Кселода 500 инструкция

Содержание

Кселода

Кселода: инструкция по применению и отзывы

  1. 1. Форма выпуска и состав
  2. 2. Фармакологические свойства
  3. 3. Показания к применению
  4. 4. Противопоказания
  5. 5. Способ применения и дозировка
  6. 6. Побочные действия
  7. 7. Передозировка
  8. 8. Особые указания
  9. 9. Применение при беременности и лактации
  10. 10. Применение в детском возрасте
  1. 11. При нарушениях функции печени
  2. 12. При нарушениях функции почек
  3. 13. Применение в пожилом возрасте
  4. 14. Лекарственное взаимодействие
  5. 15. Аналоги
  6. 16. Сроки и условия хранения
  7. 17. Условия отпуска из аптек
  8. 18. Отзывы
  9. 19. Цена в аптеках

Латинское название: Xeloda

Код ATX: L01BC06

Действующее вещество: капецитабин (capecitabine)

Производитель: Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцария

Актуализация описания и фото: 13.08.2019

Цены в аптеках: от 2859 руб.

Кселода – лекарственное средство с противоопухолевым действием.

Форма выпуска и состав

Кселода выпускается в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой: продолговатых, двояковыпуклых, на одну из сторон нанесена гравировка «XELODA»; по 150 мг – светло-молочно-розового (светло-персикового) цвета, гравировка с другой стороны таблетки – «150»; по 500 мг – молочно-розового (персикового) цвета, гравировка с другой стороны таблетки – «500» (в блистерах по 10 шт., по 6 либо 12 блистеров в картонной пачке; в полиэтиленовых флаконах по 60 или 120 шт., по 1 флакону в картонной пачке).

В состав 1 таблетки входит:

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Капецитабин является производным фторпиримидина карбамата и пероральным цитостатиком. Данное вещество активируется в ткани опухоли и оказывает на нее селективное цитотоксическое воздействие.

In vitro капецитабин не имеет цитотоксического эффекта, однако in vivo он превращается во фторурацил (ФУ), подвергающийся дальнейшему метаболизму.

Фторурацил образуется преимущественно в опухолевой ткани под действием тимидинфосфорилазы (опухолевый ангиогенный фактор), что минимизирует системное воздействие данного вещества на здоровые ткани организма.

При последовательной ферментной биотрансформации капецитабина в ФУ в тканях опухоли создаются более высокие концентрации препарата (в сравнении с окружающими здоровыми тканями). После приема капецитабина перорально у больных колоректальным раком (N=8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3,2 раза превышала концентрацию в прилежащих здоровых тканях (диапазон – от 0,9 до 8).

Соотношение концентрации ФУ в плазме и здоровых тканях – 8,9 (диапазон – от 3 до 25,8), концентраций в плазме и ткани опухоли – 21,4 (диапазон – от 3,9 до 59,9). В первичной колоректальной опухоли активность тимидинфосфорилазы в 4 раза выше аналогичного показателя в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных колоректальным раком, а также раком желудка, яичников, шейки матки и молочной железы отмечается более высокое содержание тимидинфосфорилазы, которая способна превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Здоровые и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фторуридинтрифосфат и 5-фтор-2-дезоксиуридинмонофосфат. Данные метаболиты способны повреждать клетки с помощью двух различных механизмов:

  • транскрипционные ферменты ядра при синтезе РНК могут ошибочно включить в нее 5-фторуридинтрифосфат вместо уридинтрифосфата. Подобная метаболическая «ошибка» приводит к нарушению процессинга РНК и синтеза белка;
  • фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат и 5-фтор-2- дезоксиуридинмонофосфат могут связываться с тимидилатсинтазой и образовывать ковалентно связанный третичный комплекс. Результатом данного процесса является подавление образования тимидилата – необходимого предшественника тимидинтрифосфата. В свою очередь тимидинтрифосфат крайне важен для синтеза ДНК, поэтому недостаток данного вещества может стать причиной угнетения клеточного деления.

Фармакокинетика

Всасывание

При пероральном приеме капецитабин всасывается быстро и полностью и трансформируется в метаболиты 5’-ДФУР и 5’-ДФЦТ (5’-дезокси-5-фторцитидин). При приеме вещества с пищей скорость его всасывания уменьшается, однако при этом AUC 5’-ДФУР и следующего метаболита ФУ изменяется незначительно.

Связывание с белками

При исследовании in vitro в плазме крови человека было установлено, что для капецитабина, ФУ, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР связь с белками составляет соответственно 54, 10, 10 и 62 %.

Метаболизм

Первичный метаболизм капецитабина происходит под воздействием карбоксилэстеразы в печени до метаболита 5’-ДФЦТ. Под действием цитидиндезаминазы, которая в основном находится в печени и опухолевых тканях, 5’-ДФЦТ трансформируется в 5’-ДФУР. В дальнейшем трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием тимидинфосфорилазы (опухолевый ангиогенный фактор).

AUC для ФУ в плазме в 6–22 раза меньше, чем при внутривенном болюсном введении ФУ в дозе 600 мг/м2. Цитотоксичность метаболитов капецитабина проявляется только при преобразовании в ФУ и метаболиты ФУ.

В дальнейшем ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: ФУН2 (дигидро-5-фторурацил), α-фтор-β-аланин (ФБАЛ) и 5-фторуреидопропионовая кислота (ФУПК). Данный процесс протекает под воздействием ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназа), активность которой определяет скорость реакции.

Выведение

Фармакокинетика капецитабина изучалась в дозах 502–3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФУР и 5’-ДФЦТ на 1-е и 14-е сутки были одинаковы. AUC ФУ увеличивалась к 14-м суткам на 30–35% и больше не возрастала (22-е сутки). Для терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов (кроме ФУ) имеют дозозависимый характер.

При пероральном приеме капецитабина его метаболиты главным образом выводятся с мочой. Практически вся принятая доза капецитабина (95,5%) выводится с мочой. С калом выводится примерно 2,6%. Основной метаболит в моче – ФБАЛ (на него приходится 57% принятой дозы). Примерно 3% принятой дозы выводится в неизмененном виде с мочой.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на Сmах и AUC доцетаксела или паклитаксела, а также воздействия данных веществ на фармакокинетику 5’-ДФУР не обнаружено.

Особые клинические группы

Пол, индекс общего состояния пациента, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала терапии, концентрация сывороточного альбумина, общего билирубина, активность АЛТ и ACT не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства ФУ, 5’-ДФУР и ФБАЛ.

Больные с печеночной недостаточностью на фоне метастатического поражения печени

У пациентов с легкой и средней степенью обусловленных метастазами нарушений функции печени отсутствуют клинически значимые изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина. Информация по фармакокинетике у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует.

