Рофлумиласт инструкция по применению

Содержание

  • русский
  • қазақша

Торговое название

Даксас

Международное непатентованное название

Рофлумиласт

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 0,5 мг

Cостав

Одна таблетка содержит

активное вещество — рофлумиласт 0,5 мг

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон (К90), магния стеарат, вода очищенная;

состав пленочной оболочки: гипромеллоза (2910), макрогол 4000, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый, вода очищенная.

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, D-образной формы с гравировкой «D» на одной стороне. На изломе ядро белого или почти белого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Другие препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей для системного использования. Рофлумиласт.

Код АТХ R03DX07

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Рофлумиласт активно метаболизируется в организме, с образованием основного фармакодинамически активного метаболита — N–оксида рофлумиласта. Так как и рофлумиласт и N–оксид рофлумиласт участвуют в ингибировании активности фосфодиэстеразы 4- ФДЭ4 (in vivo), фармакокинетические свойства базируются на общем ингибировании активности ФДЭ4 (т.е. суммарном действии рофлумиласта и N –оксида рофлумиласта).

Всасывание

Абсолютная биодоступность рофлумиласта после перорального приема 500 микрограмм составляет примерно 80%. Максимальная концентрация рофлумиласта в плазме крови обычно достигается через один час после приема (в пределах от 0,5 до 2 часов). Максимальная концентрация N-оксида рофлумиласта достигается через 8 часов (от 4 до 13 часов). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (tmax) рофлумиласта на один час и снижает Cmax примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на Cmax и tmax N-оксида рофлумиласта.

Распределение

Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. Объем распределения однократной дозы, 500 микрограмм рофлумиласта, составляет около 2,9 л/кг. Рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. После начальной фазы распределения с выраженным проникновением в ткани, следует фаза выраженного выведения из жировой ткани, вероятнее всего, вследствие четко выраженного метаболизма рофлумиласта в его метаболит N-оксид. Рофлумиласт имеет низкую степень проникновения через гематоэнцефалический барьер. Рофлумиласт и его метаболиты не кумулируют в органах и жировой ткани.

Биотрансформация

Рофлумиласт активно метаболизируется посредством реакций фазы I (цитохром Р450) и фазы II (конъюгирование). Метаболит рофлумиласта N-оксид является основным метаболитом, обнаруженным в плазме крови человека. Площадь под фармакокинетической кривой N-оксид рофлумиласта в среднем в 10 раз больше площади под фармакокинетической кривой рофлумиласта. Таким образом, метаболит N-оксид рофлумиласт считается основным веществом, оказывающим ингибирующее действие на ФДЭ4 (in vivo).

Метаболизм рофлумиласта в его активный N-оксид метаболит происходит с участием CYP1A2 и 3А4. In vitro установлено, что рофлумиласт и его активный метаболит N-оксид в терапевтических концентрациях в плазме крови не ингибируют CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5, 4А9/11. Также in vitro установлено, что рофлумиласт и его активный метаболит N-оксид не вызывают индукцию CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, 3А4/5, и рофлумиласт оказывает слабое индуцирующее действие на CYP2В6.

Выведение

Плазменный клиренс после кратковременной внутривенной инфузии рофлумиласта составляет 9,6 л/час. После перорального приема период полувыведения рофлумиласта и N-оксида составляет примерно 17 и 30 часов, соответственно. Стабильная концентрация рофлумиласта и N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида после приема разовой суточной дозы. После внутривенного или перорального приема рофлумиласта около 20% выводится с калом и 70% с мочой в виде неактивных метаболитов.

Наблюдается линейная фармакокинетика рофлумиласта и N-оксида в диапазоне доз от 0,25 мг до 1 мг.

Особые группы пациентов

У пожилых пациентов, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких корректировок доз в отношении этих групп пациентов.

Почечная недостаточность

Общая ингибирующая активность ФДЭ4 снизилась на 9% у пациентов с серьезной почечной недостаточностью (клиренс креатинина составляет 10-30 мл/мин). Коррекция дозировки не требуется.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика рофлумиласта, принимаемого по 250 мг один раз в день, была исследована на пациентах со слабой и умеренной печеночной недостаточностью согласно классификации Чайлд-Пью А и В. Общая ингибирующая активность рофлумиласта и N-оксида на фермент ФДЭ4 была выше на 20% у пациентов, относящихся к группе А по Чайлд-Пью, и на 90% — у пациентов, относящихся к группе В по Чайлд-Пью. Коррекция дозировки не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью A по классификации Чайлд-Пью. Пациенты с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, классифицируемой по Чайлд-Пью как В или С не должны принимать рофлумиласт.

Фармакодинамика

Рофлумиласт представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), нестероидное противовоспалительное средство, направленное на лечение системных и легочных воспалительных процессов, связанных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В клинических исследованиях было установлено, что при назначении данного препарата отмечается улучшение функции легких и снижение частоты обострений у пациентов с ХОБЛ.

Ингибирование ФДЭ4 ведет к повышению внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и ослаблению связанных с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, клеток дыхательных путей и легочных васкулярных гладких мышц, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а так же фибробластов. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N–оксид рофлумиласта ослабляют высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон γ и гранзим В.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает уровень нейтрофилов в мокроте, а так же снижает миграцию нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути у здоровых добровольцев.

— поддерживающая терапия при лечении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) тяжелого течения (постбронходилатационный ОФВ1 менее 50% от рассчитанного должного показателя) ассоциированной с хроническим бронхитом у взрослых пациентов, с частыми обострениями в анамнезе, в дополнение к бронходилатационной терапии.

Рекомендуемая доза 1 таблетка (0,5 мг) в день.

Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи.

Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течении нескольких недель.

Пожилые (65 лет и старше)

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется для пациентов с незначительной печеночной недостаточностью по классификации Чайлда-Пью А, хотя препарат для данной группы пациентов следует применять с осторожностью.

Пациенты со средней или тяжелой формой печеночной недостаточности В и С по классификации Чайлда-Пью, не должны принимать Даксас.

Побочные действия

Часто

— снижение веса, снижение аппетита, диарея, тошнота, боли в животе

— головная боль, нарушение сна

Нечасто

— гиперчувствительность, сыпь

— беспокойство, тремор, головокружение, вертиго, недомогание, астения, утомляемость

— учащенное сердцебиение

— гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия

— cпазмы мускулатуры и мышечная слабость, миалгия, боли в спине.

Редко

— ангионевротический отек

— гинекомастия

— депрессия, суицидальные мысли и поведение, нервозность, панические атаки

— инфекции дыхательных путей (за исключением пневмонии)

— кровяной стул, запор

— повышение уровня печеночных энзимов (гамма–глутамил–трансфераза, аспартат аминотрансфераза)

— повышение креатинфосфокиназы в крови

— крапивница

— дисгевзия (извращение вкуса).

При возникновении тяжелых аллергических реакций необходимо прекратить прием препарата и незамедлительно обратиться к врачу.

— гиперчувствительность к рофлумиласту или любым другим компонентам препарата

— детский и подростковый возраст до 18 лет

— средняя или тяжелая форма печеночной недостаточности (В или С по классификации Чайлда-Пью)

Лекарственные взаимодействия

Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление рофлумиласта в N-оксид рофлумиласт с помощью цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. И рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласт обладают внутренней ингибирующей активностью ФДЭ4. Поэтому после приема рофлумиласта, общая ингибирующая активность ФДЭ4 представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и N–оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP3A4, эритромицином и кетоконазолом, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 9% (т.е. общая экспозиция рофлумиласта и N–оксида рофлумиласта). Исследования взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2, флувоксамином, и двойными ингибиторами CYP3A4/1A2, эноксацином и циметидином, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 – на 59%, 25% и 47% соответственно. Комбинированное применение препарата Даксас с этими активными веществами может привести к усилению действия и устойчивой непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Прием индуктора цитохрома P450 рифампицина приводит к снижению общей ингибирующей активности ФДЭ4 примерно на 60%. Поэтому применение сильнодействующих индукторов цитохрома P450 (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта.

Одновременный прием с теофиллином привел к повышению на 8% общей ингибирующей активности ФДЭ4. При исследовании взаимодействия с пероральными конрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличилась на 17%.

Не наблюдалось никакого взаимодействия с ингаляторами, содержащими сальбутамол, формотерол, будесонид и применямыми внутрь препаратами монтелукаст, дигоксин, варфарин, силденафил и мидазолам.

Одновременный прием с антацидными препаратами (комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не изменил показатели всасывания или фармакокинетические свойства рофлумиласта или N–оксида рофлумиласта.

Все пациенты должны быть проинформированы о рисках, связанных с препаратом Даксас, и о мерах предосторожности, которые необходимо принимать для обеспечения безопасного применения этого препарата. Перед началом применения Даксас для каждого пациента должна быть заведена карта пациента.

Даксас не предназначен для неотложной медицинской помощи острого приступа бронхоспазма.

Снижение веса. Необходимо при каждом посещении врача проверять массу тела пациента. Пациентам необходимо регулярно контролировать свой вес. Если во время приема препарата наблюдается необъяснимая и резкая потеря веса (не связанная с диетами или упражнениями), необходимо прекратить прием препарата и отслеживать динамику массы тела.

Особые клинические условия

В связи с отсутствием достаточного опыта, не следует начинать лечение препаратом Даксас или необходимо прекратить применение Даксаса у пациентов с серьёзными иммунологическими заболеваниями (такими как ВИЧ-инфекции, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), острыми тяжелыми инфекционными заболеваниями, злокачественными опухолями (кроме базально-клеточной карциномы), или у пациентов, принимающих лечение иммуносупрессантами (метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерсепт, длительный пероральный прием кортикостероидов, за исключением кратковременного приема системных кортикостероидов). Ограничен опыт лечения пациентов с латентными формами инфекционных заболеваний, таких как туберкулез, вирусные гепатиты, вирус простого герпеса и опоясывающий герпес. Безопасность и эффективность Даксаса не изучена у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью (3 и 4 функционального класса по классификации NYHA), поэтому не рекомендуется применять у данной группы больных.

Психические расстройства

Применение препарата Даксас может привести к повышению риска психических нарушений, таких как бессонница, тревога, нервозность и депрессия.

В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи развития суицидальных мыслей и поведения, в том числе завершенный суицид. Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся психических симптомах или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или если планируется сопутствующая терапия другими лекарственными средствами, связанная с вероятностью появления психических нарушений, следует провести тщательную оценку рисков и пользы, связанных с началом или продолжением лечения препаратом Даксас. Пациентов и ухаживающих за ними следует проинструктировать о необходимости уведомлять врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении, настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера. Даксас не рекомендуется к применению у пациентов с наличием в анамнезе депрессии, ассоциированной с появлением суицидального мышления и поведения. Если пациент страдает от новых или от обострения психических симптомов, или определены суицидальные мысли или попытки самоубийства, рекомендуется прекратить лечение рофлумиластом.

Устойчивая непереносимость.

Несмотря на то, что неблагоприятные реакции такие, как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае устойчивой непереносимости следует пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Устойчивая непереносимость может возникать в особых популяциях, в частности, у чернокожих, некурящих женщин или пациентов, получающих лечение ингибиторами CYP1A2/2С19/3А4 флувоксамином и циметидином или ингибитором CYP1A2/3A4 эноксацином.

Не рекомендуется принимать Даксас одновременно с теофиллином.

Таблетки Даксас содержат лактозу. Данный препарат не должны принимать пациенты, страдающие наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом недостаточного всасывания глюкозы – галактозы.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны быть проконсультированы по поводу эффективного метода контрацепции во время лечения.

