Стиварга инструкция по применению

Содержание

СТИВАРГА Инструкция по применению

  • Показания к применению
  • Способ применения
  • Побочные действия
  • Противопоказания
  • Беременность
  • Взаимодействие с другими лекарственными средствами
  • Передозировка
  • Условия хранения
  • Форма выпуска
  • Состав

Стиварга (Регорафениб) представляет собой пероральный мультикиназный ингибитор, воздействующий на процессы онкогенеза и ангиогенеза в опухолевой ткани, а также нарушающий регуляцию микроокружения опухоли путем ингибирования различных протеинкиназ. В доклинических исследованиях было показано, что Стиварга ингибирует ряд ангиогенных киназ рецепторов VEGF, участвующих в опухолевом неоангиогенезе (формировании новых кровеносных сосудов).
Кроме того, данный препарат ингибирует различные онкогенные киназы, а также киназы, регулирующие опухолевое микроокружение, включая KIT и PDGFR, которые играют ключевую роль в развитии и рецидивировании стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Кроме того, в мае 2012 года компания Bayer подала документы на регистрацию регорафениба в Европейском Союзе по такому показанию как лечение метастатического колоректального рака. Заявка на регистрацию регорафениба для лечения распространенного колоректального рака, поданная в Японии в июле 2012 года, получила статус приоритетного рассмотрения. В декабре 2012 года компания Bayer подала в японские регуляторные органы комплект документов на регистрацию регорафениба для лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта.

Показания к применению

Stivarga (регорафениб) для лечения пациентов с прогрессирующим метастатическим колоректальным раком.

Способ применения

Таблетки Стиварга следует проглатывать целиком, запивая водой. Препарат Стиварга должен назначаться только врачом, имеющим опыт противоопухолевой терапии.
Рекомендуемая суточная доза препарата Стиварга составляет 160 мг (4 табл. по 40 мг). Препарат назначается 1 раз в сутки в течение 3 нед. В последующую неделю (4-я нед от начала лечения) следует перерыв в приеме препарата. Период, продолжительностью 4 нед от начала приема, является одним курсом лечения препаратом Стиварга.
Таблетки принимают каждый день (1 раз в сутки) в одно и то же время после приема пищи, содержащей низкое (<30%) количество жиров (см. «Фармакокинетика»).
Если очередной прием препарата пропущен, пациент должен принять таблетку в тот же день, как только об этом вспомнит. Не следует принимать двойную дозу препарата в течение одного дня с целью компенсировать пропущенный прием.
В случае рвоты после приема препарата Стиварга дополнительную таблетку принимать не следует.
Пациенты с нарушением функции печени. Печень имеет большое значение в выведении регорафениба. Не было выявлено клинически значимых различий в воздействии препарата Стиварга у пациентов со средним (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по классификации Чайлд-Пью) нарушением функции печени в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Пациентам со средним и умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Рекомендуется проводить мониторинг функции печени на фоне терапии препаратом Стиварга у данной категории пациентов (см. «Фармакокинетика», «Особые указания»). Не рекомендуется лечение препаратом Стиварга пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку применение препарата у данной категории пациентов не изучено.

Пациенты с нарушением функции почек. В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности показатель скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) — 60–89 мл/мин/1,73 м2 в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Ограниченные данные по фармакокинетике не выявили различий в экспозиции у пациентов со средней степенью почечной недостаточности (рСКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2).
Пациентам с легкой и средней степенью почечной недостаточности снижение дозы препарата не требуется (см. «Фармакокинетика»). Применение препарата Стиварга у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) не изучено.
Дети. Безопасность и эффективность назначения препарата Стиварга у детей и подростков до 18 лет не установлена.
Пациенты пожилого возраста. В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга у пожилых (65 лет и старше) пациентов в сравнении с более молодыми пациентами. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).
Пол. В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга между пациентами мужского и женского пола. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется (см. «Фармакокинетика»).
Этническая принадлежность. В клинических исследованиях не отмечалось значимых различий безопасности и эффективности препарата Стиварга у пациентов разных этнических групп. Корректировка дозы препарата в зависимости от этнической принадлежности пациента не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Побочные действия

Общий профиль безопасности препарата Стиварга оценивается на данных клинических исследований с участием более 1200 пациентов, получавших терапию в плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы. Данная группа включала 500 пациентов с метастатическим колоректальным раком и 132 пациента с гастроинтестинальными стромальными опухолями.
В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30% пациентов) были астения/усталость, ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, снижение аппетита и потребления пищи, повышение АД, дисфония, инфекции.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями при приеме препарата Стиварга® были поражения печени, кровотечения, прободение ЖКТ.
Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата Стиварга® в ходе клинических исследований, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000).
Для классификации и описания конкретной реакции, ее синонимов и связанных с ней состояний, используется наиболее подходящий термин из MedDRA.
В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения.
Со стороны сердца и сосудов: очень часто — кровотечения1, повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дисфония.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ладонно-подошвенная эритродизестезия, кожная сыпь, алопеция; часто — сухость кожи, эксфолиативный дерматит; нечасто — поражение ногтей, мультиформная эритема; редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, стоматит, рвота, тошнота; часто — нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит; нечасто — прободение ЖКТ1, свищ ЖКТ.
Со стороны печени и желчевыводяших путей: очень часто — гипербилирубииемия; часто — повышение активности трансаминаз; нечасто — тяжелое нарушение функции печени1,2.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — тремор; редко — синдром задней обратимой энцефалопатии.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — мышечно-скелетная ригидность.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия.
Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз.
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита и потребления пищи; часто — гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; часто — увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения MHO.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.
1 Сообщалось о летальном исходе в результате неблагоприятной реакции.
2 В соответствии с критериями Международной рабочей группы экспертов по лекарственному поражению печени.
Поражения печени. Тяжелое лекарственное поражение печени со смертельным исходом наблюдалось у трех пациентов из более чем 1200 пациентов, принимавших участие во всех клинических исследованиях и получавших терапию препаратом Стиварга (0,25%). У двоих из данных пациентов отмечались метастазы в печени. Дисфункция печени у данных пациентов началась в течение первых двух месяцев терапии и характеризовалась повреждением гепатоцитов с повышением активности трансаминаз >20×ВГН, сопровождаемым увеличением концентрации билирубина. В результате биопсии печени у двух пациентов был обнаружен некроз клеток печени с воспалительным инфильтратом.
Кровотечения. В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы общая частота кровотечений у пациентов, получавших препарат Стиварга, составила 19,3%. Большинство случаев кровотечения имели легкую или умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 16,9%). Наиболее часто отмечалось носовое кровотечение (7,6%).
Летальные исходы у пациентов, получавших препарат Стиварга, отмечались редко (0,6%) и чаще были связаны с поражением дыхательной, пищеварительной и мочеполовой систем.
Инфекции. В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы инфекционные заболевания чаще отмечались у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (все степени: 31% по сравнению с 14,4%). Чаще инфекции у пациентов, получавших препарат Стиварга, имели легкую или умеренную степень выраженности (1-я и 2-я степень: 22,9%) и включали инфекции мочевыводящих путей (6,8%), назофарингит (4,2%), а также кандидоз кожи и слизистых и системный микоз (2,4%). Не наблюдались различия по частоте летальных исходов в связи с развитием инфекции у пациентов, получавших препарат Стиварга (0,6%) и у пациентов, получавших плацебо (0,6%).
Ладонно-подошвенная эритродизестезия. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы общая частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов с метастатическим колоректальным раком, принимавших препарат Стиварга, составила 45,2% и у пациентов, получающих плацебо — 7,1%. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии составила 66,7% — у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга®, и 15,2% — у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев ладонно-подошвенной эритродизестезии у пациентов, получавших препарат Стиварга отмечалось во время первого цикла лечения и имело легкую или среднюю степень тяжести (1-я и 2-я степени: 28,6% у пациентов — с метастатическим колоректальным раком и 44,7 % — у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Частота возникновения ладонно-подошвенной эритродизестезии 3-й степени составила 16,6% у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 22% у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями.
Повышение АД. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с метастатическим колоректальным раком общая частота случаев повышения АД составила 30,4% у пациентов, принимавших препарат Стиварга, и 7,9% у пациентов, принимавших плацебо. В плацебо-контролируемом исследовании Ш фазы у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота случаев повышения АД составила 59,1% — у пациентов, получавших препарат Стиварга, и 27,3% — у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях большинство случаев повышения АД у пациентов, получавших препарат Стиварга, было зарегистрировано в течение первого цикла лечения. При этом случаи повышения АД имели легкую и умеренную степень тяжести (1-я и 2-я степень: 22,8% — у пациентов с метастатическим колоректальным раком и 31,1% — у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Частота случаев повышения АД 2-й степени составила 7,6% (у пациентов с колоректальным раком) и 27,3% (у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями). Был зарегистрирован один случай повышения АД 4-й степени у пациента с гастроинтестинальной стромальной опухолью.