Больные с нарушением функции почек

Фармакокинетические исследования показали, что при различной степени почечной недостаточности зависимость фармакокинетики неизмененного препарата и ФУ от клиренса креатинина (КК) отсутствует. Однако КК оказывает влияние на величину AUC 5’-ДФУР (при снижении КК на 50% AUC увеличивается на 35%) и ФБАЛ (при снижении КК на 50% AUC увеличивается на 114%).

Больные пожилого возраста

С возрастом фармакокинетика ФУ и 5’-ДФУР не изменяется. В то же время у пожилых больных наблюдается увеличение AUC ФБАЛ: увеличение возраста пациентов на 20% вызывает увеличение AUC ФБАЛ на 15%. Вероятно, причиной данного факта является изменение функции почек.

Раса

Фармакокинетика капецитабина у представителей европеоидной расы не отличается от таковой у пациентов негроидной расы.

Показания к применению

  • Рак молочной железы (метастатический либо местнораспространенный): монотерапия рака, проявляющего резистентность к химиотерапии таксанами или лекарственными средствами антрациклинового ряда, или в случае наличия противопоказаний к их применению; комбинированное лечение с доцетакселом при неэффективности химиотерапии, включающей лекарственное средство антрациклинового ряда;
  • Рак желудка: терапия первой линии распространенного рака желудка;
  • Колоректальный рак: терапия метастатического колоректального рака; адъювантное лечение рака толстой кишки III стадии после хирургического вмешательства.

Противопоказания

Абсолютные:

  • Диагностированный дефицит ДПД (дигидропиримидин дегидрогеназы);
  • Исходное содержание тромбоцитов <100 × 109/л и/или нейтрофилов <1,5 × 109/л;
  • Тяжелая почечная недостаточность (при клиренсе креатинина ниже 30 мл в минуту);
  • Наличие противопоказаний к одному из лекарственных средств в составе комбинированного лечения;
  • Одновременное применение с соривудином и его структурными аналогами типа бривудина;
  • Беременность и период лактации;
  • Детский возраст (для этой группы больных данные о безопасности и эффективности применения Кселоды отсутствуют);
  • Гиперчувствительность к фторурацилу или наличие анамнестических данных о развитии неожиданных либо тяжелых побочных эффектов при лечении производными фторпиримидина;
  • Гиперчувствительность к компонентам препарата.

Относительные (Кселоду назначают с осторожностью):

  • Ишемическая болезнь сердца;
  • Почечная недостаточность средней степени тяжести;
  • Печеночная недостаточность;
  • Непереносимость лактозы, наследственный дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
  • Совместное применение с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда;
  • Возраст от 60 лет.

Инструкция по применению Кселоды: способ и дозировка

Кселоду следует принимать внутрь, запивая водой, предпочтительно – не позже, чем через полчаса после приема пищи.

При проведении монотерапии колоректального рака, рака молочной железы и рака толстой кишки Кселоду обычно назначают 2 раза в день (в утреннее и вечернее время) по 1250 мг/м2 (2500 мг/м2 в день). 14 дней приема препарата чередуют с 7-дневным перерывом.

Одновременно с другими препаратами назначают следующий режим дозирования Кселоды:

  • Рак молочной железы: 2 раза в день по 1250 мг/м2 (14 дней приема препарата чередуют с 7-дневным перерывом) одновременно с доцетакселом (внутривенная инфузия в течение 1 часа 75 мг/м2 1 раз в 21 день). Перед введением доцетаксела показано проведение премедикации;
  • Колоректальный рак и рак желудка: 2 раза в день по 800-1000 мг/м2 в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом, либо непрерывно по 625 мг/м2 2 раза в день. Применение иммунобиологических лекарственных средств на дозу Кселоды влияния не оказывает. Перед введением оксалиплатина и цисплатина назначают премедикацию и противорвотные препараты для обеспечения адекватной гидратации. Рекомендованная длительность курса адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии составляет 6 месяцев (8 курсов).

Рекомендованные схемы применения Кселоды в составе комбинированного лечения:

  • Комбинация с цисплатином: Кселода – 2 раза в день по 1000 мг/м2 (14 дней приема препарата чередуют с 7-дневным перерывом), первую дозу назначают вечером в первый день цикла терапии, последнюю – утром на пятнадцатый день. Цисплатин – 1 раз в 21 день по 80 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов, первую инфузию проводят в первый день цикла;
  • Комбинация с бевацизумабом и/или оксалиплатином: Кселода – 2 раза в день по 1000 мг/м2 (14 дней приема препарата чередуют с 7-дневным перерывом), первую дозу назначают вечером в первый день цикла терапии, последнюю – утром на пятнадцатый день. Бевацизумаб – 1 раз в 21 день по 7,5 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30-90 минут, первую инфузию проводят в первый день цикла. Оксалиплатин – 130 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов, препарат вводят после бевацизумаба;
  • Комбинация с эпирубицином и препаратом платины: Кселода – непрерывно 2 раза в день по 625 мг/м2. Эпирубицин – 1 раз в 21 день по 50 мг/м2 внутривенно болюсно, начиная с первого дня цикла. Препарат платины – 1 раз в 21 день 130 мг/м2 оксалиплатина или 60 мг/м2 цисплатина в виде внутривенной инфузии в течение 2 часов, первую дозу назначают в первый день цикла;
  • Комбинация с иринотеканом: Кселода – 2 раза в день по 1000 мг/м2 (14 дней приема препарата чередуют с 7-дневным перерывом). Иринотекан – 1 раз в 21 день по 250 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут, первую инфузию назначают в первый день цикла;
  • Комбинация с бевацизумабом и иринотеканом: Кселода – 2 раза в день по 800 мг/м2 (14 дней приема препарата чередуют с 7-дневным перерывом). Иринотекан – 1 раз в 21 день по 200 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут, первую инфузию назначают в первый день цикла. Бевацизумаб – 1 раз в 21 день по 7,5 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30-90 минут, первую инфузию назначают в первый день цикла.

Токсическое действие Кселоды можно устранить проведением симптоматического лечения и/или коррекцией дозы препарата (прервав курс или снизив дозу). После снижения дозы увеличивать ее в дальнейшем нельзя.

В случаях, когда токсический эффект не представляет серьезной угрозы для жизни пациента, терапию можно продолжить в начальной дозе либо без прерывания курса (терапию прерывают при токсичности 2 и 3 степени). При исчезновении симптомов токсичности, либо ее уменьшении до 1 степени, лечение препаратом можно возобновить в полной дозе или провести его коррекцию.

При возникновении признаков токсичности 4 степени терапию необходимо отменить или временно прервать до уменьшения либо купирования симптомов до 1 степени, затем прием Кселоды можно возобновить в 1/2 начальной дозы.

При развитии нежелательных явлений об этом следует уведомить лечащего врача. При возникновении токсичности средней или тяжелой степени тяжести нужно немедленно прекратить прием Кселоды.