Беременность и период лактации

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Даксас не рекомендуется принимать беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацептивы, также препарат не должен приниматься во время кормления грудью.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Даксас не оказывает влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Симптомы: головная боль, нарушения работы желудочно–кишечного тракта, вертиго, учащенное сердцебиение, головокружение, влажность рук и артериальная гипотензия.

Лечение: соответствующая заместительная терапия. Так как препарат в значительной степени связывается с белками, гемодиализ не является эффективным методом его выведения.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой лакированной.

По 1, 3 или 9 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

3 года

Не использовать препарат после истечения срока годности

По рецепту

Такеда ГмбХ, Ораниенбург, Германия.

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Такеда ГмбХ, Германия.

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

Представительство «Takeda Osteuropa Holding GmbH»(Австрия) в Казахстане

г. Алматы, ул. Шашкина 44

Номер телефона (727) 2444004

Номер факса (727) 2444005

Адрес электронной почты DSO-KZ@takeda.com

Латинское название

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Упаковка

30 шт.

Даксас оказывает ингибирующее фосфодиэстеразу 4 типа, противовоспалительное действие.

Показания

Поддерживающая терапия при лечении ХОБЛ тяжелого течения (постбронходилатационный объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) должен составлять менее 50% от рассчитанного должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе.

  • повышенная чувствительность к рофлумиласту или к любому другому компоненту препарата Даксас;
  • среднетяжелая или тяжелая форма печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью);
  • возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
  • беременность и лактация;
  • вследствие отсутствия достаточного опыта применения: серьезные иммунодефицитные заболевания (ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и другие), серьезные острые инфекционные заболевания (такие как туберкулез или острый гепатит), рак (кроме базально-клеточной карциномы, медленно растущего типа рака кожи), хроническая сердечная недостаточность функционального класса 3 и 4 (NYHA);
  • вследствие отсутствия достаточного опыта применения: лечение иммунодепрессивными препаратами (такими как метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерцепт, а также у лиц, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными ГКС);
  • редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
  • депрессия, ассоциированная с появлением суицидального мышления и поведения.

С осторожностью: психические расстройства в анамнезе; лечение ингибитором изофермента цитохрома CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1A2 эноксацином и циметидином. Легкая форма печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью).

Беременность. Данные по применению рофлумиласта беременными женщинами ограничены. По данным доклинических исследований рофлумиласт проникает через плацентарный барьер. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Препарат Даксас не рекомендуется принимать беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацептивы.
Лактация. Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные на животных, показали выделение рофлумиласта или его метаболитов в молоко. Нельзя исключить риск получения препарата ребенком. Препарат Даксас не рекомендуется применять во время лактации.

Препарат Даксас — нестероидное противовоспалительное средство, предназначенное для поддерживающего лечения больных ХОБЛ тяжелого течения с частыми обострениями. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ. Согласно показаниям к применению препарата, необходимо, чтобы значение постбронходилатационного ОФВ1 составляло менее 50% от рассчитанного должного показателя. Препарат Даксас не предназначен для лечения острого приступа одышки (острого бронхоспазма). Для облегчения острого приступа важно иметь назначенный врачом препарат, который всегда будет у вас под рукой, чтобы справиться с приступом. Препарат Даксас в данной ситуации не поможет.

Снижение массы тела

В ходе исследований, проведенных в течение года, чаще наблюдалось снижение массы тела у пациентов, принимавших препарат Даксас, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. После прекращения приема препарата Даксас большинство пациентов восстановили свою массу тела в течение 3-х месяцев. У пациентов с недостаточной массой тела следует контролировать вес при каждом визите к врачу. Пациентам следует советовать регулярно контролировать массу своего тела. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела необходимо прекратить прием препарата Даксас и отслеживать динамику.

Особые клинические условия

Вследствие отсутствия достаточного опыта не следует начинать лечение препаратом Даксас у лиц, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными ГКС, за исключением краткосрочных курсов системных ГКС. Опыт применения препарата Даксас у пациентов с латентными инфекциями, такими как туберкулез, вирусный гепатит, вирусный герпес и опоясывающий лишай, ограничен.

Психические расстройства

Применение препарата Даксас ассоциировано с повышенным риском таких психических расстройств как бессонница, тревожность, нервозность и депрессия. В ходе клинических испытаний выявлены редкие случаи проявления суицидального мышления и поведения. Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся симптомах со стороны психики, или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или если планируется сопутствующая терапия другими ЛС, связанная с вероятностью появления психических нарушений, следует провести тщательную оценку рисков и пользы, связанных с началом или продолжением лечения препаратом Даксас. Пациентов следует проинструктировать о необходимости уведомлять врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении, настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера.

Непереносимость

Несмотря на то, что неблагоприятные реакции такие, как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае сохранения данных симптомов следует пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас. Непереносимость может возникать в случае особых популяций, в частности, чернокожих некурящих женщин или пациентов, получающих лечение ингибитором CYP1А2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1А2 эноксацином и циметидином.

Теофиллин

Нет клинических данных, касающихся сопутствующего лечения теофиллином в качестве поддерживающей терапии. Поэтому сопутствующее лечение теофиллином не рекомендовано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Из-за возможности развития побочных реакций следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

1 табл. содержит рофлумиласт 500 мкг.

Внутрь. Препарат Даксас назначают в таблетках по 0,5 мг 1 раз в день. Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи. Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течение нескольких недель. Имеются данные клинических исследований о длительности приема препарата Даксас до одного года. Коррекция дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет) не требуется. Клинические данные о применении препарата Даксас у пациентов с нарушением функции печени класса А по классификации Чайлд-Пью недостаточны, чтобы рекомендовать коррекцию дозы, поэтому препарат следует применять с осторожностью при лечении таких пациентов. Больным с заболеваниями почек коррекция дозы не требуется.

Наиболее частые жалобы — диарея (5,9%), снижение массы тела (3,4%), тошнота (2,9%), боли в животе (1,9%) и головная боль (1,7%). Большинство этих неблагоприятных побочных реакций носят легкий или умеренный характер. Такие побочные реакции, главным образом, возникают в течение первых недель лечения и в большинстве случаев исчезают по мере продолжения лечения.

Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты встречаемости: наиболее частые — ?1/10; частые — ?1/100 и

Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые — гиперчувствительность.

Нарушения со стороны эндокринной системы: редкие — гинекомастия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: частые — снижение массы тела, снижение аппетита.

Психические расстройства: частые — бессонница; нечастые — тревожность; редкие — нервозность, депрессия. При проведении клинических исследований получены сообщения о редких случаях суицидального мышления и поведения (в т.ч. завершенное самоубийство). Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать своему врачу обо всех проявлениях суицидального мышления.

Нарушения со стороны нервной системы: частые — головная боль; нечастые — тремор, вертиго, головокружение; редкие — дисгевзия.

Нарушения со стороны ССС: нечастые — тахикардия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редкие — инфекции дыхательных путей (кроме пневмонии).

Нарушения со стороны ЖКТ: частые — диарея, тошнота, боли в животе; нечастые — гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия; редкие — гематохезия, запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редкие — повышение активности ГГТ, повышение активности АСТ.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые — сыпь; редкие — крапивница.

Нарушения со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани: нечастые — спазмы мускулатуры и мышечная слабость, миалгия, боли в спине; редкие — увеличение креатинфосфокиназы в крови.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения: нечастые — недомогание, астения, утомляемость.

Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление рофлумиласта в N-оксид рофлумиласта с помощью цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. И рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласта обладают внутренней ингибирующей активностью ФДЭ4. Поэтому после приема рофлумиласта общая ингибирующая активность ФДЭ4 представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и N-оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP3A4 эритромицином и кетоконазолом показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 9%. Исследования взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2 флувоксамином, и ингибиторами CYP3A4 и CYP31A2 эноксацином и циметидином, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 59%, 25% и 47% соответственно. Комбинированное применение препарата Даксас с этими активными веществами может привести к усилению действия и развитию непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас. Прием индуктора цитохрома Р450 рифампицина привел к снижению общей ингибирующей активности ФДЭ4 примерно на 60%. Поэтому применение мощных индукторов цитохрома Р450 (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта. Одновременный прием с теофиллином привел к повышению на 8% общей ингибирующей активности ФДЭ4. При исследовании взаимодействия с пероральными конрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличилась на 17%. Не наблюдалось никакого взаимодействия с ингаляционными (сальбутамол, формотерол, будесонид) и применямыми внутрь (монтелукаст, дигоксин, варфарин, силденафил и мидазолам) препаратами. Одновременный прием с антацидными препаратами (комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не изменил показатели всасывания или фармакокинетические свойства рофлумиласта или N-оксида рофлумиласта.

Проверьте взаимодействие других препаратов с «Даксас»

В ходе первой фазы клинических исследований после приема однократной пероральной дозы — 2,5 мг и однократной дозы — 5 мг (в 10 раз больше от рекомендованной дозы) чаще наблюдались следующие симптомы: головная боль, нарушения работы ЖКТ, тахикардия, головокружение, помутнение сознания, потливость и артериальная гипотензия. В случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую симптоматическую терапию. Т.к. рофлумиласт в значительной степени связывается с белками плазмы, гемодиализ не является эффективным методом его выведения. Нет данных, поддается ли рофлумиласт перитонеальному диализу.

При температуре не выше 30 °C.

Условия отпуска из аптек
Отпускается по рецепту врача

Возможные названия товара

  • Даксас 0,0005 n30 табл п/о
  • Даксас 0,5мг. №30 таб. п/о
  • Даксас 0.5мг таб. п/пл/об. х30
  • Даксас таб п/о 0,5мг х 30
  • Даксас таб. п.п.о. 500мг №30

Международное наименование:

Рофлумиласт

Фармакологическая группа:

Противовспалительное средство — ФДЭ4-ингибитор

Не принадлежит к ЖНВЛП

Не содержит наркотические средства, психотропные вещества и их прекурсоры

По рецепту врача

Ингибитор фосфодиэстеразы 4 рофлумиласт в лечении хронической обструктивной болезни легких

З.Р. Айсанов, Е.Н. Калманова, О.Ю. Стулова

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) -хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, паренхимы легких и легочных кровеносных сосудов, возникающее в результате воздействия поступающих с воздухом раздражителей, таких как табачный дым и другие загрязняющие вещества внешней среды.

Для ХОБЛ характерно неуклонно прогрессирующее снижение функции внешнего дыхания (ФВД), и это, пожалуй, самый специфичный функциональный и прогностический признак заболевания. Изменения ФВД легли в основу общепринятой классификации ХОБЛ и стали главной терапевтической мишенью в крупных клинических исследованиях — их первичной или одной из главных конечных точек.

Хотя современная диагностика ХОБЛ и классификация заболевания по степени тяжести построены на регистрации бронхиальной обструкции и степени ее выраженности, воспаление дыхательных путей присутствует уже на ранних стадиях болезни, а его выраженность увеличивается по мере утяжеления ХОБЛ . Хотя и ХОБЛ, и бронхиальная астма относятся к группе обструктивных заболеваний легких, в основе которых лежит воспалительный процесс, сама природа воспаления и каскад воспалительных реакций при этих заболеваниях существенно различаются (рис. 1). Кроме того, в отличие от бронхиальной астмы при ХОБЛ поражаются не только дыхательные пути, но и в значительной степени легочная паренхима, при этом ограничение воздушного потока не полностью обратимо и неуклонно прогрессирует.


Рис. 1. Воспаление при ХОБЛ и при бронхиальной астме.