Протеинурия. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы среди пациентов с метастатическим колоректальным раком частота случаев протеинурии, связанной с лечением, составила 7,4% у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга, в сравнении с 2,4% у пациентов, принимавших плацебо. После развития протеинурии у 40,5% пациентов из группы препарата Стиварга и 66,7% пациентов из группы плацебо состояние не вернулось к исходным значением. В плацебо-контролируемом исследовании III фазы среди пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями общая частота случаев протеинурии составила 6,8% у пациентов, получающих терапию препаратом Стиварга, в сравнении с 1,5% у пациентов, принимавших плацебо.
Со стороны сердца и сосудов. Во всех проводимых клинических исследованиях нежелательные явления в виде нарушений со стороны сердца (все степени) чаще регистрировались (20,5 относительно 10,4%) у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга, в возрасте 75 лет или старше (N=78), чем у пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга, в возрасте до 75 лет (N=995).
Лабораторные и инструментальные данные. В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у 26,1% пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга, и у 15,1% пациентов, получавших плацебо, концентрация ТТГ была выше ВГН. Значения ТТГ в 4 раза превышающие ВГН были зарегистрированы у 6,9% пациентов, получавших терапию препаратом Стиварга, и у 0,7% пациентов, принимавших плацебо. Концентрация свободного трийодтиронина (Т3 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 25,6% пациентов, получающих терапию Стиварга, и у 20,9% пациентов, получающих плацебо. Концентрация свободного тироксина (Т4 свободный) меньше нижней границы нормы отмечалась у 8% пациентов в группе терапии препаратом Стиварга и у 6,6% пациентов из группы плацебо. В целом, приблизительно у 7% пациентов, получающих терапию препаратом Стиварга, развился гипотиреоз, требующий применения заместительной гормонотерапии.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению препарата Стиварга являются: повышенная чувствительность к регорафенибу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата; тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью); тяжелая степень почечной недостаточности (опыт клинического применения отсутствует); беременность; период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); детский возраст до 18 лет.
С осторожностью:
Необходимо соблюдать дополнительную осторожность при назначении препарата в следующих ситуациях: при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести; при наличии мутации KRAS в опухоли; при наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с антикоагулянтами и другими препаратами, повышающими риск кровотечений; при ишемической болезни сердца.

Беременность

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать об опасности препарата Стиварга для плода. Во время лечения и в течение 8 нед после терапии препаратом Стиварга женщины и мужчины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.
Данные о применении препарата Стиварга у беременных женщин отсутствуют. Учитывая механизм действия регорафениба, возможно негативное влияние препарата Стиварга на плод. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность регорафениба.
Не установлено, выделяются ли регорафениб и его метаболиты с женским молоком. Исследования на животных показали, что регорафениб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить возможность негативного влияния регорафениба на рост и развитие детей раннего возраста, следует прекратить грудное вскармливание в период лечения препаратом Стиварга.
Фертильность. Не проводилось специальных исследований применения регорафениба для оценки его влияния на фертильность человека. В исследованиях на животных наблюдалось снижение мужской и женской фертильности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические взаимодействия
Индукторы СУР3А4/ингибиторы CYP3A4 и UGT1А9. In vitro было показано, что регорафениб метаболизируется цитохромом CYP3A4 и УДФ-ГТ (UGT1A9). Применение кетоконазола (400 мг в течение 18 дней) — сильного ингибитора изофермента CYP3A4 — в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на 5-й день) приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 33% и снижению среднего воздействия его активных метаболитов, М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) приблизительно на 90%. Не рекомендуется применять препарат Стиварга® совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 (например кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба в стабильном состоянии и его метаболитов (М-2 и М-5) не изучалось.
Не рекомендуется применять сильные ингибиторы UGT1A9 (например, мефенаминовая кислота, дифлунизал и нифлумовая кислота) во время терапии регорафенибом, поскольку их влияние на экспозицию регорафениба и его метаболитов в равновесном состоянии не изучалось.
Применение рифампина (600 мг в течение 9 дней) — сильного индуктора CYP3A4 — в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на 7-й день) приводило к снижению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 50%, увеличению среднего воздействия активного метаболита М-5 в 3–4 раза, при этом не отмечалось изменение экспозиции активного метаболита М-2.
Другие сильные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) могут увеличивать метаболизм регорафениба. Не рекомендуется применять препарат Стиварга совместно с сильными индукторами CYP3A4 или подбирать ЛС, которые не влияют на CYP3A4 или индуцируют его в минимальной степени.
Субстраты UGT1A1 и UGT1A9. In vitro было показано, что регорафениб, также как и его активный метаболит М-2, подавляет глюкуронизацию под действиемUGT1А1 и UGT1A9, в то время как метаболит М-5 подавляет UGT1A1 только в концентрациях, которые достигаются в равновесном состоянии in vivo.
Применение регорафениба с последующим 5-дневным перерывом перед назначением иринотекана приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) SN-38-субстрата UGT1A1 и активного метаболита иринотекана приблизительно на 44%. Также отмечалось увеличение AUC иринотекана приблизительно на 28%. Эти данные показывают, что комбинированное применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.
Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и Р-гликопротеина. In vitro было показано, что регорафениб (IC50 около 40–70 нмоль) и его метаболиты М-2 (IC50 390 нмоль) и М-5 (IC50 150 нмоль) являются ингибиторами белка резистентности рака молочной железы BCRP (breast cancer resistance protein). Регорафениб (IC50 около 2 мкмоль) и его метаболит М-2 (IC50 1,5 мкмоль) ингибируют Р-гликопротеин. Комбинированное применение с регорафенибом может повышать концентрацию в плазме сопутствующих субстратов BCRP (например метотрексат) или субстратов Р-гликопротеина (например, дигоксин).
Ингибиторы Р-гликопротеина и BCRP/стимуляторы Р-гликопротеина и BCRP. Исследования in vitro показывают, что метаболиты регорафениба М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и стимуляторы BCRP и Р-гликопротеина могут препятствовать экспозиции М-2 и М-5. Клиническая значимость данных результатов исследований неизвестна.
Селективные субстраты изоформы CYP. In vitro было показано, что регорафениб является конкурентоспособным ингибитором цитохромов CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 в концентрациях, которые достигаются in vivo в стабильном состоянии (Cmax в плазме 8,1 мкмоль). In vitro ингибирующее действие в отношении CYP3A4 и CYP2C19 менее выражено. Было проведено исследование с целью оценки влияния приема регорафениба в дозе 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерных субстратов CYP2C8 (розиглитазон), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (мидазолам). Фармакокинетические данные показывают, что регорафениб можно применять совместно с субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2C19. При этом не отмечается клинически значимое взаимодействие между лекарственными препаратами.
Антибиотики. Профиль концентрация-время показывает, что регорафениб и его метаболиты могут подвергаться печеночно-кишечной циркуляции (см. «Фармакокинетика»). Комбинированное применение антибиотиков, влияющих на флору ЖКТ, может нарушить печеночно-кишечную циркуляцию регорафениба и привести к уменьшению его экспозиции. Клиническая значимость данного взаимодействия неизвестна, но может являться причиной снижения эффективности регорафениба.
Комплексообразующие соединения солей желчных кислот. Существует вероятность, что регорафениб и его метаболиты М-2 и М-5 могут подвергаться печеночно-кишечной циркуляции (см. «Фармакокинетика). Комплексообразующие соединения солей желчных кислот, такие как холестирамин и холестагель могут взаимодействовать с регорафенибом, образуя нерастворимые комплексы, которые оказывают влияние на абсорбцию (или реабсорбцию), что потенциально может привести к снижению экспозиции. Клиническое значение данных потенциальных взаимодействий неизвестно, но может привести к снижению эффективности регорафениба.

Передозировка

Симптомы передозировки препаратом Стиварга: в клинических исследованиях максимальная суточная доза препарата Стиварга составляла 220 мг. Наиболее частыми нежелательными реакциями при данной дозе препарата были нежелательные реакции со стороны кожи, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость слизистой оболочки полости рта, снижение аппетита, повышение АД, общая слабость.

Лечение: специфический антидот не известен. В случае передозировки прием препарата Стиварга следует прекратить и применять стандартную симптоматическую терапию. Пациент должен находиться под наблюдением врача до стабилизации состояния.

Условия хранения

Препарат Стиварга следует хранить при температуре не выше −30 °C. Хранить в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Стиварга — таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг.
По 28 табл. с влагопоглотителем в непрозрачном флаконе белого цвета из ПЭВП с завинчивающейся крышкой с герметизирующей вставкой и устройством против вскрытия флакона детьми. 1 или 3 фл. помещены в картонную пачку.