В случае назначения комбинированного лечения при ожидании отсрочки применения одного из препаратов терапию начинать не следует.

Если при проведении комбинированной терапии наблюдаются явления токсичности, не связанные, по мнению врача, с приемом Кселоды, проводят коррекцию вызвавшего нарушения лекарственного средства без изменения дозы Кселоды.

При метастазах в печени и умеренными или легкими функциональными нарушениями печени изменение начальной дозы не требуется, при этом такие больные нуждаются в тщательном наблюдении. Безопасность и эффективность применения препарата при тяжелой печеночной недостаточности не изучались.

Начальную дозу до 75% от 1250 мг/м2 рекомендуется снизить при исходной умеренной почечной недостаточности (при клиренсе креатинина 30-50 мл в минуту). При легкой степени тяжести почечной недостаточности (при клиренсе креатинина 51-80 мл в минуту) коррекцию начальной дозы проводить не следует.

Необходимо учитывать, что в пожилом и старческом возрасте тяжелые нежелательные явления 3 и 4 степени обычно развиваются чаще, чем у молодых пациентов. В связи с этим больные этой возрастной группы нуждаются в тщательном наблюдении.

При одновременном применении с доцетакселом у больных от 60 лет отмечено увеличение частоты развития нежелательных явлений 3 и 4 степени. Для этой группы пациентов начальную дозу Кселоды рекомендуется снизить до 75% (2 раза в день по 950 мг/м2).

При сочетанном применении с иринотеканом больным в возрасте от 65 лет начальную дозу Кселоды рекомендуется уменьшить до 800 мг/м2 2 раза в день.

Побочные действия

Во время применения Кселоды возможно развитие нарушений со стороны различных систем организма, проявляющихся с различной частотой: ≥1/10 – очень часто, от ≥1/100 до <1/10 – часто, от ≥1/1000 до <1/100 – нечасто.

Побочные действия при проведении монотерапии:

  • Нервная система: часто – парестезии, головокружение (кроме вертиго), головная боль, извращение вкуса (дисгевзия);
  • Подкожные ткани и кожа: очень часто – дерматит, ладонно-подошвенный синдром (в виде отека, парестезий, шелушения кожи, гиперемии, образования волдырей); часто – выпадение волос (полное или частичное), сыпь, сухость кожи, ограниченная гиперемия кожи; возможно – кожные трещины (предположительно связаны с приемом Кселоды);
  • Пищеварительная система: очень часто – боли в животе, рвота, диарея, тошнота, стоматит (включая язвенный); часто – боли в эпигастральной области, запор, диспепсические нарушения;
  • Лабораторные показатели: часто – повышение билирубина (гипербилирубинемия);
  • Орган зрения: часто – воспаление конъюнктивы, повышенное слезоотделение;
  • Обмен веществ и питание: очень часто – анорексия; часто – понижение аппетита, дегидратация;
  • Общие нарушения: очень часто – сонливость, утомляемость; часто – слабость, лихорадка, астения.

Нарушения, связанные с проявлениями токсичности (существует, по крайней мере, косвенная связь между развитием таких побочных действий и применением Кселоды):

  • Сердечно-сосудистая система: кардиалгии (включая стенокардию), отеки нижних конечностей, тахикардия, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, сердечная недостаточность, наджелудочковые аритмии (включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы), внезапная смерть;
  • Пищеварительная система: сухость во рту, метеоризм, нарушения, связанные с изъязвлением/воспалением слизистых оболочек (в виде гастрита, эзофагита, колита, дуоденита, желудочно-кишечных кровотечений);
  • Дыхательная система: кашель, одышка;
  • Нервная система: бессонница, нарушение вкуса, энцефалопатия, спутанность сознания, симптомы мозжечковых нарушений (в виде атаксии, дизартрии, нарушения координации и равновесия);
  • Соединительная ткань и костно-мышечная система: миалгия, боли в суставах (одном или нескольких) и спине;
  • Психика: депрессия;
  • Орган зрения: раздражение глаз;
  • Подкожные ткани и кожа: реакции фотосенсибилизации, изменения ногтей, очаговое шелушение кожи, зуд, усиленная пигментация кожи, синдром, похожий на лучевой дерматит;
  • Лимфатическая система и кровь: низкое содержание всех форменных элементов крови, анемия, миелосупрессия;
  • Паразитарные и инфекционные болезни: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, нарушениями целостности слизистых оболочек и/или ослаблением иммунитета в виде местных и фатальных системных инфекций (бактериальной, грибковой или вирусной этиологии) и сепсиса;
  • Общие нарушения: повышенная сонливость, астения, боли в конечностях, боль в груди (некардиальной этиологии).

При применении Кселоды одновременно с другими препаратами профиль безопасности при назначении по различным показаниям и в различных сочетаниях не отличался, однако в этом случае нарушения, характерные для монотерапии, могут развиваться чаще.

Некоторые побочные действия часто наблюдаются при проведении химиотерапии (например, периферическая сенсорная нейропатия при применении доцетаксела или оксалиплатина, повышение артериального давления при терапии бевацизумабом), но при приеме Кселоды нельзя исключить их ухудшения.

При проведении комбинированного лечения могут развиваться следующие нарушения дополнительно к таковым при монотерапии:

  • Нервная система: очень часто – дизестезия, периферическая сенсорная невропатия, периферическая невропатия;
  • Дыхательная система: очень часто – боль в горле, извращение чувствительности глотки; часто – дисфония, носовое кровотечение, ринорея;
  • Сердечно-сосудистая система: очень часто – эмболия/тромбоз, повышение артериального давления;
  • Соединительная ткань и костно-мышечная система: очень часто – боли в челюсти;
  • Лимфатическая система и кровь: очень часто – фебрильная нейтропения, лейкопения;
  • Питание и обмен веществ: очень часто – снижение массы тела;
  • Паразитарные и инфекционные болезни: часто – кандидоз ротовой полости;
  • Общие нарушения: очень часто – температурная непереносимость; часто – боль, лихорадка.

При проведении клинических и постмаркетинговых исследований были зарегистрированы случаи холестатического гепатита и печеночной недостаточности (причинно-следственная связь с проведением терапии Кселодой не установлена).

Во время проведения комбинированного лечения с другими химиотерапевтическими препаратами сообщалось о частом развитии инфаркта миокарда/ишемии и реакций гиперчувствительности.

Изменения лабораторных показателей при применении Кселоды проявляются как гипербилирубинемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипергликемия, гиперкреатининемия, гипер-/гипокальциемия, снижение гемоглобина, уменьшение числа нейтрофилов, гранулоцитов, тромбоцитов, лимфоцитов, увеличение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы.

Во время постмаркетингового применения Кселоды в очень редких случаях был зафиксирован неуточненный стеноз слезного канальца. С такой же частотой в клинических и постмаркетинговых исследованиях регистрировались случаи холестатического гепатита и печеночной недостаточности.