Хроническое воспаление играет ключевую роль в патогенезе ХОБЛ, его механизмы достаточно сложны, но принципиально важно выделить следующие его особенности. Воспаление носит системный характер, приводя к морфологическим изменениям в легких — бронхоконстрикции, отеку слизистой оболочки бронхов, гиперсекреции слизи, эмфиземе, что в совокупности приводит к ограничению проходимости дыхательных путей. Основными клетками, принимающими участие в воспалительном процессе, являются нейтрофилы, Т-лимфоциты (CD8+) и макрофаги . Эти клетки накапливаются в легких и запускают каскад воспалительных реакций, которые приводят к ограничению бронхиальной проводимости и воздушного потока, а также к системному воспалению вне легких. Высвобождаются воспалительные медиаторы, такие как фактор некроза опухоли а, матриксные металлопротеиназы и интерлейкины 1, 6, 8. В основе обострений ХОБЛ лежит дальнейшее усиление процесса воспаления, присутствующего и в стабильном состоянии .

Таким образом, сама природа воспалительного процесса при ХОБЛ и логика научного поиска подсказывали, что необходимо разрабатывать препараты, которые могли бы воздействовать на специфический характер воспаления при этом заболевании и его ключевые звенья.

Роль фосфодиэстеразы-4 в воспалении при ХОБЛ
Несмотря на сложность и многогранность воспаления при ХОБЛ, в нем присутствуют ключевые звенья. Одним из этих звеньев является фосфодиэстераза (ФДЭ) 4-го типа — энзим, регулирующий метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в провоспалительных и иммунных клетках, а также катализирующий переход цАМФ в его неактивную форму — АМФ.

Ингибиторы ФДЭ-4 тормозят разрушение цАМФ и способствуют поддержанию высоких внутриклеточных уровней цАМФ, что снижает активность провоспалительных функций клеток (рис. 2) . Насколько данный механизм клинически значим и универсален? Хотя семейство ФДЭ состоит из 11 изоформ, ФДЭ-4 является цАМФ-специфической и преобладающей изоформой, которая экспрессируется иммунными и провоспалительными клетками. ФДЭ-4 является основным регулятором метаболизма цАМФ практически во всех провоспалительных и структурных клетках, вовлеченных в хроническое воспаление при ХОБЛ.


Рис. 2. Роль фосфодиэстеразы-4 в воспалении при ХОБЛ .

Ингибиторы фосфодиэстеразы-4
Способность ингибировать ФДЭ нашли в свое время у применяемого с 1930-х годов теофиллина (рис. 3). Применение неселективных ингибиторов, подобных теофиллину, было ограничено большим числом лекарственных взаимодействий и узким диапазоном терапевтических доз, что приводило к частым нежелательным явлениям со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта . Кроме того, теофиллин, будучи слабым и неселективным ингибитором фосфодиэстераз, не способен оказывать влияние на ФДЭ-4 в своих терапевтических концентрациях.

Рис. 3. Ингибиторы ФДЭ-4.

Высокое содержание ФДЭ-4 в провоспалительных и структурных клетках сделало этот фермент одной из наиболее привлекательных терапевтических целей для воздействия на хроническое воспаление при ХОБЛ. Другой причиной роста интереса к ингибиторам ФДЭ было выявление 11 разных изоформ фермента, имевших различную тканевую принадлежность и свойства, что обещало возможности для адресной терапии с меньшим количеством системных нежелательных явлений.

Шел интенсивный поиск новых молекул, которые могли бы в терапевтических концентрациях подавлять ФДЭ-4. Эта работа привела к созданию селективных ингибиторов ФДЭ-4 второго поколения, таких как циломиласт и рофлумиласт, которые изначально разрабатывались как противовоспалительные препараты для лечения ХОБЛ и бронхиальной астмы .

В отличие от рофлумиласта циломиласт демонстрировал некоторую селективность в отношении 4D-подтипа ФДЭ, что стало причиной высокой частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) и в итоге привело к запрету на применение этого препарата . Рофлумиласт обладает намного большей активностью, чем циломиласт (табл. 1), и при этом воздействует на подтипы ФДЭ-4, которые вызывают меньше нежелательных явлений .

Таблица 1

Сравнительная активность ингибиторов ФДЭ

Ингибитор Подавление ФДЭ-4
(ингибирующая на 50% концентрация, нмоль/л)
Доза для лечения ХОБЛ
Рофлумиласт 0,8 0,5 мг 1 раз в сутки
Циломиласт 120 15 мг 2 раза в сутки
Ролипрам 1100
Теофиллин >10000 100-600 мг 1 раз в сутки

Рофлумиласт был в 2010 г. зарегистрирован в Европе под торговым названием Даксас (таблетки по 500 мг для приема один раз в сутки), а в 2011 г. — в США (торговое название Daliresp).

Возможности клинического применения рофлумиласта
Влияние на воспалительные маркеры
В исследованиях, проведенных на животных моделях, рофлумиласт показал способность подавлять основные патогенетические механизмы ХОБЛ: воспаление, связанное с воздействием табачного дыма, дисфункцию мукоцилиарного аппарата, фиброзные и эмфизематозные изменения легочной ткани, оксидативный стресс и ремоделирование легочных сосудов.

В двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом перекрестном исследовании с участием 38 больных ХОБЛ (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в среднем составил 61 % от должного) было показано, что назначение рофлумиласта (500 мкг 1 раз в сутки в течение 4 нед) приводит к уменьшению содержания в мокроте нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов и эозинофилов, интерлейкина 8, эластазы нейтрофилов, эозинофильного катионного протеина и α2-макроглобулина, а также к уменьшению высвобождения фактора некроза опухоли α из клеток крови . Данное уменьшение активности специфичного для ХОБЛ воспаления сочеталось с достоверным улучшением ФВД до и после приема бронходилататоров. Полученные результаты представлялись интересными в свете ранее проведенных исследований. Способность рофлумиласта влиять на содержание нейтрофилов в слизистой оболочке дыхательных путей позволяла предположить, что этот препарат может контролировать воспаление и поддерживать его на уровне, близком к ремиссии, а также, возможно, предотвращать обострения.

Для изучения характера и степени воспаления дыхательных путей при обострении ХОБЛ были проведены иммуногистохимические анализы биопсий слизистой оболочки долевого бронха и цитологические анализы мокроты у 11 пациентов во время обострения и у 12 пациентов перед обострением. Было показано, что во время обострения число нейтрофилов достоверно повышается (р < 0,01) .

В исследовании, проведенном у 46 курильщиков и бывших курильщиков (средний возраст 64 года), было показано, что у пациентов с обструкцией дыхательных путей в индуцированной мокроте содержалось больше нейтрофилов (77%), чем у пациентов без обструкции (60%) . Содержание нейтрофилов также было выше (77%) у пациентов с хроническим выделением мокроты, чем без него (57%). Повышенные уровни нейтрофилов коррелировали с более быстрым снижением ОФВ1 за 15-летний период наблюдения. У пациентов с наибольшим процентом нейтрофилов в индуцированной мокроте отмечалась максимальная скорость снижения параметров ФВД. Эти результаты представляются очень важными для объяснения того, как противовоспалительный препарат, не являющийся бронходилататором, может влиять на скорость снижения ФВД.

Влияние на обострения ХОБЛ и ФВД
Снижение частоты и тяжести обострений является одной из главных целей лечения ХОБЛ, определенных экспертами в Глобальной стратегии по диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ (GOLD — Global strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD) .

Обострения ХОБЛ связаны с повышением активности воспаления, которое существует после острого периода и удлиняет срок восстановления после обострения . В ранее упомянутом исследовании у пациентов с ХОБЛ были получены четкие доказательства того, что обострения связаны с повышением активности воспаления в виде роста содержания нейтрофилов в мокроте и биоптатах бронхов. В дополнение к этому у пациентов с частыми обострениями даже в стабильном состоянии отмечается более высокая активность воспаления в дыхательных путях .

В когортном многоцентровом 3-летнем исследовании ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate Endpoints), где принимали участие 2138 пациентов с ХОБЛ, было наглядно продемонстрировано, что по мере увеличения тяжести ХОБЛ обострения становятся более частыми и более тяжелыми (табл. 2) . Наилучшим предиктором обострений на всех стадиях ХОБЛ было наличие обострений в предшествующем году. Кроме того, была показана необходимость выделять подгруппу пациентов с частыми обострениями (что может быть сделано при сборе анамнеза) и осуществлять для них специальные меры по профилактике обострений.

Таблица 2

Тяжесть ХОБЛ и частота обострений в исследовании ECLIPSE

Стадия ХОБЛ по GOLD

Число обострений в год на 1 пациента

Доля пациентов с частыми обострениями, %
II 0,85 22
III 1,34 33
IV 2,00 47

Для изучения влияния рофлумиласта на обострения ХОБЛ были проведены два сходных по дизайну 12-месячных рандомизированных плацебоконтролируемых двойных слепых исследования в параллельных группах -М2-111 и М2-112. Суммарно в них участвовали 2686 пациентов, а различие заключалось в том, что в первое из них включали пациентов с ХОБЛ в соответствии с критериями Американского торакального общества, а во второе — в соответствии с критериями GOLD . При объединенном анализе данных было выявлено статистически значимое снижение частоты обострений ХОБЛ при лечении рофлумиластом на 14,3% (95% доверительный интервал (ДИ) -25,0 … -0,02; р = 0,03).

При проведении ретроспективного анализа с целью выявить подгруппы пациентов, которые получили наибольшую пользу от лечения рофлумиластом, было показано, что наличие хронического бронхита (хронического кашля с мокротой) коррелирует с более выраженным снижением частоты обострений. У этой категории больных частота обострений при терапии рофлумиластом снизилась на 26,2%, тогда как у пациентов с эмфиземой и без хронического бронхита лишь на 1,1%. В результате пациенты с клиническими симптомами хронического бронхита были выделены в качестве целевой популяции для дальнейших исследований. Эта категория больных ХОБЛ также характеризовалась функциональными признаками выраженного ограничения бронхиальной проходимости и наличием обострений в анамнезе.

Объединенный анализ двух других 52-недельных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований с применением рофлумиласта (500 мкг 1 раз в сутки, n = 1537) или плацебо (n = 1554) показал, что терапия рофлумиластом сопровождалась улучшением ОФВ1 до приема бронходилататора в среднем на 48 мл по сравнению с плацебо (р < 0,0001). Рофлумиласт достоверно улучшил также постбронходилатационный ОФВ1 — на 55 мл по сравнению с плацебо (р < 0,0001). Улучшение ФВД после применения бронходилататора было достоверным уже через 4 нед применения рофлумиласта и сохранялось на всем протяжении 52-недельного лечебного периода. Полученные данные означали, что прием рофлумиласта вызывает дополнительные положительные эффекты при добавлении к терапии бронходилататором.

Кроме того, использование рофлумиласта достоверно снизило частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ — на 17% по сравнению с плацебо (р = 0,0003). Это сопровождалось увеличением периода времени до возникновения обострения в группе рофлумиласта по сравнению с группой плацебо — относительный риск 0,89, р = 0,02.

Ретроспективный анализ объединенных данных 12-месячных клинических исследований показал, что рофлумиласт достоверно снизил среднюю частоту обострений (на 1 пациента в год) во всех группах пациентов . Время до возникновения любого обострения было достоверно больше у пациентов, получавших рофлумиласт, чем у пациентов в группе плацебо (табл. 3). Относительный риск развития обострений в группе рофлумиласта составил для первого обострения 0,89 (р = 0,019), для второго — 0,79 (р = 0,001), для третьего — 0,73 (р = 0,003). При этом эффекты рофлумиласта были наиболее выраженными у пациентов с 2 или более обострениями за предыдущий год (частота обострений в исследовании 1,51 для рофлумиласта против 1,95 для плацебо; различие на 22%). Итак, клиническая эффективность рофлумиласта наиболее выражена у пациентов с частыми обострениями в анамнезе (рис. 4).


