, амиодарон, сумамед, офлоксацин и многие другие антибактериальные и противогрибковые средства, витамины А и Е, гепарин, некоторые бета-блокаторы, гиполипидемические средства и сердечные гликозиды (дигоксин, клофибрат, пропранолол), антидепрессанты (амитриптилин, рексетин, сертралин, флуоксетин), стероидные гормоны и нестероидные противовоспалительные препараты. Полный перечень лекарств, усиливающих эффект варфарина, приводится в инструкции по применению препарата.

Видео: о несовместимости варфарина с другими лекарствами

Помимо лекарств, антикоагулянтная активность варфарина повышается на фоне приема алкоголя, который должен быть исключен на все время лечения, а также напитков, содержащих хинин в качестве тонизирующей добавки.

Кроме синтетических лекарственных средств, на метаболизм варфарина оказывают влияние многие травы, о чем должны быть предупреждены приверженцы народной медицины. Так, чеснок, папайя, шалфей повышают антикоагулянтный эффект, в то время как зверобой, женьшень его снижают.

Особую осторожность следует соблюдать при приеме зверобоя. Под контролем МНО препараты зверобоя отменяются, но показатели гемостаза тщательно контролируются, так как возможно снижение свертываемости на фоне прекращения употребления зверобоя. Действие зверобоя продолжается примерно 2 недели после его отмены, в этот период контролируется МНО и только после нормализации гемостаза возможно назначение варфарина.

Многие препараты могут уменьшать эффективность варфарина — фенобарбитал, азатиоприм, витамины К и С, карбамазепин, верошпирон, циклоспорины и другие. При их совместном применении следует регулярно уточнять показатель МНО и корректировать лечение.

Чтобы избежать негативных последствий от приема варфарина, пациент должен употреблять строго установленную дозу лекарства. При алкоголизме и слабоумии варфарин не противопоказан, но больные могут нарушать установленный для них режим лечения, что чревато серьезными последствиями.

Во время лечения антикоагулянтами пациент должен следить за своим рационом, по возможности исключая или уменьшая долю продуктов, ослабляющих или повышающих прокоагулянтные свойства лекарства. К примеру, пища, содержащая большое количество витамина К, может ослабить эффективность варфарина, а диарея и употребление слабительных — его усилить.

Диета при приеме варфарина предполагает исключение или значительное ограничение витамин К-содержащих продуктов: не рекомендованы зелень, капуста разных сортов, горох и соя, шпинат, листовые салаты (латук, кресс-салат), оливковое масло.

Видео: с какими продуктами варфарин не сочетается

Сегодня получен ряд аналогов варфарина, которыми заменяется антикоагулянт. Часть их них подразумевают систематическое уточнение уровня МНО, другие же не требуют такого контроля. Определение показателей гемостаза необходимо при замене варфарина на более дешевый аналог, содержащий то же действующее вещество — варфарекс, мареван. Эти средства имеют большой список противопоказаний и побочных реакций, указанных в инструкции.

Есть группа антикоагулянтов с подобным варфарину действием, но не требующих систематического определения МНО, что упрощает жизнь пациентов. К аналогам, не требующим контроля МНО, относят клопидогрел, фенилин и препараты нового поколения прадакса и ксарелто. Для предотвращения повторных эпизодов тромбообразования в артериях они более эффективны, нежели варфарин, и могут применяться в комбинации с ним.

Совместимость варфарина с лечением, которое получает больной, определяет лечащий врач. В случае необходимости возможна как замена на другой антикоагулянт с не меньшей эффективностью, так и отмена или замена других лекарств аналогами, не меняющими действие варфарина.

Видео: лекция о применении варфарина

В данный момент на вопросы отвечает: А. Олеся Валерьевна, к.м.н., преподаватель медицинского вуза