Передозировка

При острой передозировке Кселоды возможно появление тошноты, рвоты, диареи, воспаления слизистой оболочки, раздражения ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

В подобных случаях рекомендовано проведение стандартного комплекса терапевтических и поддерживающих мероприятий, которые направлены на коррекцию клинических симптомов и профилактику возможных осложнений.

Особые указания

Во время терапии нужно осуществлять тщательный контроль больных за проявлениями токсичности.

Большинство нарушений носят обратимый характер и полной отмены Кселоды не требуют, хотя может потребоваться коррекция дозы либо временная отмена препарата.

При лечении возможно развитие диареи, иногда тяжелой. Пациентов с тяжелой диареей необходимо тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации следует провести регидратацию и возместить потерю электролитов. По медицинским показаниям стандартные противодиарейные лекарственные средства нужно назначать как можно раньше. В случае необходимости дозу Кселоды необходимо снизить.

Дегидратацию нужно устранять или предупреждать в самом начале возникновения. Она может быстро развиваться на фоне анорексии, астении, тошноты, рвоты или диареи. При дегидратации 2 степени и выше нужно немедленно прервать терапию и провести регидратацию. До ее завершения и коррекции или устранения факторов, которые привели к ее развитию, прием препарата возобновлять нельзя.

Спектр кардиотоксичности Кселоды включает сердечную недостаточность, стенокардию, инфаркт миокарда, остановку сердца, аритмии и изменения на электрокардиограмме. Наиболее характерны эти нарушения у больных с ишемической болезнью сердца в анамнезе.

Проявлением кожной токсичности может являться ладонно-подошвенный синдром. При его развития до 2 или 3 степени терапию нужно прервать до исчезновения симптомов или уменьшения их до 1 степени. При развитии синдрома 3 степени последующие дозы Кселоды должны быть снижены. Для симптоматической или вторичной профилактической терапии ладонно-подошвенного синдрома витамин В6 (пиридоксин) применять не рекомендуется.

Кселода может привести к развитию гипербилирубинемии. Лечение следует прервать при гипербилирубинемии > 3 × ВГН (верхней границе нормы) либо повышении активности печеночных аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы) >2,5 × ВГН.

Возобновить терапию можно при понижении уровня билирубина и активности печеночных аминотрансфераз ниже указанных пределов.

Согласно инструкции, Кселода обладает умеренным или небольшим влиянием на способность управлять автотранспортом и механизмами. Нужно учитывать, что во время терапии могут развиваться такие нежелательные явления, как головокружение, тошнота или слабость.

Применение при беременности и лактации

Применение Кселоды в данный период запрещено.

В период лечения препаратом и как минимум в течение 3 месяцев после его окончания необходимо пользоваться надежными методами контрацепции. В случае наступления беременности во время проведения терапии пациентка должна получить полную информацию о потенциальной угрозе для плода.

Применение в детском возрасте

Запрещено использовать Кселоду для лечения детей в возрасте до 18 лет.

При нарушениях функции печени

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени и метастазами в печень коррекция начальной дозы Кселоды не требуется, однако такие больные должны находиться под тщательным наблюдением. Информация о лечении препаратом пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует.

При нарушениях функции почек

При почечной недостаточности легкой степени тяжести (КК от 51 до 80 мл/мин) корректировать начальную дозу Кселоды не требуется. При лечении пациентов с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от 30 до 50 мл/мин) необходимо уменьшать начальную дозу до 75% от стандартной.

Если при коррекции дозы наблюдаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени токсичности, препарат необходимо временно отменить и обеспечить тщательное наблюдение за состоянием пациента. Коррекция дозы при умеренной почечной недостаточности должна проводиться как при моно-, так и при комбинированной терапии капецитабином.

Запрещено использовать Кселоду при тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин).

Применение в пожилом возрасте

При лечении пациентов старше 60 лет Кселода назначается с осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном назначении Кселоды с некоторыми препаратами могут возникать следующие эффекты:

  • Антикоагулянты кумаринового ряда: нарушения показателей свертывания и/или кровотечения во время терапии или после ее окончания (нужно тщательно контролировать показатели свертывания и в зависимости от них корректировать дозы антикоагулянта);
  • Субстраты цитохрома Р450: комбинация не исследовалась, при совместном назначении следует соблюдать осторожность;
  • Антациды: увеличение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5′-ДФЦТ) в плазме крови;
  • Фенитоин: увеличение его концентрации в плазме;
  • Соривудин и его аналоги: фатальное усиление токсичности капецитабина (комбинация не рекомендуется; Кселоду можно назначать через 4 дня после окончания терапии соривудином или его структурными аналогами);
  • Лейковорин (кальция фолинат): усиление токсического действия капецитабина.

Аналоги

Аналогами Кселоды являются: Капецитабин, Капецитабин-ТЛ, Капецитовер, Тутабин.

Сроки и условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 30 °C.

Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Кселоде

Отзывы о Кселоде свидетельствуют о том, что данный препарат эффективен как при лечении онкологических заболеваний в области молочных желез и кишечника, так и при терапии повреждений прочих тканей (например, печени). Пользователи отмечают, что в ходе лечения прекращается рост метастазов, чего не удалось добиться путем химиотерапии.

Также пациенты, принимающие таблетки Кселода 500 мг, сообщают о частом развитии побочных эффектов (например, рвоты или тошноты).

Цена на Кселоду в аптеках

Цена на Кселоду 500 мг (120 таблеток в упаковке) составляет примерно 14 800 рублей.

КСЕЛОДА Инструкция по применению

  • Показания к применению
  • Способ применения
  • Побочные действия
  • Противопоказания
  • Беременность
  • Взаимодействие с другими лекарственными средствами
  • Передозировка
  • Условия хранения
  • Форма выпуска
  • Состав

Кселода – цитостатический лекарственный препарат. Кселода содержит капецитабин – лекарственное вещество, производное фторпиримидина карбамата. Капецитабин не обладает цитостатической активностью, но в тканях опухоли при взаимодействии с опухолевым антигенным фактором (тимидинфосфорилазой) превращается в активный 5-флуороурацил. Таким образом, Кселода оказывает избирательное цитостатическое действие только на ткани опухоли, в том время, как влияние на здоровые ткани минимальное.
Последовательное превращение капецитабина позволяет создать высокие локальные терапевтические концентрации 5-флуорурацила (при приеме препарата Кселода у пациентов с ракой толстой кишки уровень 5-фторурацила в опухоли в 3,2 раза превышал таковой в здоровых тканях). Соотношение цитостатического вещества в тканях опухоли и плазме – 21,4, в здоровых тканях и плазме – 8,9.
Активность опухолевого антигенного фактора в первичной колоректальной опухоли превышает таковую в здоровых тканях в 4 раза.
В клетках опухолей молочной железы, толстого кишечника, желудка, яичника и шейки матки уровень тимидинфосфорилазы превышает таковой в здоровых клетках тех же тканей.
Как в здоровых клетках, так и в клетках опухоли 5-фторурацил метаболизируется до 5-фторуридина трифосфата (ФУТФ) и 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата (ФдУМФ). Эти производные повреждают клетки по разным механизмам.
В первую очередь, фолатный кофактор N5,10-метилентетрагидрофолат и ФдУМФ образуют с тимидилатсинтазой ковалентные третичные комплексы, что приводит к снижению превращения урацила в тимидилат (предшественник тимидина трифосфата, который необходим для синтеза ДНК). Снижение уровня тимидилата приводит к нарушению процесса клеточного деления.