Рис. 4. Эффективность рофлумиласта в зависимости от частоты обострений в анамнезе .

Таблица 3.

Влияние рофлумиласта на частоту обострений

Число обострений за 12 мес

Доля пациентов с обострениями, %

рофлумиласт плацебо
2 11,5 13,6
3 5,9 6,8
4 2,4 3,5
5 1,0 2,1

Эффективность рофлумиласта в комбинации с другими препаратами
Бронходилататоры длительного действия
В ранее упоминавшихся 52-недельных исследованиях М2-124 и М2-125 около половины пациентов продолжали принимать β2-агонисты длительного действия во время лечения . В группе рофлумиласта частота обострений снижалась независимо от того, принимали ли пациенты сопутствующую поддерживающую терапию ХОБЛ. Анализ эффектов рофлумиласта в подгруппе пациентов, принимавших β2-агонисты длительного действия, выявил, что частота обострений снижалась у них на 21% по сравнению с плацебо (р = 0,0011) . Помимо этого лечение рофлумиластом достоверно улучшило показатели ОФВ1 до и после применения бронходилататора по сравнению с плацебо у всех пациентов независимо от того, получали ли они одновременно β2-агонисты длительного действия или нет (рис. 5) .


Рис. 5. Влияние рофлумиласта на ОФВ1 при добавлении к терапии тиотропием .

Эффекты рофлумиласта изучали в 24-недельном исследовании у пациентов с ХОБЛ, принимавших антихолинергический бронходилататор длительного действия тиотропий . Рофлумиласт при добавлении к лечению тиотропием достоверно улучшал ОФВ1 до и после применения бронходилататора по сравнению с плацебо (р < 0,0001). Улучшение показателей ФВД становилось очевидным уже через 4-8 нед лечения рофлумиластом и сохранялось на всем протяжении исследования.

Положительные эффекты рофлумиласта и бронходилататоров длительного действия являются аддитивными, поскольку эти препараты обладают разными механизмами действия. Иными словами, добавление к терапии рофлумиласта позволяет получить дополнительные благоприятные эффекты помимо тех, что уже были достигнуты с помощью препаратов первого ряда для поддерживающей терапии ХОБЛ.

Ингаляционные глюкокортикостероиды
В исследованиях М2-111 и М2-112 пациентам разрешалось продолжать лечение ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) в дозе, не превышающей эквивалент 2000 мкг беклометазона дипропионата, если они использовали ИГКС в постоянной дозе не менее 3 мес до включения в исследование. Поэтому около 60% всех больных (1622 пациента) одновременно с исследуемыми препаратами принимали ИГКС .

При объединенном анализе данных этих исследований выяснилось, что рофлумиласт снизил частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ у пациентов, получавших ИГКС, на 18,8%. Эти данные свидетельствуют о различии механизмов противовоспалительного действия рофлумиласта и ИГКС (рис. 6).


Рис. 6. Влияние рофлумиласта на частоту обострений при добавлении к терапии ИГКС .

Большая способность рофлумиласта снижать количество обострений у пациентов, получающих ИГКС, может частично объясняться тем, что ИГКС принимали пациенты с более тяжелым течением ХОБЛ. Такие больные подвергаются более высокому риску обострения, о чем свидетельствует более высокая частота обострений в группе плацебо у пациентов, получавших ИГКС (0,89 случая в год), чем у не получавших ИГКС (0,46 случая в год). Таким образом, у этой категории больных влияние противовоспалительной терапии на частоту обострений может проявляться в большей степени . Кроме того, у больных ХОБЛ с фенотипом хронического бронхита, которые получали ИГКС, прием рофлумиласта снизил частоту среднетяжелых и тяжелых обострений на 30,2% по сравнению с плацебо.

Заключение
Имеющиеся на сегодняшний день данные, полученные в крупных клинических исследованиях на широкой популяции пациентов, свидетельствуют о большом потенциале рофлумиласта как первого представителя принципиально нового класса препаратов, нацеленных на лечение специфичного для ХОБЛ воспаления. Анализ совокупных результатов показал, что наибольшая эффективность рофлумиласта отмечается у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ с клиническими проявлениями хронического бронхита. Эта эффективность подтверждается улучшением легочной функции, а также уменьшением частоты обострений при добавлении рофлумиласта к поддерживающей терапии бронходилататорами длительного действия и ингаляционными глюкокортикостероидами.

Заурбек Рамазанович Айсанов — профессор, зав. отделом клинической физиологии и клинических исследований НИИ пульмонологии ФМБА России.
Елена Николаевна Калманова — канд. мед. наук, зав. отделением функциональной и ультразвуковой диагностики ГКБ № 57 г. Москвы.
Ольга Юрьевна Стулова — канд. мед. наук, зав. лабораторией клинической эпидемиологии НИИ пульмонологии ФМБА России.ЛИТЕРАТУРА

Даксас (Daxas®)

Последняя актуализация описания производителем 29.09.2015 Фильтруемый список 29.09.2015

Действующее вещество:

Рофлумиласт* (Roflumilast*)

АТХ

R03DX07 Рофлумиласт

Фармакологическая группа

  • Противовоспалительное средство — фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4) ингибитор

3D-изображения

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 1 табл.
активное вещество:
рофлумиласт 0,5 мг
вспомогательные вещества
ядро: лактозы моногидрат — 198,64 мг; крахмал кукурузный — 53,56 мг; повидон (К90) — 3,9 мг; магния стеарат — 2,6 мг
оболочка пленочная: гипромеллоза 2910 — 3 мг; макрогол 4000 — 4 мг; титана диоксид (Е171) — 1,25 мг; краситель железа оксид желтый (Е172) — 0,25 мг

Описание лекарственной формы

D-образные таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «D» на одной стороне; на изломе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противовоспалительное, ингибирующее фосфодиэстеразу 4 типа.

Фармакодинамика

Рофлумиласт представляет собой ингибитор ФДЭ4, нестероидное противовоспалительное средство, направленное на устранение воспалительных процессов, связанных с ХОБЛ. Механизм действия заключается в ингибировании ФДЭ4 — основного фермента, метаболизирующего цАМФ, содержащийся в клетках, участвующих в воспалительных процессах и являющийся важным в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта, главным образом, направлено на ФДЭ4А, 4В и 4D, с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Аффинность к типу ФДЭ4С в 5–10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность так же применимы к N-оксиду, который является основным активным метаболитом рофлумиласта.

Ингибирование ФДЭ4 ведет к повышению показателя внутриклеточного цАМФ и уменьшению дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и легочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в эксперименте. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта тормозят высвобождение медиаторов воспаления, таких как ЛТ В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон-γ и гранзим В.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает показатель нейтрофилов в мокроте, а также снижает приток нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути здоровых волонтеров, получавших эндотоксин.

Фармакокинетика

Рофлумиласт активно метаболизируется в человеческом организме с образованием основного фармакологически активного метаболита — N-оксида рофлумиласта. Так как и рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта участвуют в ингибировании активности фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4) in vivo, фармакокинетика описана исходя из оценки общего ингибирующего эффекта на ФДЭ4.

Всасывание. Полная биодоступность рофлумиласта после перорального приема 0,5 мг составляет примерно 80%. Cmax в плазме обычно достигается через 1 ч после приема (в пределах от 0,5 до 2 ч) натощак. Cmax N-оксида достигается через 8 ч (от 4 до 13 ч). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает TCmax рофлумиласта на 1 ч и снижает Cmax примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на Cmax и Tmax N-оксида рофлумиласта.

Распределение. Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. Vd однократной дозы — 0,5 мг рофлумиласта, составляет около 2,9 л/кг. Благодаря физико-химическим свойствам, рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. Ранняя фаза распределения с характерным проникновением в ткани сопровождается фазой выведения из жировой ткани, которая обусловлена, скорее всего, интенсивным распадом исходного вещества с образованием N-оксида рофлумиласта. Данные доклинических исследований рофлумиласта с радиоактивной меткой показывают низкое проникновение через ГЭБ. Нет никаких свидетельств специфической кумуляции или задержки рофлумиласта или его метаболитов в органах и жировой ткани.

Биотрасформация. Рофлумиласт активно метаболизируется, причем реакции проходят в два этапа: этап I (цитохром Р450) и этап II (конъюгация). N-оксидный метаболит является основным метаболитом, обнаруживаемым в плазме крови человека. AUC для N-оксида в среднем оказывается примерно в 10 раз больше, чем AUC для рофлумиласта. Таким образом, N-оксидный метаболит считается более важным веществом для обеспечения общей ингибирующей активности в отношении ФДЭ4 in vivo.

Исследования in vitro и клинические исследования взаимодействия позволяют утверждать, что метаболизм рофлумиласта с образованием N-оксидного метаболита осуществляется цитохромами CYP1A2 и 3A4. На основании результатов дополнительных исследований, проведенных in vitro на микросомах клеток печени человека, терапевтические концентрации рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта в плазме крови не ингибируют CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3A4/5 или 4А9/11. Поэтому вероятность значимого взаимодействия с веществами, метаболизируемыми этими изоферментами цитохрома Р450, крайне мала. Кроме того, исследования in vitro показали отсутствие индукции цитохромов CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19 или 3A4/5 и лишь слабую индукцию CYP2B6 под действием рофлумиласта.

Выведение. Клиренс плазмы после кратковременной в/в инфузии рофлумиласта составляет около 9,6 л/ч. После перорального приема T1/2 рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта в плазме составляет примерно 17–30 ч, соответственно. Css рофлумиласта и его метаболита — N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида рофлумиласта после приема одной дозы в день. После в/в или перорального приема рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% радиоактивности было обнаружено в кале и 70% в моче, в виде неактивных метаболитов.

Линейность/Нелинейность. Фармакокинетика рофлумиласта и его метаболита N-оксида пропорциональна дозировке в диапазоне от 0,25 мг до 1 мг.

Особые группы пациентов. У пожилых пациентов, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких коррекций доз в отношении этих групп пациентов.

Почечная недостаточность. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 снизилась на 9% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина составляет 10–30 мл/мин). Коррекция дозы не требуется.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика рофлумиласта, принимаемого один раз день, была исследована на 16 пациентах легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью). Ингибирующая активность ФДЭ4 повысилась примерно на 20% у пациентов класса А по классификации Чайлд-Пью и примерно на 90% у пациентов класса В по классификации Чайлд-Пью.

Показания препарата Даксас

Поддерживающая терапия при лечении ХОБЛ тяжелого течения (постбронходилатационный объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) должен составлять менее 50% от рассчитанного должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе.

Противопоказания

повышенная чувствительность к рофлумиласту или к любому другому компоненту препарата;

среднетяжелая или тяжелая форма печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью);

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

беременность и лактация;

вследствие отсутствия достаточного опыта применения: серьезные иммунодефицитные заболевания (ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и другие), серьезные острые инфекционные заболевания (такие как туберкулез или острый гепатит), рак (кроме базально-клеточной карциномы, медленно растущего типа рака кожи), хроническая сердечная недостаточность функционального класса 3 и 4 (NYHA) ;

вследствие отсутствия достаточного опыта применения: лечение иммунодепрессивными препаратами (такими как метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерцепт, а также у лиц, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными ГКС);

редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;

депрессия, ассоциированная с появлением суицидального мышления и поведения.

С осторожностью: психические расстройства в анамнезе; лечение ингибитором изофермента цитохрома CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1A2 эноксацином и циметидином. Легкая форма печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. Данные по применению рофлумиласта беременными женщинами ограничены.