Состав

1 таблетка, покрытае пленочной оболочкой Стиварга содержит активное вещество: регорафениб 40 мг.
Вспомогательные вещества: МКЦ — 100 мг; кроскармеллоза натрия — 154 мг; магния стеарат — 3,6 мг; повидон 25 — 160 мг; кремния диоксид коллоидный — 2,4 мг.
Оболочка пленочная: Opadry II™ 85G35294 розовый (железа оксид красный Е172 — 0,0648 мг, железа оксид желтый Е172 — 0,0732 мг, лецитин — 2,28 мг, поливиниловый спирт, частично гидролизованный —5,28 мг, тальк — 2,4 мг, титана диоксид Е171 — — 2,28 мг) — 12 мг.

Основные параметры

Название: СТИВАРГА
Код АТХ: L01XE — Ингибиторы протеинкиназы

Стиварга : инструкция по применению

Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01XE21.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Регорафениб эффективно блокирует разнообразные протеинкиназы, включая киназы, участвующие в ангиогенезе (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), образовании метастаз (VEGFR3, PDGFR, FGFR) и активности иммунитета против опухолей (CSF1R). В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенный фактор в развитии гастроинтестинальных стромальных опухолей. Благодаря этому регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях регорафениб продемонстрировал мощную противоопухолевую активность на широком спектре опухолевых моделей, включая модели колоректальных, гастроинтестинальных стромальных и гепатоцеллюлярных опухолей. Эффект лекарственного средства связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб уменьшал уровни макрофагов, ассоциированных с опухолью и показал антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты регорафениба в организме человека (М-2 и М-5) на моделях in vitro и in vivo показывают действие, аналогичное регорафенибу.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак

Клиническая эффективность и безопасность лекарственного средства Стиварга® была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо — контролируемом исследовании III фазы (CORRECT) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после стандартной терапии.

Первичной конечной точкой оценки эффективности являлась общая выживаемость (ОВ). Вторичными критериями являлись выживаемость без прогрессирования (ВБП), уровень объективного ответа опухоли и частота контроля заболевания.

Всего было рандомизировано 760 пациентов в соотношении 2:1. Пациенты получали либо регорафениб 160 мг перорально (4 таблетки Стиварга®, содержащие 40 мг регорафениба каждая) один раз в день (N=505) плюс оптимальная поддерживающая терапия (ОПТ) (N=255), либо плацебо плюс ОПТ, в течение 3-х недель и перерывом терапии в одну неделю. Средняя суточная доза регорафениба составила 147 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или возникновения клинически неприемлемых признаков токсичности. Предварительно запланированный промежуточный анализ эффективности осуществлялся после регистрации 432 летальных случаев. Исследование было выведено из слепого метода после того, как результаты данного запланированного промежуточного анализа ОВ вышли за пределы предварительно определенных границ эффективности.

Среди 760 пациентов, средний возраст которых составлял 61 год, 61% составляли мужчины, 78% пациентов принадлежали к европеоидной расе, общее состояние всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале общего состояния (ОС) ECOG. Во время лечения лекарственным средством Стиварга® показатель общего состояния ≥ 2 был отмечен у 11,4% пациентов. Средняя продолжительность лечения и суточная доза, а также частота коррекции дозы и снижения дозы были такими же, как у пациентов ОС ≥ 2 получавших плацебо 18,6%. Большинство пациентов с ОС ≥ 2 прервали лечение в связи с прогрессированием заболевания. Первичной локализацией опухоли являлась толстая кишка (65%), прямая кишка (29%) или обе (6%). На момент включения в исследование мутации KRAS отмечались у 57% пациентов.

Большинство пациентов (52%) получили 3 или меньше предыдущих курсов противоопухолевой терапии при метастазах. Терапия включала в себя химиотерапию на основе фторпиримидинов, лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), и при диком типе KRAS терапию ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Добавление лекарственного средства Стиварга® к ОПТ показало значительное увеличение выживаемости по сравнению с плацебо плюс ОПТ при значении р равном 0,005178 согласно стратифицированному тесту логарифмических рангов, соотношении рисков равном 0,774 (95% CI 0,636; 0,942) и средней ОВ равной 6,4 месяца по сравнению с 5,0 месяцами. ВБП была значительно больше среди пациентов, принимавших лекарственное средство Стиварга® плюс ОПТ (соотношение рисков HR: 0,494, р

Анализ подгрупп в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования показал эффективность регорафениба по сравнению с плацебо вне зависимости от возраста (

Анализ подгрупп в отношении статуса мутаций в гене KRAS в анамнезе пациентов свидетельствует о том, что у пациентов, имеющих опухоли, содержащие ген KRAS дикого типа, регорафениб оказывал положительное влияние на показатели ОВ в отличие от плацебо, в то время как у пациентов, имеющих опухоли с мутациями в гене KRAS, наблюдался низкий эффект в числовом эквиваленте; положительное влияние на ВБП в группе регорафениба отмечалось независимо от статуса мутаций в гене KRAS. Отношение рисков (95% ДИ) к показателям общей выживаемости составило 0,653 (от 0,476 до 0,895) у пациентов с опухолями, содержащими ген KRAS дикого типа и 0,867 (от 0,670 до 1,123) у пациентов, которые имели опухоли с мутациями в гене KRAS, без каких-либо признаков неоднородности терапевтического эффекта (тест на незначимые взаимодействия). Отношение рисков (95% ДИ) к показателям выживаемости без прогрессирования составило 0,475 (0,362-0,623) у пациентов с опухолями, содержащими ген KRAS дикого типа и 0,525 (0,425-0,649) у пациентов с опухолями, имеющими мутации в гене KRAS.

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стиварга® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (CONCUR) III фазы, у 204 пациентов монголоидной расы (> 90% из Восточной Азии), с метастатическим колоректальным раком, предварительно получавших лечение, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после химиотерапии на основе фторпиримидинов. Только 59,5% пациентов, включенных в исследование CONCUR, предварительно получали VEGF и EGFR терапию. Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Добавление лекарственного средства Стиварга® к ОПТ привело к достоверному повышению выживаемости пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ОПТ, отношение рисков составило 0,550 (р = 0,000159 по стратифицированному тесту логарифмических рангов), а средняя ОВ составляла 8,8 месяца и 6,3 месяца (95 % ДИ 0,395; 0,765).

Показатель ВВП был значительно выше у пациентов, получавших лекарственное средство Стиварга® и ОПТ (отношение рисков: 0,311, р

Метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Клиническая эффективность и безопасность лекарственного средства Стиварга® была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо — контролируемом исследовании III фазы при лечении пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), ранее получавших терапию двумя ингибиторами тирозинкиназы (иматинибом и сунитинибом).

Анализ основного показателя эффективности — выживаемости без прогрессирования заболевания (ВВП) — проводили после регистрации 144 случаев ВВП. Также оценивали вторичные показатели, в том числе время до возобновления заболевания (ВДВ) и общую выживаемость (ОВ).

Всего было рандомизировано 199 пациентов с ГИСО в соотношении 2:1, принимавших регорафениб в дозе 160 мг плюс ОПТ или плацебо плюс ОПТ (N=66) перорально один раз в день (N=133) в течение 3 недель, с последующим перерывом в приеме продолжительностью в 1 неделю. Средняя суточная принимаемая доза регорафениба составила 140 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Пациентам, получавшим плацебо, у которых наблюдалось возобновление заболевания, было предложен открытое применение регорафениба (перекрестный вариант). Пациенты, получавшие регорафениб, у которых наблюдалось возобновление заболевания и для кого, по мнению исследователя, терапия регорафенибом приносила клиническую пользу, имели возможность продолжить прием регорафениба в открытом исследовании.

Среди 199 рандомизированных пациентов, средний возраст которых составил 58 лет, 64% составляли мужчины, 68% пациентов составляли представители европеоидной расы, все пациенты имели показатель общего состояния 0 или 1 на исходном уровне по шкале общего состояния (ОС) ECOG. Общее среднее время с момента последнего возобновления заболевания или рецидива до момента рандомизации составило 6 недель.

ВВП была значительно выше среди пациентов, принимавших регорафениб плюс ОПТ, чем плацебо плюс ОПТ с соотношением рисков 0,268 и средней ВВП 4,8 месяцев по сравнению с 0,9 месяцами (р

ВДВ было значительно продолжительнее у пациентов, получавших регорафениб плюс ОПТ, чем у пациентов, получавших плацебо плюс ОПТ с соотношением рисков равным 0,248 , и среднее ВДВ составило 5,4 месяца по сравнению с 0,9 месяцами (р

Соотношение рисков для ОВ составило 0,772 (95% CI 0,423; 1,408; р = 0,199); 85% пациентов, изначально рандомизированных в группу плацебо, после возобновления заболевания получали лечение регорафенибом.

