Карбидопа и леводопа

Содержание

Леводопа+Бенсеразид
(Levodopum+Benserazidum)

Капсулы твердые №4 белые или почти белые, непрозрачные, крышечка непрозрачная, голубого цвета; содержимое капсулы — порошок или уплотненная порошковая масса от почти белого или белого с желтоватым оттенком цвета до белого с красновато-коричневатым или коричневатым оттенком цвета.

1 капс.
леводопа 50 мг
бенсеразида гидрохлорид 14.25 мг
 что соответствует содержанию бенсеразида 12.5 мг

Капсулы твердые №2 корпус и крышечка непрозрачные, белого или почти белого цвета; содержимое капсулы — порошок или уплотненная порошковая масса от почти белого или белого с желтоватым оттенком цвета до белого с красновато-коричневатым или коричневатым оттенком цвета.

1 капс.
леводопа 100 мг
бенсеразида гидрохлорид 28.5 мг
 что соответствует содержанию бенсеразида 25 мг

Вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат — 0.5 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 32 мг, кальция гидрофосфат — 75 мг, кремния диоксид коллоидный — 7.5 мг, кросповидон — 5 мг, магния стеарат — 1.5 мг.

Состав корпуса капсулы: титана диоксид — 2%, желатин — до 100%.
Состав крышечки капсулы: титана диоксид — 2%, желатин — до 100%.

Капсулы твердые №00 корпус и крышечка непрозрачные, белого или почти белого цвета; содержимое капсулы — порошок или уплотненная порошковая масса от почти белого или белого с желтоватым оттенком цвета до белого с красновато-коричневатым или коричневатым оттенком цвета.

1 капс.
леводопа 200 мг
бенсеразида гидрохлорид 57 мг
 что соответствует содержанию бенсеразида 50 мг

Вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат — 1 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 64 мг, кальция гидрофосфат — 150 мг, кремния диоксид коллоидный — 15 мг, кросповидон — 10 мг, магния стеарат — 3 мг.

Состав корпуса капсулы: титана диоксид — 2%, желатин — до 100%.
Состав крышечки капсулы: титана диоксид — 2%, желатин — до 100%.

Леводопа + Карбидопа* (Levodopa + Carbidopa)

Лекформа. таблетки

Фармдействие. Противопаркинсоническое комбинированное средство — комбинация карбидопы (ингибитор декарбоксилазы ароматических аминокислот) и леводопы (предшественник дофамина). Устраняет гипокинезию, ригидность, тремор, дисфагию, слюнотечение. Противопаркинсоническое действие леводопы обусловлено ее превращением в дофамин непосредственно в ЦНС, что приводит к восполнению дефицита дофамина в ЦНС. Образовавшийся в периферических тканях дофамин не участвует в реализации противопаркинсонического эффекта леводопы (не проникает в ЦНС) и ответствен за большинство побочных эффектов леводопы. Карбидопа — ингибитор периферической дофа-декарбоксилазы, снижает образование дофамина в периферических тканях, что косвенным образом приводит к повышению количества леводопы, поступающей в ЦНС. Оптимальное сочетание леводопы и карбидопы 4:1 или 10:1. Действие препарата проявляется в течение первых суток с начала приема, иногда — после приема первой дозы. Полный эффект достигается в течение 7 сут.