По данным доклинических исследований рофлумиласт проникает через плацентарный барьер.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Препарат Даксас не рекомендуется принимать беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацептивы.

Лактация. Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные на животных, показали выделение рофлумиласта или его метаболитов в молоко. Нельзя исключить риск получения препарата ребенком. Препарат Даксас не рекомендуется применять во время лактации.

Фертильность

При исследовании сперматогенеза человека рофлумиласт в дозировке 0,5 мг не оказал влияния на параметры спермы или половые гормоны в течение 3-х месячного лечения и в период последующих 3-х мес после прекращения лечения.

Побочные действия

Наиболее частые жалобы — диарея (5,9%), снижение массы тела (3,4%), тошнота (2,9%), боли в животе (1,9%) и головная боль (1,7%). Большинство этих неблагоприятных побочных реакций носят легкий или умеренный характер. Такие побочные реакции, главным образом, возникают в течение первых недель лечения и в большинстве случаев исчезают по мере продолжения лечения.

Со стороны иммунной системы: нечастые — гиперчувствительность; редкие — ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: редкие — гинекомастия.

Со стороны обмена веществ и питания: частые — снижение массы тела, снижение аппетита.

Психические расстройства: частые — бессонница; нечастые — тревожность; редкие — нервозность, депрессия. При проведении клинических исследований получены сообщения о редких случаях суицидального мышления и поведения (в т.ч. завершенное самоубийство). Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать своему врачу обо всех проявлениях суицидального мышления.

Со стороны нервной системы: частые — головная боль; нечастые — тремор, вертиго, головокружение; редкие — дисгевзия.

Со стороны ССС: нечастые — тахикардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редкие — инфекции дыхательных путей (кроме пневмонии).

Со стороны ЖКТ: частые — диарея, тошнота, боли в животе; нечастые — гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия; редкие — гематохезия, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редкие — повышение активности ГГТ, повышение активности АСТ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечастые — сыпь; редкие — крапивница.

Со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани: нечастые — спазмы мускулатуры и мышечная слабость, миалгия, боли в спине; редкие — увеличение креатинфосфокиназы в крови.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения: нечастые — недомогание, астения, утомляемость.

Взаимодействие

Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление рофлумиласта в N-оксид рофлумиласта с помощью цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. И рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласта обладают внутренней ингибирующей активностью ФДЭ4. Поэтому после приема рофлумиласта общая ингибирующая активность ФДЭ4 представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и N-оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP3A4 эритромицином и кетоконазолом показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 9%. Исследования взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2 флувоксамином, и ингибиторами CYP3A4 и CYP31A2 эноксацином и циметидином, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 59%, 25% и 47% соответственно. Комбинированное применение препарата Даксас с этими активными веществами может привести к усилению действия и развитию непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Прием индуктора цитохрома Р450 рифампицина привел к снижению общей ингибирующей активности ФДЭ4 примерно на 60%. Поэтому применение мощных индукторов цитохрома Р450 (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта. Одновременный прием с теофиллином привел к повышению на 8% общей ингибирующей активности ФДЭ4. При исследовании взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличилась на 17%.

Не наблюдалось никакого взаимодействия с ингаляционными (сальбутамол, формотерол, будесонид) и применямыми внутрь (монтелукаст, дигоксин, варфарин, силденафил и мидазолам) препаратами.

Одновременный прием с антацидными препаратами (комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не изменил показатели всасывания или фармакокинетические свойства рофлумиласта или N-оксида рофлумиласта.

Способ применения и дозы

Внутрь.

Препарат Даксас назначают в таблетках по 0,5 мг 1 раз в день. Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи.

Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течение нескольких недель. Имеются данные клинических исследований о длительности приема препарата Даксас до одного года.

Коррекция дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет) не требуется.

Клинические данные о применении препарата Даксас у пациентов с нарушением функции печени класса А по классификации Чайлд-Пью недостаточны, чтобы рекомендовать коррекцию дозы, поэтому препарат следует применять с осторожностью при лечении таких пациентов.

Больным с заболеваниями почек коррекция дозы не требуется.

Передозировка

В ходе первой фазы клинических исследований после приема однократной пероральной дозы — 2,5 мг и однократной дозы — 5 мг (в 10 раз больше от рекомендованной дозы) чаще наблюдались следующие симптомы: головная боль, нарушения работы ЖКТ, тахикардия, головокружение, помутнение сознания, потливость и артериальная гипотензия.

В случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую симптоматическую терапию. Т.к. рофлумиласт в значительной степени связывается с белками плазмы, гемодиализ не является эффективным методом его выведения. Нет данных, поддается ли рофлумиласт перитонеальному диализу.

Особые указания

Препарат Даксас предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ тяжелого течения с частыми обострениями. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ. Согласно показаниям к применению препарата, необходимо, чтобы значение постбронходилатационного ОФВ1 составляло менее 50% от рассчитанного должного показателя.

Препарат Даксас не предназначен для лечения острого приступа одышки (острого бронхоспазма). Для облегчения острого приступа важно иметь назначенный врачом препарат, который всегда будет у вас под рукой, чтобы справиться с приступом. Препарат Даксас в данной ситуации не поможет.

Снижение массы тела. В ходе исследований, проведенных в течение года, чаще наблюдалось снижение массы тела у пациентов, принимавших препарат Даксас, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. После прекращения приема препарата Даксас большинство пациентов восстановили свою массу тела в течение 3-х месяцев.

У пациентов с недостаточной массой тела следует контролировать вес при каждом визите к врачу. Пациентам следует советовать регулярно контролировать массу своего тела. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела необходимо прекратить прием препарата Даксас и отслеживать динамику.

Особые клинические условия. Вследствие отсутствия достаточного опыта не следует начинать лечение препаратом Даксас у лиц, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными ГКС, за исключением краткосрочных курсов системных ГКС.

Опыт применения препарата Даксас у пациентов с латентными инфекциями, такими как туберкулез, вирусный гепатит, вирусный герпес и опоясывающий лишай, ограничен.

Психические расстройства. Применение препарата Даксас ассоциировано с повышенным риском таких психических расстройств как бессонница, тревожность, нервозность и депрессия. В ходе клинических испытаний выявлены редкие случаи проявления суицидального мышления и поведения. Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся симптомах со стороны психики, или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или если планируется сопутствующая терапия другими ЛС, связанная с вероятностью появления психических нарушений, следует провести тщательную оценку рисков и пользы, связанных с началом или продолжением лечения препаратом Даксас. Пациентов следует проинструктировать о необходимости уведомлять врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении, настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера.

Непереносимость. Несмотря на то, что неблагоприятные реакции такие, как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае сохранения данных симптомов следует пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Непереносимость может возникать в случае особых популяций, в частности, чернокожих некурящих женщин или пациентов, получающих лечение ингибитором CYP1А2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1А2 эноксацином и циметидином.

Теофиллин. Нет клинических данных, касающихся сопутствующего лечения теофиллином в качестве поддерживающей терапии. Поэтому сопутствующее лечение теофиллином не рекомендовано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Из-за возможности развития побочных реакций следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг: в блистерах из ПВХ/ПВДХ/фольга алюминиевая по 10 шт.; в пачке картонной 1, 3 или 9 блистеров.

Производитель

Такеда ГмбХ. Бик-Гульден-Штрассе, 2, 78467, Констанц, Германия.

Адрес производственной площадки. Леницштрассе, 70–98, 16515, Ораниенбург, Германия.

Претензии потребителей направлять по адресу ООО «Такеда Фармасьютикалс». 119048, Москва, ул. Усачева, 2, стр. 1.

Тел.: (495) 933-55-11; факс: (495) 502-16-25.

russia@takeda.com; www.takeda.com.ru

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Даксас

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Даксас

3 года. Не использовать после истечения срока годности.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10 Синонимы заболеваний по МКБ-10
J44.9 Хроническая обструктивная легочная болезнь неуточненная Бронхиальная обструкция
Бронхообструктивный синдром
Обострение хронического обструктивного заболевания легких
Обратимая бронхообструкция
Обратимая обструкция дыхательных путей
Обструктивная патология легких
Обструкция дыхательных путей
Панбронхиолит
Панбронхит
ХОБЛ
Хроническая инфекция легких
Хроническая инфекция нижних дыхательных путей
Хроническая обструктивная болезнь легких
Хроническая обструктивная пневмония
Хронические бронхо-легочные заболевания
Хронические заболевания легких
Хронические обструктивные заболевания легких
Хроническое бронхолегочное заболевание

Даксас

Инструкция по применению:

  1. 1. Форма выпуска и состав
  2. 2. Показания к применению
  3. 3. Противопоказания
  4. 4. Способ применения и дозировка
  5. 5. Побочные действия
  1. 6. Особые указания
  2. 7. Лекарственное взаимодействие
  3. 8. Аналоги
  4. 9. Сроки и условия хранения
  5. 10. Условия отпуска из аптек

Цены в интернет-аптеках:

от 2700 руб.

Даксас – ингибитор ФДЭ4; противовоспалительный препарат.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: D-образной формы, желтого цвета, с гравировкой «D» на одной из сторон; на изломе видно ядро белого цвета (по 10 шт. в блистерах, в картонной пачке 1, 3 или 9 блистеров).

Активное вещество: рофлумиласт, в 1 таблетке – 0,5 мг.

Дополнительные компоненты:

  • вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, магния стеарат, лактозы моногидрат, повидон К90;
  • оболочка: титана диоксид (E171), макрогол 4000, гипромеллоза 2910, краситель железа оксид желтый (E172).

Показания к применению

Даксас применяется для поддерживающей терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) тяжелого течения (в случае показателя постбронходилатационного ОФВ1 менее 50% от рассчитанного должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе.

Абсолютные противопоказания:

  • среднетяжелая и тяжелая печеночная недостаточность (классы B и C в соответствии с классификацией Чайлд – Пью);
  • беременность;
  • лактация;
  • возраст до 18 лет;
  • повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Противопоказания из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности применения в связи с недостаточным опытом применения:

  • онкологические заболевания (за исключением медленно растущего типа рака кожи и базальноклеточной карциномы);
  • редкие наследственные заболевания, такие как глюкозо-галактозная мальабсорбция, непереносимость галактозы и дефицит лактазы;
  • серьезные острые инфекционные заболевания (например, туберкулез и острый гепатит);
  • серьезные иммунодефицитные заболевания (такие как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, рассеянный склероз, системная красная волчанка, ВИЧ-инфекция);
  • депрессия, ассоциированная с появлением суицидальных мыслей и поведения;
  • хроническая сердечная недостаточность 3 и 4 функциональных классов по классификации NYHA;
  • одновременное применение иммунодепрессивных препаратов (таких как инфликсимаб, метотрексат, этанерцепт, азатиоприн);
  • применение в качестве поддерживающей терапии пероральных глюкокортикостероидов (за исключением краткосрочных курсов системных ГКС).

Относительные противопоказания (состояния/заболевания, при которых Даксас следует применять с особой осторожностью в связи с риском осложнений):

  • психические расстройства в анамнезе;
  • легкая форма печеночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд – Пью);
  • одновременное применение ингибитора изофермента CYP1A2 флувоксамина или двух ингибиторов CYP3A4/1A2 циметидина и эноксацина.

Не рекомендуется назначать Даксас женщинам детородного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции.

Способ применения и дозировка

Даксас следует принимать внутрь 1 раз в сутки, примерно в одно и то же время, проглатывая таблетки целиком и запивая водой, независимо от приемов пищи.

Разовая доза для взрослых – 1 таблетка.

Продолжительность лечения определяется индивидуально. Некоторым пациентам для достижения терапевтического эффекта достаточно нескольких недель непрерывного приема препарата, другим – до года.