Кроме того, 56 пациентов, получавших плацебо плюс ОПТ, в рамках открытого исследования, после перекреста принимали лекарственное средство Стиварга® вследствие возобновления заболевания, и всего 41 пациент, принимавший лекарственное средство Стиварга® плюс ОПТ, продолжили лечение лекарственным средством Стиварга® после возобновления заболевания. Средняя вторичная ВВП (измеренная согласно оценке исследователя) составила 5,0 и 4,5 месяца соответственно.

Печеночно-клеточный рак (ПКР)

Клиническая эффективность и безопасность лекарственного средства Стиварга® была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо — контролируемом исследовании III фазы (RESORCE) при лечении пациентов с ПКР, ранее получавших терапию сорафенибом. Первичной конечной точкой оценки эффективности являлась общая выживаемость (ОВ). Вторичными критериями являлись выживаемость без прогрессирования (ВВП), время до возобновления заболевания (ВДВ), уровень объективного ответа опухоли и частота контроля заболевания.

Всего было рандомизировано 573 пациента с ПКР в соотношении 2:1, принимавших регорафениб в дозе 160 мг плюс ОПТ (N=379) или плацебо плюс ОПТ (N=194) перорально один раз в день в течение 3 недель, с последующим перерывом в приеме продолжительностью в 1 неделю. Средняя суточная принимаемая доза регорафениба составила 144 мг.

В исследование включались пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после терапии сорафенибом, и пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью). Из исследования исключались пациенты, полностью прекратившие терапию вследствие развития токсичности, вызванной приемом сорафениба, или переносившие менее 400 мг сорафениба один раз в день до отмены терапии. Рандомизация проводилась в течение 10 недель после прекращения терапии сорафенибом. Пациенты продолжали прием лекарственного средства Стиварга® до радиологического или клинического прогрессирования заболевания или выявления признаков неприемлемой токсичности. Однако пациенты могли продолжить терапию лекарственным средством Стиварга® после выявления прогрессирования по усмотрению исследователя.

Для всех 573 рандомизированных пациентов демографические и базовые характеристики заболевания, представленные ниже, были сопоставимы между группами, получавшими терапию лекарственным средством Стиварга® и плацебо:

Медиана возраста: 63 года Мужчины: 88% Европеоидная раса:36%, монголоидная раса:41% ОС по шкале ECOG: 0 баллов — 66%, 1 балл — 34 Печеночная недостаточность: класс А по шкале Чайлд-Пью — 98%, класс В по шкале Чайлд-Пью — 2% Этиология включала гепатит В (38%), гепатит С (21%), неалкогольный стеатогепатит ASH (7%) Отсутствие, как макроскопической сосудистой инвазии, так и внепеченочного распространения опухоли: 19% Рак печени: стадия В — 13% (по BCLC — Барселонская классификация рака печени), стадия С — 87% Локально-региональная трансартериальная эмболизация или инфузионная химиотерапия: 61% Лучевая терапия до применения регорафениба: 15% Медиана продолжительности лечения: 7,8 месяцев

Добавление лекарственного средства Стиварга® к ОПТ показало статистически значимое увеличение выживаемости по сравнению с плацебо плюс ОПТ с соотношением рисков 0,624 (95% CI 0,498; 0,7852), р=0,000017 по стратифицированному тесту логарифмических рангов, и медианой общей выживаемости 10,6 месяцев против 7,8 месяцев.

Фармакокинетика

Абсорбция

Среднее значение пикового уровня регорафениба в плазме крови составляет около 2,5 мг/л приблизительно через 3-4 часа после приема внутрь однократной дозы 160 мг регорафениба — 4 таблетки по 40 мг. При однократной дозе в 60 мг или 100 мг средняя относительная биодоступность таблеток по сравнению с раствором для перорального применения составляет 69% и 83% соответственно.

Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов (М-2 и М-5) достигается при приеме после завтрака с низким содержанием жиров (легкого) по сравнению с приемом после завтрака с высоким содержанием жиров или приемом натощак. По сравнению с приемом натощак экспозиция регорафениба возрастает на 48% при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% при приеме после завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приемом натощак, экспозиция метаболитов М-2 (N — оксид) и М-5 (N — оксид и N — десметил) выше при приеме регорафениба после легкого завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

Кривая зависимости «концентрация — время» демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 часов после приема дозы, что связано с печеночно — кишечной рециркуляцией лекарственного средства. In vitro связывание с белками плазмы высокое и составляет 99,5%. In vitro связывание М-2 и М-5 с белками крови выше, чем у регорафениба и составляет 99,8% и 99,95% соответственно. Метаболиты М-2 и М-5 являются слабыми субстратами Р-гликопротеина. Метаболит М-5 является слабым BCRP-субстратом.

Метаболизм

Регорафениб метаболизируется главным образом в печени посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронизации, опосредованной UGT1A9. В плазме были идентифицированы два основных и шесть второстепенных метаболитов регорафениба. Основными циркулирующими метаболитами регорафениба в плазме крови являются М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил), которые представляют собой фармакологически активные вещества и в равновесном состоянии имеют концентрацию аналогичную регорафенибу. М-2 метаболизируется посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронизации, опосредованной UGT1А9.

Метаболиты могут быть восстановлены или гидролизованы микрофлорой желудочно-кишечного тракта, при этом возможна реабсорбция неконъюгированного активного вещества и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).

Выведение

После перорального приема средний период полувыведения из плазмы для регорафениба и его метаболита М-2 по данным различных исследований составляет от 20 до 30 часов. Средний период полувыведения для метаболита М-5 составляет приблизительно 60 часов (варьируется от 40 до 100 часов).

Приблизительно 90% меченой изотопами дозы выводится в течение 12 дней после приема, около 71% дозы выделяется с калом (47% в виде исходного соединения, 24% в виде метаболитов) и около 19% дозы выделяется с мочой в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет менее 10%. Исходное соединение, обнаруженное в кале, может быть продуктом неабсорбированного лекарственного средства, желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов либо восстановления метаболита М-2.

М-5 может расщепляться микрофлорой желудочно-кишечного тракта до М-4, обеспечивая реабсорбцию М-4 (печеночно-кишечная рециркуляция). М-5 окончательно выводится с калом как М-6 (карбоновая кислота) через М-4.

Линейность/нелинейность

Системное воздействие регорафениба при равновесной концентрации возрастает пропорционально дозе при применении до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг. Накопление лекарственного средства при равновесной концентрации приблизительно в два раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует периоду полувыведения и частоте приема лекарственного средства. После перорального приема регорафениба в дозе 160 мг его средняя максимальная концентрация в плазме крови в равновесном состоянии достигает 3,9 мг/л (8,1 мкмоль). Соотношение максимальной и минимальной концентрации регорафениба в плазме крови составляет менее 2.

Оба метаболита М-2 и М-5 демонстрируют нелинейный характер накопления, что может быть обусловлено гепато-энтеральной циркуляцией или насыщением UGT1A9 пути. Несмотря на то, что после однократного приема регорафениба концентрации М-2 и М-5 в плазме крови намного ниже, чем у исходного соединения, в равновесном состоянии плазменные концентрации М-2 и М-5 аналогичны концентрациям регорафениба.

Печеночная недостаточность

Воздействие регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 сопоставимо у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) и у пациентов с нормальной печеночной функцией.

Ограниченные данные по пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью) указывают на величину экспозиции, аналогичную той, что наблюдается у пациентов с нормальной печеночной функцией после однократной дозы в 100 мг регорафениба. Отсутствуют какие-либо данные для пациентов с печеночной недостаточностью класса С по шкале Чайлд-Пью (тяжелая степень). Поскольку регорафениб выводится из организма в основном печенью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени возможно повышение экспозиции.

Почечная недостаточность

Доступные клинические данные и данные фармакокинетического моделирования, основанные на физиологических показателях, указывают на схожие экспозиции регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 в равновесном состоянии у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Фармакокинетика регорафениба не была изучена у пациентов с острой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности. Тем не менее, данные фармакокинетического моделирования, основанного на физиологических показателях, не предусматривают релевантных изменений экспозиции у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику регорафениба в пределах изученного возрастного диапазона (29-85 лет).

Пол

Не выявлено различий в фармакокинетике регорафениба в зависимости от пола.

Этническая принадлежность

Не выявлено различий в фармакокинетических параметрах регорафениба в зависимости от этнической принадлежности.

Электрофизиология сердца/удлинение интервала ОТ

У пациентов женского и мужского пола с онкологическими заболеваниями не было выявлено удлинения интервала QT в равновесном состоянии при приеме регорафениба в дозе 160мг.