Во-вторых, в ходе синтеза РНК возможно включение ФУТФ вместо уридина трифосфата, вследствие чего происходит нарушение процессинга РНК и синтеза белка.
После приема внутрь капецитабин полностью всасывается в кишечнике, метаболизм происходит в печени с образованием 5-дезокси-5-фторцитидина (5-ДФЦТ).
Прием пищи снижает скорость всасывания, однако не влияет на степень абсорбции. Время достижения пиковой концентрации в плазме для капецитабина и его метаболитов составляет от 1,5 до 3,34 часов. Порядка 50% неизменного капецитабина связывается с белками плазмы, для метаболитов этот показатель ниже.
Под действием цитидиндезаминазы 5-ДФЦТ превращается в 5-ДФУР (данный процесс происходит в основном в печени и опухолевых тканях, которые содержат данный фермент).
5-ФУ и его активные фосфорилированные производные создают высокие концентрации в опухолевых тканях и незначительные в здоровых, что обеспечивает относительную селективность цитостатического действия.
Активные анаболиты и 5-ФУ метаболизируются до неактивных веществ под действием дигидропиримидиндегидрогеназы.
Период полувыведения капецитабина, 5-ФУ, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и ФБАЛ – 0,85, 0,76, 1,11, 0,66 и 3,23 часа соответственно.
Фармакокинетика капецитабина и его производных (исключая 5-ФУ) одинакова в 1 и 14 день терапии и является дозозависимой. AUC 5-ФУ повышается к 14 дню терапии на 30-35% после чего остается стабильным.
Экскреция почками порядка 95,5% принятой дозы, с калом – около 2,6%. В моче определяется в основном ФБАЛ (до 57% принятой дозы), порядка 3% выводится в форме неизменного капецитабина.
В комбинированной терапии капецитабином с доцетакселом и паклитакселом не отмечалось изменения фармакокинетики 5-ДФУР (наиболее значимого метаболита препарата Кселода) и паклитаксела или доцетаксела.
Пол, возраст, раса, наличие или отсутствие метастазов в печень, а также функция печени не оказывают значимого влияния на фармакокинетику препарата Кселода.
Функция почек также не оказывает значительного влияния на фармакокинетику капецитабина и его основных метаболитов.

Препарат Кселода применяют для терапии пациентов с метастазирующим или местно распространенным раком молочной железы (в комплексе с доцетакселом после неэффективного курса химиотерапии, включающего лекарственные средства антрациклинового ряда).
Кселода назначают пациентам с местно распространенным и метастазирующим раком молочной железы после неэффективного курса химиотерапии, который включал антрациклиновые препараты и таксаны, а также при наличии у пациента противопоказаний к антрациклинам.
Кселода применяется в адъювантной терапии рака ободочной кишки.
Кселода является препаратом первого ряда в лечении колоректального рака с метастазами и распространенного рака желудка и пищевода.

Способ применения

Таблетки Кселода принимают перорально. Необходимо принимать таблетку не позднее, чем через 30 минут после приема пищи. Продолжительность терапии и схему приема препарата Кселода определяет врач.
В монотерапии, как правило, назначают прием суточной дозы капецитабина из расчета 2500 мг/квадратный метр поверхности тела. Препарат следует принимать в виде циклов, длящихся 3 недели: ежедневный прием суточной дозы в течение 2 недель, 7 дней перерыва. Суточную дозу рекомендуется делить на 2 приема с равными интервалами.
В комбинированной терапии с доцетакселом, как правило, назначают прием капецитабина в дозе 1250 мг/квадратный метр поверхности тела дважды в сутки. В такой дозировке препарат Кселода принимают в течение 2 недель, после чего делают 7 дней перерыва в сочетании с доцетакселом (в дозе 75 мг/квадратный метр поверхности тела 1 раз в 3 недели). Премедикацию проводят в соответствии с инструкцией к доцетакселу.
Если в процессе лечения проявляются признаки токсичности тяжелой формы или заболевание прогрессирует, следует отменить препарат Кселода.
Расчет дозы капецитабина по площади тела:

2500 мг/квадратный метр в сутки Количество таблеток Кселода на 1 прием

Площадь поверхности тела Суммарная суточная доза Кселода 150 Кселода 500
Менее 1,26 3000 мг 3
От 1,27 до 1,38 3300 мг 1 3
От 1,39 до 1,52 3600 мг 2 3
От 1,53 до 1,66 4000 мг 4
От 1,67 до 1,78 4300 мг 1 4
От 1,79 до 1,92 4600 мг 2 4
От 1,93 до 2,06 5000 мг 5
От 2,07 до 2,18 5300 мг 1 5
Более 2,19 5600 мг 2 5