Пожилым людям и больным с заболеваниями почек корректировать дозу нет необходимости.

Возможные побочные действия:

  • со стороны нервной системы и психики: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10) – головная боль, бессонница; нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) – вертиго, тремор, тревожность; редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) – нервозность, дисгевзия, депрессия; очень редко (< 1/10 000) – суицидальные мышление и поведение (в т. ч. самоубийство);
  • со стороны пищеварительной системы: часто – диарея, боли в животе, тошнота; нечасто – диспепсия, рвота, гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; редко – запор, гематохезия, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы;
  • со стороны дыхательной системы: редко – инфекции дыхательных путей (за исключением пневмонии);
  • со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – тахикардия;
  • со стороны обмена веществ и питания: часто – снижение аппетита, уменьшение массы тела;
  • со стороны эндокринной системы: редко – гинекомастия;
  • со стороны костно-мышечной системы: нечасто – боли в спине, спазмы мускулатуры, миалгия, мышечная слабость; редко – увеличение креатинфосфокиназы в крови;
  • дерматологические и аллергические реакции: нечасто – сыпь, реакции гиперчувствительности; редко – крапивница, отек Квинке;
  • прочие: нечасто – астения, недомогание, утомляемость.

В общей популяции ХОБЛ значительно преобладают пациенты старше 40 лет. В связи с этим при назначении Даксаса больным в возрасте до 40 лет необходимо спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ. При этом показатель постбронходилатационного ОФВ1 должен составлять менее 50% от рассчитанного должного показателя.

Рофлумиласт не предназначен и не эффективен для лечения острого бронхоспазма (приступа одышки). Врач должен предупреждать пациентов: для купирования приступов они всегда должны при себе иметь назначенный соответствующий препарат.

У пациентов с недостаточной массой тела при каждом визите к врачу следует контролировать вес. Также самим пациентам необходимо рекомендовать постоянно контролировать массу своего тела. В случае клинически значимого или необъяснимого снижения веса следует отменить Даксас и отслеживать динамику.

Опыт применения у пациентов с латентными инфекциями (например, вирусным гепатитом, туберкулезом, вирусными герпесом, опоясывающим лишаем) ограничен.

Применение рофлумиласта ассоциировано с повышенным риском появления таких расстройств, как нервозность, тревожность, бессонница и депрессия. Известны отдельные случаи возникновения суицидальных мыслей и поведения. По этой причине с особой осторожностью, после тщательной оценки пользы/рисков препарат назначают пациентам с симптомами со стороны психики (в анамнезе в том числе) и людям, которым одновременно назначены или планируется назначение других лекарственных средств с возможным действием на психику и нервную систему. Пациентов следует предупреждать о необходимости обращения к врачу в случае появления у них изменений в поведении или настроении, при возникновении суицидальных мыслей.

В связи с недостаточностью клинических данных о безопасности одновременного применения теофиллина в качестве поддерживающей терапии сопутствующее назначение теофиллина не рекомендовано.

Такие побочные эффекты, как тошнота, диарея, боль в животе и головная боль, в основном возникают в первые недели лечения и обычно проходят самостоятельно по мере продолжения лечения. Если эти симптомы сохраняются, необходимо обратиться к врачу для принятия решения о целесообразности дальнейшего применения Даксаса.

Непереносимость рофлумиласта возможна у отдельных популяций пациентов, в частности у некурящих чернокожих женщин и пациентов, получающих ингибитор изофермента CYP1A2 флувоксамин или два ингибитора CYP3A4/1A2 циметидин и эноксацин.

В связи с риском развития побочных эффектов со стороны нервной системы и психики в период лечения Даксасом следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и выполнении работ, требующих высокого внимания и скорости реакций.

Лекарственное взаимодействие

  • ингибиторы изофермента CYP3А4 кетоконазол и эритромицин, ингибитор изофермента CYP1A2 флувоксамин и ингибиторы CYP3A4 и CYP31A2 эноксацин и циметидин: увеличивается общая ингибирующая активность ФДЭ4 на 9, 59, 25 и 47% соответственно, вследствие чего возможно усиление действия рофлумиласта и развитие непереносимости;
  • фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, рифампицин: снижается общая ингибирующая активность примерно на 60%, вследствие чего возможно снижение терапевтического эффекта рофлумиласта;
  • теофиллин и пероральные контрацептивы, содержащие гестоден и этинилэстрадиол: повышается общая ингибирующая активность ФДЭ4 на 8 и 17% соответственно.

Не возникают реакции взаимодействия при сочетании рофлумиласта с ингаляционными средствами (будесонид, формотерол и сальбутамол), а также с пероральными препаратами (мидазолам, варфарин, дигоксин, монтелукаст, силденафил).

При одновременном применении антацидных препаратов (содержащих комбинацию алюминий гидроксид и магний гидроксид) показатели всасывания и фармакологические свойства рофлумиласта и его активного метаболита не изменяются.

Аналоги

Аналогами Даксаса являются: Инсановин, Эпистат, Эреспал, Эриспирус.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Срок годности – 3 года.

Отпускается по рецепту.

  • Производитель
  • Страна происхождения
  • Группа товаров
  • Описание
  • Формы выпуска
  • Описание лекарственной формы
  • Фармакологическое действие
  • Фармакокинетика
  • Особые условия
  • Состав
  • Даксас показания к применению
  • Противопоказания
  • Дозировка
  • Побочные действия
  • Лекарственное взаимодействие
  • Передозировка
  • Условия хранения

Никомед ГмбХ Такеда ГмбХ

Страна происхождения

Германия

Группа товаров

Противовоспалительные препараты (НПВП)

Противовоспалительный препарат — ингибитор ФДЭ4

Формы выпуска

  • 10 — блистеры (3) — пачки картонные. 10 — блистеры (1) — пачки картонные. 10 — блистеры (3) — пачки картонные. 10 — блистеры (9) — пачки картонные.
  • Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, D-образные, с гравировкой «D» на одной стороне; на изломе — ядро белого или почти белого цвета.

Противовоспалительный препарат, ингибитор ФДЭ4, обладает нестероидной структурой. Действие рофлумиласта направлено на устранение воспалительных процессов, связанных с ХОБЛ. Механизм действия заключается в ингибировании ФДЭ4, основного циклического аденозинмонофосфата — метаболизирующего фермента, содержащегося в клетках, участвующих в воспалительных процессах, и являющегося важным звеном в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта, главным образом, направлено на ФДЭ4А, 4В и 4D, с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Аффинность к типу ФДЭ4С в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность также применимы к N-оксиду, который является основным активным метаболитом рофлумиласта. Ингибирование ФДЭ4 ведет к повышению показателя внутриклеточного цАМФ и уменьшению дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и легочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в эксперименте. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта тормозит высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, ФНО?, интерферон гамма и гранзим В. У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает показатель нейтрофилов в мокроте, а также снижает приток нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути здоровых добровольцев, получавших эндотоксин.Рофлумиласт активно метаболизируется в человеческом организме с образованием основного фармакодинамически активного метаболита N-оксида рофлумиласта. Т.к. рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта участвуют в ингибировании активности ФДЭ (in vivo), фармакокинетика описана исходя из оценки общего ингибирующего эффекта на ФДЭ4. Фармакокинетика рофлумиласта и его метаболита N-оксида пропорциональна дозе в диапазоне от 0.25 мг до 1 мг. Всасывание После приема внутрь 0.5 мг полная (абсолютная) биодоступность рофлумиласта составляет примерно 80%. Cmax рофлумиласта в плазме обычно достигается через 1 ч после приема (в пределах от 0.5 до 2 ч) натощак. Cmax N-оксида достигается через 8 ч (от 4 до 13 ч). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает Тmax рофлумиласта на 1 ч и снижает Cmax примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на Cmax и Тmax N-оксида рофлумиласт. Распределени Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. При однократной дозе рофлумиласта 0.5 мг Vd составляет около 2.9 л/кг. Благодаря физико-химическим свойствам, рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. Рання фаза распределения с характерным проникновением в ткани сопровождается фазой выведения из жировой ткани, которая обусловлена, скорее всего, интенсивным распадом исходного вещества с образованием N-оксид рофлумиласта. Данные доклинических исследований рофлумиласта с радиоактивной меткой показывают низкое проникновение через ГЭБ. Нет никаких данных о специфической кумуляции или задержке рофлумиласта или его метаболитов в органах и жировой ткани. Метаболизм Рофлумиласт активно метаболизируется, причем реакции проходят в два этапа: этап I (изоферменты системы цитохрома Р450) и этап II (конъюгация). N-оксидный метаболит является основным метаболитом, обнаруживаемым в плазме крови человека. AUC для N-оксида в среднем оказывается примерно в 10 раз больше, чем AUC для рофлумиласта. Таким образом, N-оксидный метаболит считается более важным веществом для обеспечения общей ингибирующей активности в отношении ФДЭ4 in vivo. Исследования in vitro и клинические исследования взаимодействия позволяют утверждать, что метаболизм рофлумиласта с образованием N-оксидного метаболита осуществляется при участии изоферментов CYP1A2 и 3А4. На основании результатов дополнительных исследований, проведенных in vitro на микросомах из печени человека, терапевтические концентрации рофлумиласта и N-оксид рофлумиласта в плазме крови не ингибируют изоферменты CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5 или 4А9/11. Поэтому вероятность значимого взаимодействия с веществами, метаболизирующимися этими изоферментами цитохрома Р450 крайне мала. Кроме того, в исследованиях in vitro показано отсутствие индукции изоферментов CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19 или 3А4/5 и лишь слабую индукцию CYP2B6 под действием рофлумиласта.

Особые условия

Даксас — нестероидное противовоспалительное средство предназначенное для поддерживающего лечения больных ХОБЛ тяжелого течения с частыми обострениями. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ. Согласно показаниям к применению препарата, необходимо, чтобы значение постбронходилатационного ОФВ1 составляло менее 50% от рассчитанного должного показателя. Даксас не предназначен для лечения острого приступа одышки (острого бронхоспазма). Пациента следует предупредить о том, что для облегчения острого приступа важно всегда иметь назначенный врачом препарат, чтобы купировать приступ. Даксас в таком случае ситуации не эффективен. В ходе исследований, проведенных в течение года, чаще наблюдалось снижение массы тела у пациентов, получавших Даксас, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. После прекращения приема препарата Даксас у большинства пациентов масса тела восстанавливалась в течение 3 месяцев. У пациентов с недостаточной массой тела следует контролировать ее при каждом визите к врачу. Пациентам следует советовать регулярно контролировать массу своего тела. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела, необходимо прекратить прием препарата Даксас и отслеживать динамику. Вследствие отсутствия достаточного опыта, не следует начинать лечение препаратом Даксас пациентам, получающим постоянную поддерживающую терапию пероральными ГКС, за исключением краткосрочных курсов системных ГКС. Опыт применения препарата Даксас у пациентов с латентными инфекциями, такими как туберкулез, вирусный гепатит, вирусный герпес и опоясывающий лишай, ограничен. Применение препарата Даксас ассоциировано с повышенным риском таких психических расстройств как бессонница, тревожность, нервозность и депрессия. В ходе клинических исследований выявлены редкие случаи проявления суицидального мышления и поведения. Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся симптомов со стороны психики или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или если планируется сопутствующая терапия другими лекарственными средствами, связанная с вероятностью появления психических нарушений, следует провести тщательную оценку риска и пользы, связанных с началом или продолжением лечения препаратом Даксас. Пациентов следует проинструктировать о необходимости уведомлять врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении, настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера. Несмотря на то, что неблагоприятные реакции такие, как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае сохранения данных симптомов следует пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Состав

Даксас показания к применению

  • — в качестве поддерживающей терапии при лечении ХОБЛ тяжелого течения (постбронходилатационный ОФВ1 должен составлять менее 50% от рассчитанного должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе.