Доклинические данные о безопасности

Системная токсичность

После повторного введения дозы у мышей, крыс и собак наблюдались нежелательные реакции со стороны ряда органов, прежде всего почек, печени, пищеварительного тракта, щитовидной железы лимфатической/кроветворной системы, эндокринной системы, репродуктивной системы и кожи. В 26-недельном исследовании токсичности при введении повторных доз у крыс наблюдалось небольшое увеличение частоты случаев утолщения атриовентрикулярных клапанов сердца. Причиной данного явления может служить ускорение возрастного физиологического процесса. Данные реакции наблюдались при системных экспозициях, находящихся в диапазоне или ниже диапазона предполагаемой экспозиции у человека (основано на сравнении AUC). Изменения зубов и костей, а также нежелательные явления в репродуктивной системе были наиболее выражены у молодых и растущих животных, а также у молодых крыс, что указывает на потенциальный риск для детей и подростков.

Тератогенность и эмбриотоксичность

Специальные исследования влияния регорафениба на фертильность не проводились. Следует учитывать способность регорафениба оказывать неблагоприятное воздействие на репродуктивную систему мужчин и женщин. В исследовании на крысах и собаках после многократного применения регорафениба при экспозициях ниже предполагаемой экспозиции у человека (при сравнении AUC) наблюдались морфологические изменения в яичках, яичниках и матке. Наблюдаемые изменения были обратимы только частично.

В исследовании на кроликах при экспозиции ниже предполагаемой экспозиции у человека наблюдалась эмбриотоксичность (при сравнении AUC). В основном были обнаружены нарушения формирования мочевыделительной системы, сердца и крупных сосудов.

Генотоксичность и канцерогенность

Регорафениб не показал генотоксичности в исследованиях in vitro и in vivo на мышах.

Исследования канцерогенности регорафениба не проводились.

Инструкция по применению препарата Стиварга

Состав

Действующее вещество Стиварга – регорафениб.

Вспомогательные вещества препарата Stivarga: микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный, повидон.

Оболочка Стиварга состоит из: оксида железа красного, оксида железа желтого, лецитина, полиэтиленгликоля, поливинилового спирта, талька, титана диоксида.

Форма выпуска

Препарат Стиварга выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой. Они имеют овальную форму и светло-розовый цвет.

Фармакологическое действие

Stivarga обладает противоопухолевым действием. Это пероральный мультикиназный ингибитор. Препарат Стиварга воздействует на процессы онкогенеза и ангиогенеза в опухолевой ткани, нарушает регуляцию микроокружения опухоли.

Во время исследований регорафениб – действующее вещество препарата – показал себя как активное противоопухолевое вещество. Благодаря ему Стиварга проявляет действие в отношении широкого спектра опухолей, включая колоректальные, гастроинтестинальные стромальные. Это обусловлено его антиангиогенными и антипролиферативными свойствами. Было обнаружено антиметастатическое действие препарата Стиварга в условиях in vivo.

Фармакодинамика

Стиварга (регорафениб) – это пероральный ингибитор протеинкиназы и киназ, участвующих в ангиогенезе, онкогенезе, метастазировании опухоли и иммунитете к опухолям. Действующее вещество подавляет мутированную киназу KIT, основной онкогенный фактор развития гастроинтестинальных стромальных опухолей. Таким образом, происходит блокирование пролиферации клеток опухоли медикаментом Stivarga.

Клиническая эффективность и безопасность применения препарата Стиварга была доказана международным, многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием фазы ИИИ (CORRECT). Оно проводилось на пациентах с метастатическим колоректальным раком с прогрессированием заболевания после стандартной терапии.

Фармакокинетика

Абсорбция

Максимальная концентрация регорафенибу в плазме крови (около 2,5 мг/л) достигается через 3–4 часа после приема разовой пероральной дозы Stivarga 160 мг в виде 4 таблеток по 40 мг каждая. После разовых доз 60 мг или 100 мг средняя относительная биодоступность составляла 69%.

Концентрации регорафенибу и его основных активных метаболитов были выше при применении препарата Стиварга после легкого завтрака, чем после завтрака с высоким содержанием жиров или натощак.

Распределение

Связывание действующего вещества препарата Стиварга с белками плазмы крови человека in vitro является высоким (99,5%). М-2 и М-5 имеют более высокие показатели связывания с белками плазмы in vitro (99,8% и 99,95% соответственно), чем регорафениб. Метаболиты М-2 и М-5 являются слабыми субстратами Р-гликопротеина.

Метаболит М-5 выступает слабым субстратом BCRP.

Метаболизм

Действующее вещество Стиварга метаболизируется в печени во время окислительного метаболизма, опосредованного CYP3A4, и глюкуронизации, опосредованной UGT1A9. В плазме крови есть 2 основных и 6 второстепенных циркулирующих метаболитов регорафенибу.

Основными циркулирующими метаболитами действующего вещества Стиварга являются: М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил). Они фармакологически активные, в равновесном состоянии находятся в таких же концентрациях в организме, как и регорафениб. М-2 проходит дальнейшую биотрансформацию в процессе окислительного метаболизма с помощью CYP3A4 и глюкуронизации с помощью UGT1A9.

Количество метаболитов Stivarga может снижаться, они могут испытывать гидролиз в желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры. Благодаря этому обеспечивается реабсорбция неконъюгированного активного вещества и метаболитов (энтерогепатическая циркуляция).

Выведение

Среднее время полувыведения регорафенибу и его метаболита М-2 – от 20 до 30 часов. Период полувыведения метаболита М-5 – примерно 60 часов (от 40 до 100 часов).

Около 90% меченной изотопами дозы обнаруживали в течение 12 дней после применения, при этом почти 71% дозы выводилось с калом (47% как исходное соединение и 24% как метаболиты). Около 19% веществ препарата Стиварга выводится с мочой в виде глюкуронидов.

Линейность

Системная экспозиция регорафенибу в равновесном состоянии увеличивается пропорционально дозе Стиварга при применении доз до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг.

Кумуляция в равновесном состоянии приводит к повышению концентрации препарата в плазме крови почти в два раза. Это соответствует периоду полувыведения и частоте использования Стиварга.

В равновесном состоянии средняя максимальная концентрация активного вещества Stivarga достигает около 3,9 мг/л (8,1 мкмоль) после перорального приема 160 мг регорафенибу. Отношение пиковой средней концентрации в плазме крови до минимальной составляет менее 2.

Оба метаболита препарата Стиварга (М-2 и М-5) проявляют нелинейный характер кумуляции. Это может быть обусловлено энтеропеченочной рециркуляцией или насыщением пути UGT1A9. В равновесном состоянии плазменные концентрации М-2 и М-5 аналогичны концентрациям регорафенибу.

Печеночная недостаточность

Не изучалось применение препарата Стиварга пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени. Действующее вещество выводится преимущественно печенью. Экспозиция может повышаться при назначении Стиварга пациентам с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика Stivarga не исследовалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Данные моделирования не предусматривают изменений экспозиции.

Пациенты пожилого возраста

Не выявлено влияния возраста на фармакокинетику регорафенибу – действующего вещества Стиварга.

Пол

Фармакокинетика Stivarga не зависит от пола.

Межэтнические различия

Нет отличий у представителей монголоидной и европеоидной расы, которые принимают препарат Стиварга.

Показания к применению

Стиварга назначается для лечения взрослых пациентов с:

  • неоперабельными или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСП), прогрессирующими во время терапии иматинибом и сунитинибом или в случае непереносимости такой терапии;
  • метастатическим колоректальным раком (КРР), если предварительно получали лечение (не подходили его) фторпиримидином, анти-VEGF и анти-EGFR терапию;
  • гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), если предварительно получали лечение сорафенибом.

Противопоказания

Препарат Стиварга не назначается пациентам с повышенной чувствительностью к его действующему или вспомогательным веществам.

Лекарство противопоказано больным с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой степенью почечной недостаточности. Опыт использования Stivarga для терапии таких пациентов отсутствует.

Стиварга противопоказан детям до 18 лет, беременным женщинам и женщинам в период грудного вскармливания.

С осторожностью назначают Stivarga в следующих случаях:

  • печеночная недостаточность легкой и средней степени (классов А и В);
  • нарушения функции печени легкой и средней степени;
  • наличие мутации KRAS в опухоли;
  • ишемическая болезнь сердца;
  • наличие риска кровотечения, а также одновременно с антикоагулянтами и другими препаратами, которые повышают риск кровотечений.

Побочные эффекты

К наиболее тяжелым побочным эффектам, которые наблюдались во время терапии препаратом Стиварга, относятся тяжелые поражения печени, кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта и инфекции. Более чем в 30% случаев также встречались: боль, диарея, ДПС, астения, снижение аппетита или количества пищи, которую употребляет пациент. Stivarga может вызывать инфекции, артериальную гипертензию.