Коррекция дозы препарата Кселода в ходе терапии:
Токсические эффекты препарата можно устранить, назначая симптоматическую терапию или корректируя дозу активного вещества.
При токсичности первой степени тяжести дозу не корректируют. При токсичности второй и третьей степени тяжести прием препарата Кселода прекращают и после исчезновения токсических эффектов терапию продолжают в той же дозе или снижая дозу капецитабина.
При токсичности четвертой степени тяжести прием препарата Кселода прекращают до уменьшения симптоматики и возобновляют лечение, снижая дозу капецитабина в 2 раза.
Оценку степени тяжести токсичности проводит врач. Коррекцию дозы следует проводить под контролем врача-онколога.
Коррекция доз препарата Кселода при комбинированной терапии с доцетакселом:
Коррекцию дозы обоих препаратов необходимо проводить по общим принципам, исключая индивидуальные случаи. При алопеции, изменении ногтей и нарушении вкусовых ощущений корректировать дозу не обязательно.
В начале каждого цикла лечения необходимо учитывать возможность одновременного приема обоих препаратов, если необходимо отсрочить введение одного из них, второй также откладывают до того момента, когда будет возможность использовать и капецитабин и доцетаксел. Если доцетаксел необходимо отменить – продолжают монотерапию капецитабином в соответствующих дозах.
Гематологическая токсичность:
Прием капецитабина можно продолжать при развитии нейтропении (включая 3 степень тяжести). Однако такая ситуация требует тщательного контроля состояния пациента и при развитии других типов токсичности выше 2 степени тяжести капецитабин отменяют (возможно, с последующим восстановлением курса терапии). При нейтропении 4 степени тяжести лечения прерывают до восстановления уровня нейтрофилов выше 1,5×109/л. У пациентов с нейтропенией может потребоваться коррекция дозы доцетаксела.
У пациентов с количеством нейтрофилом менее 1,5×109/л или тромбоцитов менее 100×109/л комбинированная терапия доцетакселом и капецитабином не проводится.
При тяжелых реакциях гиперчувствительности терапию прекращают и назначают соответствующую терапию. Не следует в дальнейшем лечении использовать препарат, который вызывал развитие тяжелых аллергических реакций.
При развитии периферической нейропатии дозу доцетаксела снижают (при 2 степени тяжести до 55 мг/квадратный метр поверхности тела) или отменяют (при 3 степени токсичности). Дозу капецитабина корректируют соответственно тяжести токсичности.
При развитии плеврального или перикардиального выпота или асцита доцетаксел отменяют, допускается продолжение применения капецитабина без коррекции дозы.
Гепатотоксичность:
Дозу доцетаксела корректируют при повышении уровня АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы. После восстановления показателей печеночных проб дозу доцетаксела можно снова увеличить до начальной.
При развитии дегидратации капецитабин отменяют и проводят регидратацию. До окончания регидратации продолжать терапию препаратом Кселода не рекомендуется.
При коррекции дозы необходимо помнить о том, что суточную дозу делят на 2 равные приема, разовая доза подбирается с помощью таблеток, содержащих 150 или 500 мг активного вещества.
Коррекция дозы у пациентов с нарушениями функций печени, которые обусловлены метастазами:
При легкой и умеренной степени тяжести нарушений функций печени начальную дозу капецитабина не изменяют.

Необходимо тщательно следить за состоянием пациента и при развитии токсичности корректировать дозу препарата Кселода.
Пациентам с умеренными нарушениями функций почек (при показателях клиренса креатинина от 30 до 50 мл/мин) рекомендуется назначать 3/4 стандартной дозы. При легкой степени нарушения функций почек коррекция дозы препарата Кселода не требуется.
Пациентам пожилого возраста начальную дозу препарата Кселода не корректируют. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов пожилого возраста, так как у них выше риск развития токсичности 3 и 4 степени.

При применении препарата Кселода наиболее часто (в 10% случаев) отмечалось развитие таких побочных действий: стоматита, нарушений стула, рвоты, повышенной сонливости, астении, утомляемости и ладонно-подошвенного синдрома.
Кроме того, возможно развитие таких побочных эффектов:
Пищеварительный тракт: язвенный стоматит, нарушения аппетита, боль в эпигастральной и абдоминальной области, сухость слизистой оболочки рта, оральный кандидоз, метеоризм, колит, дуоденит, гастрит, эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение. Описаны также случаи развития холестатического гепатита и печеночной недостаточности, однако связь с приемом капецитабина не установлена.
Кожные покровы: дерматит, эритема, сухость кожи, облысение, кожный зуд, нарушения пигментации кожи и ногтей, онихолизис, реакции светочувствительности, трещины кожи. Возможно также развитие синдрома, подобного лучевому дерматиту.
Общие побочные эффекты: повышение температуры тела, астения, боль в конечностях, изменение массы тела, боль в спине, дегидратация, миалгия, артралгия.
Нервная система: нарушения сна, парестезии, головная боль, периферическая нейропатия, головокружение, энцефалопатия, спутанность сознания, мозжечковая симптоматика, депрессия.
Органы чувств: конъюнктивит, нарушения вкусовых ощущений, слезотечение.
Дыхательная система: одышка, боль в горле, носовое кровотечение, кашель.
Сосуды и сердце: отеки, стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия, сердечная недостаточность, тахикардия, миокардиопатия, фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.
Система крови: анемия, панцитопения, нейтропения.
Лабораторные показатели: лимфоцитопения, гранулоцитопения, гипербилирубинемия, тромбоцитопения, гиперкреатининемия, повышение активности АСТ/АЛТ и щелочной фосфатазы, гипергликемия, гиперкальциемия, снижение уровня натрия, кальция и калия.
Инфекции и инвазии: инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, нарушений целостности слизистых оболочек и снижения иммунитета, местные и системные инфекции различной этиологии (грибковой, вирусной, бактериальной), сепсис.
:
Препарат Кселода противопоказан пациентам с непереносимостью капецитабина и дополнительных компонентов таблеток, а также фторпиримидина и фторурацила в анамнезе. Кселода не назначают пациентам с выраженной почечной недостаточностью. Препарат Кселода не рекомендуется назначать пациентам, получающим соривудин или его структурные аналоги. Данных о применении препарата у пациентов младше 18 лет нет. Кселода следует с особой осторожностью применять у пациентов с ишемической болезнью сердца, умеренной почечной недостаточностью, а также пациентов пожилого возраста.

Беременность

:
Препарат Кселода является потенциально тератогенным. Не рекомендуется использование препарата Кселода в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать надежные методы контрацепции на период приема препарата Кселода.
Не следует кормить грудью в период терапии препаратом Кселода.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Кселода не назначают одновременно с соривудином, в связи с риском повышения токсичности капецитабина при угнетении соривудином дигидропиримидиндегидрогеназы. Кселода потенцирует эффекты непрямых антикоагулянтов при сочетанном применении. При необходимости одновременного приема данных препаратов следует контролировать свертываемость крови и корректировать дозу антикоагулянтов. Следует с осторожностью назначать препарат Кселода сочетано с лекарственными средствами, метаболизм которых проходит при участии системы цитохрома Р450. Кселода при одновременном применении повышает плазменные концентрации фенитоина. Антацидные магний- и алюминийсодержащие средства несколько повышают плазменные концентрации капецитабина и 5-ДФЦР. На остальные метаболиты антацидные средства не оказывают влияния.
:
При передозировке препарата Кселода у пациентов возможно развитие раздражения пищеварительного тракта, желудочно-кишечного кровотечения, мукозита, диареи и рвоты. Кроме того, возможно угнетение функции костного мозга. Специфический антидот неизвестен. При передозировке проводят симптоматическую терапию.

Условия хранения

Препарат Кселода следует хранить вдали от детей при температурном режиме от 15 до 30 градусов Цельсия. Срок годности препарата Кселода – 3 года.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, Кселода по 60 или 120 штук в упаковке.

Состав

:
1 таблетка препарата Кселода 150 содержит:
Капецитабина – 150 мг;
Дополнительные компоненты, включая лактозы моногидрат.
1 таблетка препарата Кселода 500 содержит:
Капецитабина – 500 мг;
Дополнительные компоненты, включая лактозы моногидрат.