Даксас противопоказания

  • — среднетяжелая или тяжелая форма печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью); — возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); — беременность; — период лактации (грудного вскармливания); — повышенная чувствительность к компонентам препарата. Противопоказания вследствие отсутствия достаточного опыта применения: — серьезные иммунодефицитные заболевания (в т.ч. ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия); — серьезные острые инфекционные заболевания (такие как туберкулез или острый гепатит), — рак (кроме базально-клеточной карциномы, медленно растущего типа рака кожи), — хроническая сердечная недостаточность функционального класса 3 и 4 по классификации NYHA; — лечение иммунодепрессивными препаратами (такими как метотрексат, азатиотропин, инфликсимаб, этанерцепт, а также у пациентов, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными ГКС);

Даксас дозировка

  • 0,5 мг

Даксас побочные действия

  • Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, тошнота, боли в животе; нечасто — гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия; редко — гематохезия, запор, повышение активности ГГТ, АСТ. Со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — тревожность; редко — нервозность, депрессия. При проведении клинических исследований получены сообщения о редких случаях суицидального мышления и поведения (в т.ч. завершенное самоубийство). Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать своему врачу обо всех проявлениях суицидального мышления. Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — тахикардия. Со стороны дыхательной системы: редко — инфекции дыхательных путей (кроме пневмонии). Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — тремор, вертиго, головокружение; редко — дисгевзия. Со стороны эндокринной системы: редко — гинекомастия. Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение массы тела, снижение аппетита. Дерматологические реакции: нечасто — сыпь. Аллергические реакции: нечасто — гиперчувствительность; редко — крапивница. Со стороны костно-мышечной системы: нечасто — спазмы мускулатуры и мышечная слабость, миалгия, боли в спине; редко — увеличение КФК в крови. Прочие: нечасто — недомогание, астения, утомляемость.

Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление с образованием N-оксид рофлумиласта при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2. И рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта обладают внутренней ингибирующей активностью в отношении ФДЭ4. Поэтому после приема рофлумиласта общая ингибирующая активность ФДЭ4 представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и N-оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP3А4, эритромицином и кетоконазолом, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 9%. Исследования взаимодействия с ингибитором изофермента CYP1A2, флувоксамином, и ингибиторами CYP3A4 и CYP31A2, эноксацином и циметидином, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 — 59%, 25% и 47% соответственно. Комбинированное применение препарата Даксас с этими активными веществами может привести к усилению действия и развитию непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксасголовная боль, нарушения работы ЖКТ, тахикардия, головокружение, помутнение сознания, потливость и артериальная гипотензия.

  • беречь от детей

Информация предоставлена Государственным реестром лекарственных средств.

Даксас — инструкция по применению

Аналоги, статьи Комментарии

Регистрационный номер: ЛП-000573

Торговое название препарата: ДАКСАС (DAXAS®)

Международное непатентованное название: Рофлумиласт

Химическое название: 4-(Дифторметокси)-N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-3-(циклопропилметокси)бензамид

Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой

Описание

D-образные таблетки покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «D» на одной стороне. На изломе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противовоспалительное средство — фосфодиэстеразы4 (ФДЭ4) ингибитор

Код ATX: R03DX07

Фармакологические свойства
Рофлумиласт представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы 4, нестероидное, противовоспалительное средство, направленное на устранение воспалительных процессов, связанных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Механизм действия заключается в ингибировании фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ4), основного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) — метаболизирующего фермента, содержащегося в клетках участвующих в воспалительных процессах, и являющегося важным в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта, главным образом, направлено на ФДЭ4А, 4В и 4D, с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Аффинность к типу ФДЭ4С в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность так же применимы к N -оксиду, который является основным активным метаболитом рофлуми ласта.
Фармакодинамика
Ингибирование ФДЭ4 ведет к повышению показателя внутриклеточного цАМФ и уменьшению дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и легочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а так же фибробластов в эксперименте. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта тормозит высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей а, интерферон у и гранзим В.
У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает показатель нейтрофилов в мокроте, а так же снижает приток нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути здоровых волонтеров, получавших эндотоксин.
Фармакокинетика
Рофлумиласт активно метаболизируется в человеческом организме с образованием основного фармакодинамически активного метаболита N-окисида рофлумиласта. Так как и рофлумиласт и N-окисид рофлумиласта участвуют в ингибировании активности ФДЭ (in vivo) фармакокииетика описана исходя из оценки общего ингибирующего эффекта на ФДЭ4.
Всасывание
Полная биодоступность рофлумиласта после перорального приема 0,5 мг составляет примерно 80%. Максимальная концентрация рофлумиласта в плазме обычно достигается через один час после приема (в пределах от 0,5 до 2 часов) натощак. Максимальная концентрация N-оксида достигается через 8 часов (от 4 до 13 часов). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (Т Сmax) рофлумиласта на один час и снижает максимальную концентрацию (Сmax) примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на Сmax и tmax N-оксида рофлумиласт.
Распределение
Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. Объем распределения однократной дозы, 0,5 мг рофлумиласта, составляет около 2,9 л/кг. Благодаря физико-химическим свойствам, рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. Ранняя фаза распределения с характерным проникновением в ткани сопровождается фазой выведения из жировой ткани, которая обусловлена, скорее всего, интенсивным распадом исходного вещества с образованием N-оксид рофлумиласта. Данные доклинических исследований рофлумиласта с радиоактивной меткой показывают низкое проникновение через гематоэнцефалический барьер. Нет никаких свидетельств специфической кумуляции или задержки рофлумиласта или его метаболитов в органах и жировой ткани.
Биотрансформация
Рофлумиласт активно метаболизируется, причем реакции проходят в два этапа: этап I (цитохром Р450) и этап II (конъюгация). N-оксидный метаболит является основным метаболитом, обнаруживаемым в плазме крови человека. Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) для N-оксида в среднем оказывается примерно в 10 раз больше, чем AUC для рофлумиласта. Таким образом, N-оксидный метаболит считается более важным веществом для обеспечения общей ингибирующей активности в отношении ФДЭ4 in vivo.
Исследования in vitro и клинические исследования взаимодействия позволяют утверждать, что метаболизм рофлумиласта с образованием N-оксидного метаболита осуществляется цитохромами CYP1A2 и ЗА4. На основании результатов дополнительных исследований, проведенных in vitro на микросомах из печени человека, терапевтические концентрации рофлумиласта и N-оксид рофлумиласта в плазме крови не ингибируют CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4/5 или 4А9/11. Поэтому вероятность значимого взаимодействия с веществами, метаболизируемыми этими разновидностями цитохромов Р450 крайне мала. Кроме того, исследования in vitro показали отсутствие индукции цитохромов CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19 или ЗА4/5 и лишь слабую индукцию CYP2B6 под действием рофлумиласта.
Выведение
Клиренс плазмы после кратковременной внутривенной инфузии рофлумиласта составляет около 9,6 л/час. После перорального приема период полувыведения рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта в плазме составляет примерно 17-30 часов, соответственно. Стабильная концентрация рофлумиласта и его метаболита N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида рофлумиласта после приема одной дозы в день. После внутривенного или перорального приема рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% радиоактивности было обнаружено в кале и 70% в моче, в виде неактивных метаболитов.
Линейность/Нелинейность
Фармакокинетика рофлумиласта и его метаболита N-оксида пропорциональна дозировке в диапазоне от 0,25 мг до 1,0 мг.
Особые группы пациентов
У пожилых пациентов, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких коррекций доз в отношении этих групп пациентов.
Почечная недостаточность
Общая ингибирующая активность ФДЭ4 снизилась на 9% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина составляет 10-30 мл/мин). Коррекция дозы не требуется.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика рофлумиласта, принимаемого один раз день, была исследована на 16 пациентах легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью). Ингибирующая активность ФДЭ4 повысилась примерно на 20 %, у пациентов класса А по классификации Чайлд-Пью, и примерно на 90% у пациентов класса В по классификации Чайлд-Пью.

Показания к применению
Препарат Даксас применяется в качестве поддерживающей терапии при лечении ХОБЛ тяжелого течения (постбронходилатационный объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) должен составлять менее 50% от рассчитанного должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к рофлумиласту или к любому другому компоненту препарата.
Среднетяжелая или тяжелая форма печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Беременность и лактация.
Вследствие отсутствия достаточного опыта применения: серьёзные иммунодефицитные заболевания (ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и другие), серьезные острые инфекционные заболевания (такие как туберкулез или острый гепатит), рак (кроме базально-клеточной карциномы, медленно растущего типа рака кожи), хроническая сердечная недостаточность функционального класса 3 и 4 (NYHA — Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация).
Вследствие отсутствия достаточного опыта применения: лечение иммунодепрессивными препаратами (такими как метотрексат, азатиотропин, инфликсимаб, этанерцепт, а также у лиц, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными глюкокортикостероидами).
Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Депрессия, ассоциированная с появлением суицидального мышления и поведения.

С осторожностью: психические расстройства в анамнезе; лечение ингибитором изофермента цитохрома CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1A2 эноксацином и циметидином.
Легкая форма печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью).

Беременность и лактация
Беременность
Данные по применению рофлумиласта беременными женщинами ограничены.
По данным доклинических исследований рофлумиласт проникает через плацентарный барьер.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата. Препарат Даксас не рекомендуется принимать беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацептивы.
Лактация
Имеющиеся фармакокинетические данные, полученные на животных, показали выделение рофлумиласта или его метаболитов в молоко. Нельзя исключить риск получения препарата ребенком. Препарат Даксас не рекомендуется применять во время лактации.
Фертильность
При исследовании сперматогенеза человека, рофлумиласт в дозировке 0,5 мг не оказал влияния на параметры спермы или половые гормоны в течение 3-х месячного лечения и в период последующих 3-х месяцев после прекращения лечения.

Способ применения и дозы
Внутрь. Препарат Даксас назначают в таблетках по 0,5 мг 1 раз в день. Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи.
Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течении нескольких недель. Имеются данные клинических исследований о длительности приема препарата Даксас до одного года.
Коррекции дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет) не требуется.
Клинические данные о применении препарата Даксас у пациентов с нарушением функции печени класса А по классификации Чайлд-Пью не достаточны, чтобы рекомендовать коррекцию дозы, поэтому препарат следует применять с осторожностью при лечении таких пациентов.
Больным с заболеваниями почек коррекция дозы не требуется.

Побочные эффекты
Наиболее частые жалобы — это диарея (5,9%), снижение массы тела (3,4%), тошнота (2,9%), боли в животе (1,9%) и головная боль (1,7%). Большинство этих неблагоприятных побочных реакций носят легкий или умеренный характер. Такие побочные реакции, главным образом, возникают в течение первых недель лечения и в большинстве случаев исчезают по мере продолжения лечения.
Побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты встречаемости:
наиболее частые ≥1/10
частые ≥1/100 и <1/10
нечастые ≥1/1000 и <1/100
редкие ≥1/10000 и <1/1000
очень редкие <1/10000
Нарушения со стороны иммунной системы:
Нечастые: гиперчувствительность
Нарушения со стороны эндокринной системы:
Редкие: гинекомастия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания:
Частые: снижение массы тела, снижение аппетита.
Психические расстройства:
Частые: бессонница.
Нечастые: тревожность.
Редкие: нервозность, депрессия. При проведении клинических исследований получены сообщения о редких случаях суицидального мышления и поведения (в том числе завершенное самоубийство). Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать своему врачу обо всех проявлениях суицидального мышления.
Нарушения со стороны нервной системы:
Частые: головная боль.
Нечастые: тремор, вертиго, головокружение. Редкие: дисгевзия.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы:
Нечастые: тахикардия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
Редкие: инфекции дыхательных путей (кроме пневмонии).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:
Частые: диарея, тошнота, боли в животе.
Нечастые: гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия.
Редкие: гематохезия, запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
Редкие: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечастые: сыпь.
Редкие: крапивница.
Нарушения со стороны мыгиечно-скелетной и соединительной ткани:
Нечастые: спазмы мускулатуры и мышечная слабость, миалгия, боли в спине.
Редкие: увеличение креатинфосфокиназы в крови.
Осложнения общего характера и реакции в месте введения:
Нечастые: недомогание, астения, утомляемость.