В зависимости от систем органов, также были зафиксированы следующие побочные эффекты после приема препарата Стиварга:

  • Со стороны крови и лимфатической системы – тромбоцитопения, анемия, лейкопения.
  • Со стороны сердечно-сосудистой системы – кровотечения, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь миокарда, гипертонический криз.
  • Со стороны иммунной системы – реакции гиперчувствительности.
  • Со стороны эндокринной системы – гипотиреоз.
  • Со стороны желудочно-кишечного тракта – тошнота, рвота, стоматит, диарея, сухость во рту, расстройства вкусовых ощущений, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит, желудочно-кишечные перфорации, желудочно-кишечные свищи, панкреатит.
  • Со стороны печени и желчевыводящих путей – гипербилиру-бинемия, повышение уровня трансаминаз, тяжелое поражение печени.
  • Со стороны почек и мочевыводящей системы – протеинурия
  • Со стороны нервной системы – головная боль, тремор, в редких случаях синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ).
  • Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани – ригидность опорно-двигательного аппарата.
  • Со стороны кожи и подкожной клетчатки – сыпь, алопеция, сухость кожи, повреждения ногтей, полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Среди общих расстройств после приема Стиварга, таблетки наиболее часто вызывали утомляемость, боли, воспаления слизистых оболочек, лихорадку. Лабораторные показатели зафиксировали снижение массы тела, повышение уровня амилазы, липазы, отклонения от нормы показателей международного нормализованного отношения.

Также часто встречаются инфекции, снижения аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипогидратация, гиперурикемия. Зафиксированы единичные случаи образования кератоакантомы/плоскоклеточного рака кожи после того, как был назначен к приему препарат Стиварга.

Совместимость с другими препаратами

Индукторы СУР3А4/ингибиторы CYP3A4 и UGT1А9

In vitro было выявлено, что метаболизм регорафениба происходит с участием ферментов цитохрома CYP3A4 и UGT1A9. Применение сильного ингибитора изофермента CYP3A4 кетоконазола в течение 18 дней по 400 мг в сочетании с однократным приемом на 5-й день Стиварга в дозе 160 мг приводило к повышению среднего действия регорафениба. Также примерно на 90% снижалось среднее действие его активных метаболитов – М-2 и М-5.

Не рекомендуется совместное применение Stivarga с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 – грейпфрутовым соком, вориконазолом, итраконазолом, позаконазолом, кетоконазолом, телитромицином, кларитромицином. Не изучалось их действие на эффективность регорафениба и его активных метаболитов в стабильном состоянии.

Одновременно с препаратом Стиварга не рекомендуется применение сильных ингибиторов UGT1A9 – дифлунизал, мефенаминовую и нифлумовую кислоты. Не было изучено их действие на экспозицию регорафениба и его активных метаболитов в равновесном состоянии.

Применение рифампина в течение 9 дней в дозе 600 мг в сочетании с однократным приемом на 7-й день регорафениба в дозе 160 мг вызывало снижение среднего действия Stivarga примерно на 50%, повышение среднего действия активного метаболита М-5 в 3–4 раза. При этом не отмечалось изменение экспозиции метаболита М-2.

Другие сильные индукторы CYP3A4 – карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал – способны усиливать метаболизм регорафениба. Не рекомендуется их совместное применение с лекарством Стиварга.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

In vitro было выявлено, что действующее вещество препарата Стиварга и его активный метаболит М-2 ингибирует глюкуронизацию под действием UGT1А1 и UGT1A9. При этом метаболит М-5 угнетает UGT1A1 исключительно в концентрациях, которые достигаются в равновесном состоянии in vivo.

Использование препарата Стиварга с последующим перерывом в 5 дней перед иринотеканом приводило к росту среднего действия SN-38-субстрата UGT1A1 и активного метаболита иринотекана примерно на 44%. Отмечался также рост AUC иринотекана приблизительно на 28%. Это свидетельствует о том, что комбинированное применение со Стиварга способно повышать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.

Субстраты белка резистентности рака молочной железы и Р-гликопротеина

Терапия Stivarga в течение 14 дней в дозе 160 мг перед однократным приемом розувастатина в дозе 5 мг приводило к росту среднего действия розувастатина в 3,8 раза и повышению его максимальной плазменной концентрации в 4,6 раза. Одновременное использование может способствовать повышению концентрации в плазме прочих субстратов BCRP – аторвастатина, метотрексата, флувастатина. Если необходимо одновременное лечение препаратами, обязателен контроль состояния пациентов для выявления признаков и симптомов повышения экспозиции к субстратам BCRP.

Во время клинических исследований установлено, что препарат Стиварга не влияет на фармакокинетические параметры дигоксина. Допускается его прием совместно с субстратами Р-гликопротеина. При этом клинически значимого взаимного влияния между ними не отмечается.

Ингибиторы Р-гликопротеина и BCRP/стимуляторы Р-гликопротеина и BCRP

In vitro было установлено, что активные метаболиты действующего вещества Stivarga (М-2 и М-5) являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. В связи с этим ингибиторы и стимуляторы BCRP и Р-гликопротеина способны препятствовать экспозиции М-2 и М-5. Клиническая значимость полученных результатов исследований неизвестна при принятии решения о назначении препарата Стиварга.

Селективные субстраты изоформы CYP

In vitro было определено, что Stivarga представляет собой конкурентоспособный ингибитор цитохромов CYPs 2C8, 2C9, 2B6. Его ингибирующее действие в отношении CYP3A4 и CYP2C19 выражено намного слабее.

Исследовалось влияние регорафениба при его приеме в течение 14 дней в дозе 160 мг на фармакокинетику варфарина, росиглитазона, омепразола, мидазолама. Было определено, что допускается терапия Stivarga одновременно с субстратами CYPs 2C8, 2C9, 3A4 и 2C19. Клинически значимого взаимодействия при этом между лекарственными препаратами не отмечалось.

Антибактериальные препараты

При совместном применении Stivarga с неомицином экспозиция регорафениба не изменяется, но антибиотик может повлиять на его печеночно-кишечную циркуляцию. Однако было выявлено снижение экспозиции его активных метаболитов M-2 и M-5 примерно на 80%.

Клиническое значение взаимодействия неомицина с регорафенибом неизвестно, но оно может являться причиной уменьшения эффективности препарата Стиварга. Фармакокинетическое взаимодействие регорафениба с иными антибиотиками не изучалось.

Комплексообразующие соединения солей желчных кислот

Холестирамин и холестагель могут взаимодействовать с действующим веществом препарата Стиварга с образованием нерастворимых комплексов, влияющих на абсорбцию/реабсорбцию вещества. Это может снижать его экспозицию. Клиническое значение этих возможных взаимодействий неизвестно при принятии решения о том, можно назначать препарат Стиварга или нет.

Применение препарата

Препарат Стиварга нужно принимать только после назначения врача, который имеет опыт в противоопухолевой терапии.

Таблетки рассчитаны на пероральное применение. Их нужно проглатывать целиком, запивать водой.

Стиварга принимают ежедневное, в одно и то же время за один раз. Рекомендуется прием после еды, которая имеет низкое содержание жиров.

Длительность курса составляет 4 недели: трехнедельный прием Стиварга в рекомендуемой суточной дозе 160 мг и недельный перерыв. Лечение препаратом рекомендуется продолжать на протяжении времени, когда сохраняется его клиническая эффективность, или до развития неприемлемого токсического эффекта.

Индивидуальная переносимость и безопасность терапии препаратом может потребовать временного прекращения лечения или уменьшение дозы Stivarga. На каждом этапе коррекции дозировки возможно ее снижение на 40 мг (одна таблетка). Наименьшая рекомендуемая суточная доза Стиварга – 80 мг.

Пропуск приема

Если был пропущен прием дозы Стиварги, препарат нужно принять в тот же день, как только пациент вспомнил. Дальнейшая терапия препаратом продолжается по установленной схеме лечения. В один день нельзя принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенный прием Stivarga.

Если после приема препарата Стиварга развивается рвота, не нужно принимать дополнительную таблетку.

Передозировка

При употреблении повышенных доз Стиварга отмечались следующие побочные эффекты:

  • кожные реакции;
  • диарея;
  • дисфония;
  • воспаление слизистых оболочек;
  • сухость во рту;
  • снижение аппетита;
  • артериальная гипертензия;
  • утомляемость.

Нет специфического антидота препарата Стиварга. Если есть подозрение на передозировку, нужно немедленно прекратить применять лекарство, начать симптоматическое лечение. Также необходимо тщательно контролировать состояние пациента, который принял повышенную дозу препарата Стиварга, до его стабилизации.

Условия продажи

Стиварга продается по рецепту врача.

Условия хранения

Препарат Стиварга нужно хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30 °С. После вскрытия хранить флакон плотно закрытым.

Срок годности Stivarga – 3 года.

Применить таблетки на протяжении 7 недель после вскрытия флакона.