Кселода® (капецитабин)

Кселода®, локальное производство в РФ

Противоопухолевое средство, антиметаболит

Показания к применению

Рак молочной железы

  • Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда.
  • Монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.

Колоректальный рак

  • Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.
  • Терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

  • Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Инструкция по медицинскому применению в формате Adobe® Acrobat® Reader от 01.10.2019.

Регистрационный номер

П N016022/01

Торговое наименование

Кселода®

Международное непатентованное название

Капецитабин

Химическое название

5-дезокси-5-фтор-N—цитидин

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Важная информация для специалистов здравоохранения:

О новых рекомендациях по лечению пациентов с дефицитом
дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), получающих терапию препаратом «Кселода»®
(капецитабин).

Кселода®

Внутрь, запивая водой, не позже, чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

1250 мг/м2 2 раза в сутки, утром и вечером (2500 мг/м2 в сутки), в течение 2 нед с последующим семидневным перерывом.

Комбинированная терапия с доцетакселом

1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 нед с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг/м2 1 раз в 3 нед). Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.

Комбинированная терапия с цисплатином

1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 нед с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 нед, в/в инфузия в течение 2 ч). Первая доза Кселоды® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15-й день.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.

Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (табл. 1).

Таблица 1

Расчет дозы капецитабина (стандартная начальная доза)

Коррекция дозы в ходе лечения

Токсические явления при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы капецитабина (прерывание лечения или уменьшение дозы препарата). При токсичности 1-й степени дозу не меняют. При токсичности 2-й и 3-й степени применение капецитабина следует прервать до ее исчезновения или уменьшения токсичности до 1-й степени. Прием капецитабина можно возобновить в полной дозе или с коррекцией, в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2. При развитии признаков токсичности 4-й степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1-й степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от прежней. Следует немедленно прекратить прием Кселоды® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее впоследствии нельзя. Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями токсичности, разработанными Национальным онкологическим институтом Канады, NCIC CTC, версия 1, декабрь 1994 г.).

Таблица 2

Схема коррекции дозы капецитабина при проведении монотерапии

Степень токсичности по NCIC* В ходе цикла терапии Коррекция дозы в ходе следующего цикла, % от начальной дозы
Степень 1 Продолжать в той же дозе Продолжать в той же дозе
Степень 2
При 1-м появлении Прервать терапию до разрешения до степени 0–1 100
При 2-м появлении Прервать терапию до разрешения до степени 0–1 75
При 3-м появлении Прервать терапию до разрешения до степени 0–1 50
При 4-м появлении Полностью прекратить терапию
Степень 3
При 1-м появлении Прервать терапию до разрешения до степени 0–1 75
При 2-м появлении Прервать терапию до разрешения до степени 0–1 50
При 3-м появлении Полностью прекратить терапию
Степень 4
При 1-м появлении Полностью прекратить терапию или, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0–1 50
При 2-м появлении Полностью прекратить терапию

* Использованы критерии Национального онкологического института Канады, NCIC CTC. Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома подробно описаны в разделе «Особые указания».

В комбинации с доцетакселом

Если капецитабин используется в комбинации с доцетакселом, следует придерживаться следующих рекомендаций по коррекции дозы в случае токсичности (табл. 3).

Таблица 3

Изменение доз при проведении комбинированной терапии капецитабином (К) и доцетакселом (Д)

Степень токсичности Рекомендации по модификации дозы
В ходе цикла терапии Коррекция дозы в ходе следующего цикла
Степень 1 Продолжать в той же дозе К: 100% начальной дозы
Д: 100% (75 мг/м2)
Степень 2
1-е появление Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0–1 К: 100% начальной дозы
Д: 100% (75 мг/м2)
2-е появление такой же токсичности Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0–1 К: 75% начальной дозы
Д: 55 мг/м2
3-е появление такой же токсичности Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0–1 К: 50% начальной дозы
Д: прекратить терапию
4-е появление такой же токсичности Прекратить терапию
Степень 3 (при гематологической токсичности 3-й степени см. «Гематологическая токсичность»)
1-е появление Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0–1 К: 75% начальной дозы
Д: 55 мг/м2
2-е появление Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0–1 К: 50% начальной дозы
Д: прекратить терапию
3-е появление Прекратить терапию
Степень 4 (при гематологической токсичности 4-й степени см. «Гематологическая токсичность»)
1-е появление Полностью прекратить терапию, если только врач не считает, что в интересах пациента продолжить лечение капецитабином в дозе, равной 50% от начальной К: 50% начальной дозы
Д: прекратить терапию
2-е появление Полностью прекратить терапию

* Использованы критерии Национального онкологического института Канады, NCIC CTC, версия 1, декабрь 1994

Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом

Коррекцию дозы Кселоды® и/или доцетаксела следует проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции дозы. Если какие-либо явления токсичности не являются серьезными или не угрожают жизни (например, алопеция, изменение вкуса, изменения ногтей), лечение можно продолжать в той же дозе без ее уменьшения или отмены препарата. В начале каждого цикла терапии, если ожидается отсрочка с введением либо доцетаксела, либо капецитабина, нужно отложить введение до тех пор, пока не появится возможность возобновить терапию обоими препаратами. Если доцетаксел приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином (табл. 3).

Гематологическая токсичность. Терапию Кселодой® можно продолжать при развитии нейтропении, включая 3-ю степень тяжести. Однако пациента следует тщательно наблюдать и терапию следует прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2-й степени тяжести (например диарея, стоматит, лихорадка). Терапию следует прекратить при возникновении нейтропении 4-й степени тяжести до разрешения токсичности до 0–1 степени тяжести. Лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит ≥1,5·109/л (0–1 степень тяжести). Дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 55 мг/м2 у больных с нейтропенией <5·109/л (4-я степень тяжести) продолжительностью более 1 нед или с фебрильной нейтропенией (>38 °C). Если нейтропения 4-й степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 мг/м2, то его следует отменить. Больным с исходным числом нейтрофилов <1,5·109/л или тромбоцитов <100 ·10 9/л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом.

Реакции гиперчувствительности. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности: снижение АД на ≥20 мм рт. ст., бронхоспазм, генерализованная сыпь, отеки, применение этих препаратов нужно немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Нельзя возобновлять применение препаратов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.

Периферическая невропатия. При первом появлении токсичности 2-й степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 мг/м2. При появлении токсичности 3-й степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях следует придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина.

Задержка жидкости. Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3-й или 4-й степени тяжести) явления токсичности, возможно связанные с применением доцетаксела, как плевральный или перикардиальный выпот или асцит. При их появлении доцетаксел следует отменить. Лечение капецитабином можно продолжать без изменения дозы.

Гепатотоксичность. Как правило, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, превышающим верхнюю границу нормы. При повышении активности АЛТ, АСТ или ЩФ необходимо придерживаться следующих правил коррекции дозы доцетаксела (табл. 4).