Передозировка
В ходе первой фазы клинических исследований после приема однократной пероральной дозы — 2,5 мг и однократной дозы — 5,0 мг (в десять раз больше от рекомендованной дозы) чаще наблюдались следующие симптомы: головная боль, нарушения работы желудочно-кишечного тракта, тахикардия, головокружение, помутнение сознания, потливость и артериальная гипотензия.
В случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую симптоматическую терапию. Так как рофлумиласт в значительной степени связывается с белками плазмы, гемодиализ не является эффективным методом его выведения. Нет данных, поддается ли рофлумиласт перитонеальному диализу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление рофлумиласта в N-оксид рофлумиласта с помощью цитохрома CYP3A4 и CYP1A2. И рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласта обладают внутренней ингибирующей активностью ФДЭ4. Поэтому после приема рофлумиласта общая ингибирующая активность ФДЭ4 представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и N-оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами цитохрома CYP ЗА4, эритромицином и кетоконазолом, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 9%. Исследования взаимодействия с ингибитором цитохрома CYP1A2, флувоксамином, и ингибиторами CYP3A4 и CYP31A2, эноксацином и циметидином, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 — 59%, 25% и 47% соответственно. Комбинированное применение препарата Даксас с этими активными веществами может привести к усилению действия и развитию непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.
Прием индуктора цитохрома Р450 рифампицина привело к снижению общей ингибирующей активности ФДЭ4 примерно на 60%. Поэтому применение мощных индукторов цитохрома Р450 (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта. Одновременный прием с теофиллином привел к повышению на 8% общей ингибирующей активности ФДЭ4. При исследовании взаимодействия с пероральными конрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличилась на 17%.
Не наблюдалось никакого взаимодействия с ингаляционными препаратами сальбутамол, формотерол, будесонид и применямыми внутрь препаратами монтелукаст, дигоксин, варфарин, силденафил и мидазолам.
Одновременный прием с антацидными препаратами (комбинация алюминия гидроксид и магния гидроксид) не изменил показатели всасывания или фармакокинетические свойства рофлумиласта или N-оксида рофлумиласта.

Особые указания
Препарат Даксас — нестероидное противовоспалительное средство предназначенное для поддерживающего лечения больных ХОБЛ тяжелого течения с частыми обострениями. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ. Согласно показаниям к применению препарата, необходимо, чтобы значение постбронходилатационного ОФВ1 составляло менее 50% от рассчитанного должного показателя.
Препарат Даксас не предназначен для лечения острого приступа одышки (острого бронхоспазма). Для облегчения острого приступа важно иметь назначенный врачом препарат, который всегда будет у вас под рукой, чтобы справиться с приступом. Препарат Даксас в данной ситуации не поможет.
Снижение массы тела
В ходе исследований, проведенных в течение года, чаще наблюдалось снижение массы тела у пациентов, принимавших препарат Даксас, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. После прекращения приема препарата Даксас, большинство пациентов восстановили свою массу тела в течение 3-х месяцев.
У пациентов с недостаточной массой тела следует контролировать вес при каждом визите к врачу. Пациентам следует советовать регулярно контролировать массу своего тела. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела, необходимо прекратить прием препарата Даксас и отслеживать динамику.
Особые клинические условия
Вследствие отсутствия достаточного опыта, не следует начинать лечение препаратом Даксас, у лиц, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными глюкокортикостероидами, за исключением краткосрочных курсов системных глюкокортикостероидов.
Опыт применения препарата Даксас у пациентов с латентными инфекциями, такими как туберкулез, вирусный гепатит, вирусный герпес и опоясывающий лишай, ограничен.
Психические расстройства
Применение препарата Даксас ассоциировано с повышенным риском таких психических расстройств как бессонница, тревожность, нервозность и депрессия. В ходе клинических испытаний выявлены редкие случаи проявления суицидального мышления и поведения.
Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся симптомов со стороны психики или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или если планируется сопутствующая терапия другими лекарственными средствами, связанная с вероятностью появления психических нарушений, следует провести тщательную оценку рисков и пользы, связанных с началом или продолжением лечения препаратом Даксас.
Пациентов следует проинструктировать о необходимости уведомлять врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении, настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера.
Непереносимость
Несмотря на то, что неблагоприятные реакции такие, как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае сохранения данных симптомов следует пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.
Непереносимость может возникать в случае особых популяций, в частности, чернокожих некурящих женщин или пациентов, получающих лечение ингибитором CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1А2 эноксацином и циметидином.
Теофиллин
Нет клинических данных, касающихся сопутствующего лечения теофиллином в качестве поддерживающей терапии. Поэтому, сопутствующее лечение теофиллином не рекомендовано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Из-за возможности развития побочных реакций следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска
Таблетки покрытые пленочной оболочкой 0,5 мг.
По 10 таблеток в блистер (ПВХ / ПВДХ /алюминий). 1, 3 или 9 блистеров помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Условия хранения
При температуре не выше 30°С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности
3 года
Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.

Производитель/Владелец регистрационного удостоверения:
Никомед ГмбХ
Nycomed GmbH
Юридический адрес:
Бик-Гульден-Штрассе 2 Д-78467 Констанц Германия
Byk-Gulden-Strasse 2 D-78467 Konstanz Germany

Адрес производственной площадки:
Леницштрассе 70-98 16515 Ораниенбург Германия
Lehnitzstrasse 70-98 16515 Oranienburg Germany

Претензии потребителей направлять по адресу:
ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэ»
119048 Москва, ул. Усачева, д. 2, стр. 1

Даксас : инструкция по применению

Фармакологические. Механизм действия. Рофлумиласт — ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ФДЕ4), действие которого направлено на лечение системных и легочных воспалительных процессов, связанных с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ). Механизм действия препарата заключается в подавлении ФДЕ4 и действия на основной циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) — симбионтов ферментов, находящийся в клетках зоны воспаления и структурных клетках, которые важны в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта направлена на ФДЕ4A, 4B и 4D, тип рецепторов с аналогичным потенциалом в наномолярный диапазоне. Сродство к типу ФДЕ4С в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность также касаются N-оксида рофлумиласта, который является основным активным метаболитом рофлумиласта.

Ингибирования ФДЕ4 приводит к увеличению внутриклеточного уровня основного цАМФ и ослабление связанной с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, клеток дыхательных путей и гладкомышечных клеток сосудов легких, эндотелиальных и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в экспериментальных образцах. На основе стимуляции in vitro человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ослабляют высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей α, интерферон γ и гранзимы В.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт снижал уровень нейтрофилов в мокроте и, более того, снижал поступления нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика . Рофлумиласт активно метаболизируется в организме человека с образованием основного метаболита — N-оксида рофлумиласта. Поскольку и рофлумиласт, и N-оксид рофлумиласта участвуют в подавлении ФДЕ4 in vivo , фармакокинетические свойства базируются на общем подавлении активности ФДЕ4 (то есть общая экспозиция рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта).

Абсорбция . Биодоступность рофлумиласта после приема дозы 500 мкг составляет около 80%. Максимальной плазменной концентрации (С max ) рофлумиласт достигается через 1:00 (0,5-2 часа) после его применения натощак, N-оксид рофлумиласта — через 8:00 (4-13 часов). Прием пищи не влияет на общую ингибирующее активность ФДЕ4, но задерживает время достижения максимальной концентрации (t max ) рофлумиласта на 1:00 и снижает С max примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на t max и С max N-оксида рофлумиласта.

Распределение . Связывание с белками плазмы крови рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. Объем распределения однократной дозы препарата — 500 мкг рофлумиласта — составляет около 2,9 л / кг массы тела.

Метаболизм . Рофлумиласт активно метаболизируется в реакциях фазы I (цитохром Р450) и фазы ИИ (связывание). Метаболит N-оксид рофлумиласта является основным метаболитом в плазме крови человека. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) метаболита N-оксида рофлумиласта в среднем в 10 раз больше, чем AUC рофлумиласта. Таким образом, N-оксид рофлумиласта является основным фактором ингибирования активности ФДЕ4 in vivo .

Согласно исследованиям in vitro и исследованиями клинической взаимодействия можно считать, что метаболизм N-оксида рофлумиласта осуществляется за счет CYP1A2 и ЗА4. На основе дальнейших результатов in vitro с использованием печеночных микросом человека показано, что терапевтические концентрации в плазме крови рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта НЕ ингибируют CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4 / 5, 4А9 / 11 , поэтому вероятность соответствующего взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются ферментами системы цитохрома Р450, низкая. Также исследования in vitro показали, что рофлумиласт не влечет к индукции CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19, ЗА4 / 5 и вызывает слабую индукцию CYP2В6.

Вывод. Клиренс после кратковременной инфузии рофлумиласта составляет 9,6 л / час. При пероральном приеме период полувыведения рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 17 и 30 часов соответственно. Стабильная концентрация для рофлумиласта достигается через 4 дня, для N-оксида рофлумиласта — через 6 дней после приема однократной дозы в сутки. После внутривенного или перорального применения рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% радиоактивности определялось в кале и 70% — в моче в виде неактивных метаболитов.

Линейность / нелинейность . Фармакокинетика рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта является линейной в дозировке в диапазоне от 250 мкг до 1000 мкг.

Особые группы пациентов . Общая ингибирующая активность ФДЕ4 растет среди пациентов пожилого возраста, женщин и лиц, не принадлежащих к европеоидной расе. У лиц, которые курят, общая ингибирующая активность ФДЕ4 немного снижается. Но эти изменения не являются клинически значимыми. Эти категории пациентов не требуется коррекции дозы. К отдельной категории пациентов можно отнести женщин негроидной расы, которые не курят, в которых применение препарата может привести к повышению риска побочных явлений и устойчивой непереносимости. В данном случае необходимо пересмотреть лечения Даксас ® (см. Раздел «Особенности применения»).

Во время исследования RO-2455-RD было установлено, что общая ингибирующая активность ФДЕ4, что определяется по показателю свободных фракций вещества ex vivo , была на 15% выше у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и на 11% выше у пациентов с исходной массой тела < 60 кг по сравнению с общим количеством пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность . Общая ингибирующая активность ФДЕ4 снижается на 9% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10-30 мл / мин). Дозирования не требует корректировки.

Печеночная недостаточность . Фармакокинетика препарата Даксас ® , 250 мкг один раз в сутки, была исследована у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (по классификации Чайлд-Пью, степень А и В). Общая ингибирующая активность ФДЕ4 увеличилась примерно на 20% у пациентов, имеющих степень А по шкале Чайлд-Пью, и на 90% — у пациентов, имеющих степень В по шкале Чайлд-Пью. Исследования показывают пропорциональность доз 250 и 500 мкг препарата Даксас ® у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени. Пациенты, имеющие степень А по шкале Чайлд-Пью, должны с осторожностью применять препарат (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам со степенями В и С по шкале Чайлд-Пью не следует применять препарат Даксас ®(см. Раздел «Противопоказания»).