Применение при беременности и кормлении грудью

В инструкции по применению нет данных о лечении Stivarga беременными женщинами. Учитывая механизм действия активного вещества препарата регорафениба, возможно негативное влияние медикамента на развитие плода. Исследования действия Стиварга на животных показали репродуктивную токсичность вещества.

Перед назначением Стиварга врач должен проинформировать женщину о возможной опасности препарата для плода. Во время лечения и в течение 8 недель после его окончания женщины и мужчины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции.

Также нет данных о том, выделяется ли регорафениб или его метаболиты с женским молоком. Исследования препарата Стиварга на животных показали, что вещество попадает в молоко.

Stivarga не рекомендован в период грудного вскармливания, поскольку не исключено его негативное влияние на рост и развитие детей раннего возраста. В период лечения препаратом Стиварга следует прекратить грудное вскармливание.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не проводились исследования по поводу влияния Стиварга на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Во время лечения препаратом Стиварга наблюдались побочные эффекты, влияющие на концентрацию внимания и скорость психомоторных реакций. В связи с этим рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и работы со сложными механизмами во время применения лекарственного средства.

Особые указания

Препарат Стиварга не назначается к применению в педиатрии. Не была установлена его эффективность и безопасность для детей и подростков до 18 лет.

При почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени не нужна коррекция дозы Стиварга. По данным клинических исследований, экспозиция регорафениба и его фармакологически активных метаболитов М-2 и М-5 у пациентов с почечной недостаточностью схожа с таковой у больных с нормальной функцией почек.

Прежде чем назначить препарат Стиварга рекомендуется определить показатели функции печени (АСТ, АЛТ, билирубин). Не рекомендуется противоопухолевая терапия с использованием Stivarga пациентам с почечной недостаточностью терминальной стадии. Нет данных о безопасности и эффективности приема препарата.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекция дозы препарата Стиварга.

Стиварга может представлять опасность для окружающей среды. Любой неиспользованный препарат или остатки следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.

Отзывы и рекомендации врачей и пациентов

Отзывы о препарате Стиварга немногочисленные. В большинстве случаев они положительные.

В основном отзывы о Stivarga оставляют родственники больных и врачи. Они отмечают, что лекарство тормозит прогресс заболевания, купирует боль. Побочные реакции возникают в редких случаях. В основном препарат Стиварга вызывает кожную сыпь, тошноту, повышение артериального давления. В таком случае нужно обратиться к врачу. Он примет решение о прекращении лечения препаратом, скорректирует дозировку Stivarga, назначит симптоматическое лечение.

Внимание!

Эта информация не является официальной инструкцией по применению лекарственного средства. Здесь для ознакомления описаны основные характеристики препарата Стиварга. Перед приобретением и использованием лекарства проконсультируйтесь с врачом и изучите официальную инструкцию.

Стиварга

Характеристики Стиварга (Stivarga, Регорафениб) таб. 40мг №84

  • Действующее вещество: Регорафениб (Regorafenib)
  • Форма выпуска: таблетки

Доставка Стиварга в Смоленске

Стоимость курьерской доставки: 200 руб (оплата при получении)

Заказы свыше 3000 руб — доставляется бесплатно.

Стоимость почтовой доставки: 450 рублей (по предоплате)

Действует для всех остальных регионов РФ, которые НЕ входят в список «городов курьерской доставки»

Форма выпуска, упаковка и состав

1 таб.

регорафениб

40 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 100 мг, кроскармеллоза натрия — 154 мг, магния стеарат — 3.6 мг, повидон-25 — 160 мг, кремния диоксид коллоидный — 2.4 мг.

В упаковке 84 таблетки.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое сресдство. Регорафениб является ингибитором многочисленных протеинкиназ, включая киназы, участвующие в ангиогенезе опухоли (VEGFRl,-2,-3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFv600E), метастазировании (VEGFR3, PDGFR, FGFR), а также в противоопухолевом иммунном ответе (CSF1R). В частности, регорафениб ингибирует мутантную киназу KIT, ключевой онкогенный фактор в развитии стромальных опухолей ЖКТ. Благодаря этому регорафениб блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях было показано, что регорафениб оказывает выраженное противоопухолевое действие на широком спектре опухолевых моделей, включая колоректальный рак, гастроинтестинальные стромальные опухоли и печеночно-клеточный рак. Эффект регорафениба возможно связан с его антиангиогенным и антипролиферативным воздействием. Кроме того, регорафениб снижает уровень макрофагов, ассоциированных с опухолью, и показывает антиметастатическое действие in vivo.Основные метаболиты препарата в организме человека (М-2 и М-5) по своей эффективности на моделях in vitro и in vivo сопоставимы с регорафенибом.

Фармакокинетика

После приема внутрь средняя относительная биодоступность регорафениба составляет 69-83%.
Среднее значение Cmax в плазме крови составляет около 2.5 мг/л приблизительно через 3-4 ч после однократной пероральной дозы регорафениба 160 мг. Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) достигается после приема завтрака с низким содержанием жиров по сравнению с приемом после завтрака с высоким содержанием жиров или приемом натощак. По сравнению с приемом натощак экспозиция регорафениба увеличивается на 48% при приеме после завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% при приеме после завтрака с низким содержанием жиров. По сравнению с приемом натощак, экспозиция метаболитов М-2 и М-5 выше при приеме регорафениба после завтрака с низким содержанием жиров и ниже при приеме после завтрака с высоким содержанием жира.

Кривая зависимости \»концентрация-время\» демонстрирует несколько пиков как для регорафениба, так и для его основных циркулирующих метаболитов, в течение 24 ч после приема дозы, что связано с печеночно-кишечной рециркуляцией. Связывание регорафениба с белками плазмы крови in vitro высокая и составляет 99.5%.

Метаболизм регорафениба осуществляется главным образом в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. В плазме выявляются 2 основных и 6 второстепенных метаболитов регорафениба. Основные циркулирующие в плазме крови метаболиты регорафениба М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) обладают фармакологической активностью и в равновесном состоянии имеют концентрации, сходные с концентрацией регорафениба.

In vitro связывание М-2 и М-5 с белками крови выше, чем у регорафениба и составляет 99.8% и 99.95 соответственно. Метаболиты могут быть восстановлены и гидролизированы микрофлорой ЖКТ, при этом возможно повторное всасывание неконъюгированного активного вещества и его метаболитов (печеночно-кишечная рециркуляция).

T1/2 регорафениба и его метаболита М-2 из плазмы составляет от 20 до 30 ч после приема внутрь. Средний T1/2 метаболита М-5 составляет около 60 ч (40-100 ч).

Приблизительно 90% дозы регорафениба, меченого радиоактивным изотопом, выводится в течение 12 сут после его приема, при этом 71% выводится через кишечник (47% в виде неизмененного вещества и 24% в виде метаболитов) и около 19% — почками в виде глюкуронидов. В равновесном состоянии выведение глюкуронидов почками уменьшается и составляет меньше 10%. Исходное соединение, обнаруженное в каловых массах, может быть продуктом желудочно-кишечного расщепления глюкуронидов, или продуктом восстановления метаболита М-2 (N-оксида), или остатком неабсорбированного препарата.

Системное воздействие регорафениба при равновесной концентрации возрастает пропорционально дозе при дозе до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг. Накопление активного вещества при равновесной концентрации приблизительно в 2 раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует T1/2 и частоте приема лекарственного средства.

Поскольку печень имеет большое значение в выведении регорафениба, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени возможно усиление его действия.

У пациентов с легкой, средней или тяжелой степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба и его метаболитов М-2 и М-5 в равновесном состоянии являлась такой же, как у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности экспозиция регорафениба в равновесном состоянии была такой же, как и у пациентов с нормальной функцией почек, в то время как экспозиция М-2 и М-5 уменьшалась приблизительно на 30%. У пациентов с терминальной степенью почечной недостаточности фармакокинетика регорафениба не изучена.

Показания препарата

Метастатический колоректальный рак у пациентов, которым уже проводилась или не показана химиотерапия фторпиримидиновыми препаратами, терапия, направленная против сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и терапия, направленная против рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Неоперабельные или метастатические гастроинтестинальные стромальные опухоли у пациентов при прогрессировании на терапии иматинибом и сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения.

Печеночно-клеточный рак у пациентов, которым уже проводилась терапия сорафенибом.

Режим дозирования

Для приема внутрь.

Рекомендуемая доза составляет 160 мг 1 раз/сут в течение 3 недель. В последующую неделю (4-я неделя от начала лечения) следует перерыв. Один курс лечения — это период 4 недели от начала приема.

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность или до появления неприемлемого токсического действия.

Индивидуальная переносимость и безопасность лечения может потребовать временного прекращения терапии и/или уменьшения дозы.