Таблица 4

Коррекция дозы доцетаксела

Показатели АСТ и/или АЛТ Показатели ЩФ Коррекция дозы доцетаксела
≤1,5×ВГН* ≤5×ВГН Коррекции дозы не требуется
>1,5×ВГН–≤2,5×ВГН ≤2,5×ВГН Коррекции дозы не требуется
>2,5×ВГН–≤5×ВГН ≤2,5×ВГН Снизить на 25% (но не ниже 55 мг/м2)
>1,5×ВГН–≤5×ВГН >2,5×ВГН–≤5×ВГН Снизить на 25% (но не ниже 55 мг/м2)
>5×ВГН >5×ВГН (за исключением наличия метастазов в кости и при отсутствии других нарушений печени) Отложить введение максимум на 2 нед. Если показатели не восстанавливаются, отменить доцетаксел

* ВГН — верхняя граница нормы

После того как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.

Дегидратация. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При развитии дегидратации 2-й степени или выше, лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.

Снижение дозы капецитабина до 75 и 50% от исходной

При монотерапии Кселодой® или комбинированной терапии Кселодой® и доцетакселом могут применяться дозы 75 и 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела (табл. 5 и 6).

Таблица 5

Расчетная доза капецитабина, составляющая 75% от стандартной начальной дозы

Таблица 6

Расчетная доза капецитабина, составляющая 50% от стандартной начальной дозы

В комбинации с цисплатином

Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни (например алопеция, нарушение вкуса, изменения ногтей), лечение может быть продолжено без снижения дозы или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине необходимо искать в инструкции по его применению.

Коррекция дозы при гематологической токсичности

Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) превышает 1000·106/л и количество тромбоцитов >100000·10 6/л. В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических показателей. Подробная схема коррекции дозы в случае гематологической токсичности приведена в таблице 7.

Таблица 7

Схема коррекции дозы Кселоды® (К) в комбинации с цисплатином (Ц) при гематологической токсичности в планируемый день лечения

АКН (·106/л) Количество тромбоцитов (·106/л) Коррекция дозы Кселоды® и цисплатина при возобновлении лечения
≥1500 и ≥100000 К: 100% начальной дозы, без отсрочки
Ц: 100% начальной дозы, без отсрочки
от ≥1000 до <1500 и ≥100000 К: 75% начальной дозы, без отсрочки
Ц: 75% начальной дозы, без отсрочки
<1000 и/или <100000 К: прервать терапию до восстановления АКН ≥1000 и тромбоцитов ≥100000, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1000, но <1500 или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1500
Ц: прервать терапию до восстановления АКН ≥1000 и тромбоцитов ≥100000, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1000, но <1500 или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1500

Если во время лечебного цикла результаты обследования свидетельствуют о дозолимитирующей токсичности, прием Кселоды® необходимо прервать, и в последующих лечебных циклах дозу Кселоды® и цисплатина необходимо снизить согласно рекомендациям таблицы 8.

Таблица 8

Схема коррекции дозы Кселоды ® (К) в комбинации с цисплатином (Ц) при гематологической токсичности во время лечебного цикла

Дозолимитирующая токсичность Коррекция дозы цисплатина и Кселоды®
Нейтропения 4-й степени в течение более 5 дней К: 75% от начальной дозы
Ц: 75% от начальной дозы
Тромбоцитопения 4-й степени К: 50% от начальной дозы
Ц: 50% от начальной дозы
Фебрильная нейтропения, нейтропенический сепсис, инфекция при нейтропении К: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1-й степени и, по мнению врача, в интересах пациента лечение можно будет продолжить в дозе, равной 50% от начальной
Ц: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1-й степени и, по мнению врача, в интересах пациента лечение можно будет продолжить в дозе, равной 50% от начальной

Коррекция дозы при негематологической токсичности

Кселода®: рекомендации по коррекции дозы Кселоды® относятся к признакам токсичности, связанным с приемом Кселоды®, и не относятся к проявлениям токсичности при применении цисплатина или комбинации этих препаратов. Например нейротоксичность/ототоксичность не требует снижения дозы Кселоды®. При возникновении негематологической токсичности 2-й, 3- й или 4-й степени прием Кселоды® необходимо немедленно прервать или прекратить, как это указано в таблице 2.

Пропущенные дозы Кселоды® во время перерыва в приеме препарата восполнять не следует. Запланированная схема лечения должна сохраняться. Если значения расчетного клиренса креатинина снижаются во время лечения до величин ниже 30 мл/мин, то прием Кселоды® следует прекратить. В таблице 9 приведена схема коррекции дозы Кселоды® и цисплатина в зависимости от клиренса креатинина.

Цисплатин: коррекцию дозы цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связанных с приемом Кселоды® или их комбинации, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.

Почечная токсичность

Перед началом лечения Cl креатинина должен быть больше 60 мл/мин и его необходимо определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Cocroft-Gault.

Если после первого лечебного цикла Cl креатинина меньше 60 мл/мин, то его необходимо рассчитать повторно после 24 ч гидратации.

При нарушении функции почек дозу цисплатина следует корректировать согласно инструкции по применению цисплатина.

При назначении комбинации Кселоды® и цисплатина дозу цисплатина меняют, как это указано в таблице 9.

Таблица 9

Схема коррекции дозы цисплатина и Кселоды® в зависимости от клиренса креатинина

Клиренс креатинина, мл/мин Доза цисплатина Доза Кселоды®
≥60 Полная доза Полная доза
41–59 Та же доза цисплатина в мг/м2, что и величина Cl креатинина в мл/мин (например, если Cl креатинина составляет 45 мл/мин, то доза цисплатина составляет 45 мг/м2) Полная доза
≤40 Прием цисплатина временно прекращают Полная доза*
≤30 Прием Кселоды® временно прекращают

* Если Cl креатинина ниже 40 мл/мин монотерапию Кселодой® можно продолжать до тех пор, пока Cl креатинина остается выше 30 мл/мин.

Тошнота или рвота. В случае тошноты и рвоты 3-й, 4-й степени, несмотря на адекватную профилактику, в последующих циклах необходимо снизить дозу цисплатина до 60 мг/м2.

Ототоксичность. Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или с впервые выявленной значительной потерей восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме, должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.

Нейротоксичность. Больные с нейротоксичностью 2-й степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.

Коррекция дозы в особых случаях

У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.

У больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. У больных с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2-й, 3-й или 4-й степени тяжести, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг. Если во время лечения определяется Cl креатинина <30 мл/мин терапию Кселодой® следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином. Расчет дозы см. в таблице 5.

Дети. Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучалась.

Пожилой возраст. Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных старше 80 лет нежелательные явления 3-й и 4-й степени тяжести развивались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных ≥60 лет, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м2 два раза в сутки). Расчет дозы см. в таблице 5.