Побочное действие

Cо стороны системы кроветворения: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции повышенной чувствительности.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — кровотечения, повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, ишемия миокарда, гипертонический криз.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — дисфония.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ладонно-подошвенная эритродизестезия, кожная сыпь; часто — алопеция, сухость кожи, эксфолиативный дерматит; нечасто — поражение ногтей, многоформная эритема; редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, стоматит, рвота, тошнота; часто — нарушение вкуса, сухость слизистой оболочки полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит; нечасто — прободение ЖКТ, свищ ЖКТ, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводяших путей: очень часто — гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз; нечасто — тяжелое нарушение функции печени.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, тремор; редко — синдром задней обратимой энцефалопатии.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — протеинурия.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита и потребления пищи, снижение массы тела; часто — гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, дегидратация.

Лабораторные данные: часто — увеличение активности амилазы и липазы, отклонение от нормального значения МНО.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко — кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, кандидоз кожи и слизистых, системный микоз, пневмония.

Общие реакции: очень часто — астения/общая слабость, боль различной локализации, повышение температуры тела, воспаление слизистых оболочек.

Противопоказания к применению

Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью); терминальная степень почечной недостаточности; совместное применение с сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4; возраст до 18 лет%; беременность и период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к регорафенибу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение при тяжелая степени печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано применение при терминальной степени почечной недостаточности.

Особые указания

С осторожностью применять при нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести; при наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном применении с антикоагулянтами и другими препаратами, повышающими риск кровотечений; при ИБС.

До начала лечения регорафенибом рекомендуется определить показатели функции печени (ACT, АЛТ, билирубин). На протяжении первых двух месяцев терапии следует проводить контроль функции печени по меньшей мере каждые 2 недели, затем не реже 1 раза в месяц, а также согласно клиническим показателям.

Поскольку регорафениб является ингибитором UGT1A1, у пациентов с синдромом Жильбера возможно появление слабовыраженной непрямой (неконъюгированной) гипербилирубинемии.

Если у пациентов, получающих лечение регорафенибом, отмечается ухудшение показателей функции печени, связанное с терапией (в отсутствие явной альтернативной причины, например, механической желтухи или прогрессирования основного заболевания), врачу следует изменить дозу регорафениба и наблюдать за состоянием пациента.

При применении у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует проводить тщательный контроль за состоянием пациента. Противопоказано применение у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью), поскольку регорафениб не изучен у данной категории пациентов (возможно увеличение экспозиции).

В случаях ухудшения состояния на фоне прогрессирования инфекции следует рассмотреть вопрос о приостановке лечения регорафенибом.

При наличии факторов риска кровотечения, а также при совместном назначении с антикоагулянтами (например, варфарин, фенпрокумон) или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, следует контролировать показатели коагулограммы и общего анализа крови. Перед началом лечения регорафенибом у пациентов с циррозом печени следует проводить обследование и последующее лечение варикозно расширенных вен пищевода в соответствии со стандартным подходом. При появлении тяжелого кровотечения, требующего экстренного медицинского вмешательства, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения регорафенибом.

В случае прободения ЖКТ или образования свища терапию регорафенибом следует прекратить.

У пациентов с ИБС необходимо отслеживать клинические признаки и симптомы ишемии миокарда. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует прекратить терапию регорафенибом до нормализации состояния. При принятии решения о возобновлении терапии врач должен оценивать соотношение пользы от приема регорафениба с потенциальным риском у каждого отдельного пациента. Если клинические проявления ишемии сохраняются, возобновлять терапию не следует.

В случае развития обратимой задней энцефалопатии следует прекратить лечение регорафенибом, проводить контроль АД и поддерживающую терапию.

Перед началом и во время лечения регорафенибом следует регулярно контролировать АД и корректировать его повышение в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, устойчивой к проводимой адекватной антигипертензивной терапии, врач должен временно прервать терапию и/или снизить дозу регорафениба. В случае развития гипертонического криза лечение регорафенибом следует отменить.

В случае проведения обширных хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии регорафенибом, поскольку лекарственные препараты, обладающие антиангиогенными свойствами, могут подавлять или ухудшать заживление ран. Решение о возобновлении терапии после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

С целью профилактики развития ладонно-подошвенной эритродизестезии следует контролировать образование мозолей и использовать специальные вкладыши для обуви и перчатки для предотвращения давления на подошвы и ладони. Для лечения ладонно-подошвенной эритродизестезии можно использовать кератолитические кремы (например, кремы на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксильной кислоты, которые следует наносить только на пораженные участки кожи) и увлажняющие кремы в обильном количестве для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или снижают дозу регорафениба или в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций терапию регорафенибом прекращают.

Следует контролировать биохимические и метаболических показатели. При необходимости назначают заместительную терапию в соответствии с принятыми стандартами лечения. В случаях устойчивых или рецидивирующих нарушений следует рассмотреть возможность временного прекращения лечения, снижения дозы или полного прекращения терапии регорафенибом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении нежелательных явлений, которые могут влиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).

Лекарственное взаимодействие

Применение кетоконазола (400 мг в течение 18 дней), сильного ингибитора изофермента CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на пятый день) приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 33% и снижению среднего воздействия его активных метаболитов, М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) приблизительно на 90%. Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба в стабильном состоянии и его метаболитов (М-2 и М-5) не изучалось.

Применение рифампина (600 мг в течение 9 дней), сильного индуктора CYP3A4, в сочетании с однократным приемом регорафениба (160 мг на седьмой день) приводило к снижению среднего воздействия (AUC) регорафениба приблизительно на 50%, увеличению среднего воздействия активного метаболита М-5 в 3-4 раза, при этом не отмечалось изменения экспозиции активного метаболита М-2. Другие сильные ингибиторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты, содержащие зверобой продырявленный) могут увеличивать метаболизм регорафениба. Не рекомендуется применять регорафениб совместно с сильными индукторами CYP3A4 или подбирать лекарственные средства, которые не влияют на CYP3A4 или индуцируют его в минимальной степени.
In vitro было показано, что регорафениб, также как и его активный метаболит М-2, подавляет глюкуронизацию под действием UGT1A1 и UGT1А9, в то время как метаболит М-5 подавляет UGT1A1 только в концентрациях, которые достигаются в равновесном состоянии in vivo.

Применение регорафениба с последующим 5-дневным перерывом перед назначением иринотекана приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) SN-38 , субстрата UGT1А1 и активного метаболита иринотекана приблизительно на 44%. Также отмечалось увеличение среднего воздействия (AUC) иринотекана приблизительно на 28%. Эти данные показывают, что комбинированное применение регорафениба может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.

Применение регорафениба (160 мг в течение 14 дней) перед однократным приемом розувастатина (5 мг), который является субстратом BCRP, приводило к увеличению среднего воздействия (AUC) розувастатина в 3.8 раз и к увеличению его средней Cmax в плазме крови в 4.6 раза. Комбинированное применение с регорафенибом может повышать концентрацию в плазме других субстратов BCRP (например, метотрексат, флувастатин, аторвастатин). Рекомендуется контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков и симптомов увеличения экспозиции к субстратам BCRP.
Исследования in vitro показывают, что метаболиты регорафениба М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и стимуляторы BCRPи Р-гликопротеина могут препятствовать экспозиции М-2 и М-5. Клиническая значимость данных результатов исследований неизвестна.

In vitro было показано, что регорафениб является конкурентным ингибитором цитохромов CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 в концентрациях, которые достигаются in vivo в стабильном состоянии (Cmax в плазме 8.1 мкмоль). In vitro ингибирующее действие в отношении CYP3A4 и CYP2C19 менее выражено.

Комбинированное применение регорафениба с неомицином не оказывает влияние на экспозицию регорафениба, но может нарушить его печеночно-кишечную циркуляцию. Тем не менее при сравнении фармакологической активности регорафениба in vivo и in vitro было показано уменьшение экспозиции его активных метаболитов М-2 и М-5 приблизительно на 80%. Клиническая значимость взаимодействия с неомицином не известна, но оно может являться причиной снижения эффективности регорафениба.

Комплексообразующие соединения солей желчных кислот, такие как колестирамин и холестагель, могут взаимодействовать с регорафенибом, образуя нерастворимые комплексы, которые оказывают влияние на абсорбцию (или реабсорбцию), что потенциально может привести к снижению экспозиции. Клиническое значение данных потенциальных взаимодействий неизвестно, но может привести к снижению эффективности регорафениба.

При температуре не выше 25 С.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Где купить Стиварга в Смоленске

Препарат доставляется по всей России и СНГ. Товар оплачивается только при получении. Как правило, цена на Стиварга в Смоленске в аптеках значительно выше, нежели в интернете. Проконсультироваться и получить более детальную информацию о товаре можно указав контакты на официальном сайте, оператор перезвонит в течении нескольких минут.

Цена со скидкой на официальном сайте составляет 122100 руб.