Фармакокинетика. Данные о фармакокинетике карбидопы ограничены. Леводопа при приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Абсорбция — 20–30% дозы, TCmax при пероральном приеме — 2–3 ч. Всасывание зависит от скорости эвакуации содержимого желудка и от pH в нем. Наличие пищи в желудке замедляет всасывание. Некоторые аминокислоты пищи могут конкурировать с леводопой за абсорбцию из кишечника и транспорт через ГЭБ. В большом количестве содержится в тонкой кишке, печени и почках, только около 1–3% проникает в головной мозг. В неизмененном виде выводится почками (35% в течение 7 ч) и через кишечник. T1/2 — около 1 ч, при назначении совместно с карбидопой — около 2 ч. Метаболизируется во всех тканях, в основном путем декарбоксилирования с образованием дофамина, который не проникает через ГЭБ, метаболиты — дофамин, норэпинефрин, эпинефрин выводятся почками. Около 75% выводится почками в виде метаболитов в течение 8 ч. После перорального приема здоровыми лицами и пациентами с болезнью Паркинсона карбидопы, меченной радиоактивными изотопами, в разовой дозе, максимальный уровень радиоактивности в плазме определяется через 2–4 ч после приема здоровыми лицами и через 1,5–5 ч у пациентов с болезнью Паркинсона. Выведение препарата с мочой и калом примерно одинаково в обеих группах. Среди метаболитов, выделяемых с мочой, основными являются альфа-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовая кислота, а также альфа-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовая кислота. Они составляют около 14 и 10% выводимых метаболитов соответственно. В меньших количествах обнаруживаются 2 др. метаболита. Один из них идентифицирован как 3,4-дигидроксифенилацетон, др. — как N-метилкарбидопа (предварительно). Содержание каждого из этих веществ составляет не более 5% от общего количества метаболитов. В моче также обнаруживается неизмененная карбидопа. Конъюгаты не выявлены.

Показания. Болезнь Паркинсона, синдром паркинсонизма (за исключением вызванного антипсихотическими ЛС) — постэнцефалитный, на фоне цереброваскулярных заболеваний, интоксикации токсичными веществами (в т.ч. угарным газом или Mn).

Противопоказания. Гиперчувствительность, закрытоугольная глаукома, меланома и подозрение на нее, кожные заболевания неизвестной этиологии, одновременный прием неселективных ингибиторов МАО, возраст до 18 лет.

С осторожностью. Инфаркт миокарда с нарушениями ритма (в анамнезе), ХСН и др. тяжелые заболевания ССС, тяжелые заболевания легких, в т.ч. бронхиальная астма, заболевания легких, эпилептические и др. судорожные припадки (в анамнезе), эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (риск развития кровотечения из верхних отделов ЖКТ), сахарный диабет и др. декомпенсированные эндокринные заболевания, тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, открытоугольная глаукома, беременность, период лактации.

Дозирование. Внутрь, по 1/4 таблетки (250 мг/25 мг) 2–3 раза в день, затем дозу увеличивают на 1/4 таблетки через каждые 2–3 дня до достижения оптимального эффекта. Обычно оптимальный эффект отмечается на дозе 1–2 таблетки (по 250 мг/25 мг) в сутки. Максимальная суточная доза — 1,5 г леводопы и 150 мг карбидопы (6 таблеток 250 мг/25 мг).

Побочное действие. Со стороны ССС: аритмия и/или сердцебиение, ортостатические реакции, включая снижение или повышение АД, обморок; флебит.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, анорексия, диарея, запор, диспепсия, сухость во рту, изменение вкуса, потемнение слюны, кровотечение из ЖКТ, язва 12-перстной кишки.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, в т.ч. гемолитическая, агранулоцитоз.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, сонливость, злокачественный нейролептический синдром, эпизоды брадикинезии (синдром включения-выключения), нарушение сна, включая кошмарные сновидения, бессонницу; психотические реакции, включая бред, галлюцинации и параноидальное мышление, спутанность сознания, ажитация, парестезии, депрессия (в т.ч. с суицидальными намерениями), деменция, повышение либидо. Сообщалось о развитии судорог, однако, причинно-следственная связь с приемом препарата не установлена.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница, кожный зуд, геморрагический васкулит (пурпура Шенлейна-Геноха), буллезные высыпания (в т.ч. реакции сходные с пузырчаткой).

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны кожных покровов: кожная сыпь, повышенная потливость, потемнение пота, алопеция.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевыводящих путей, частое мочеиспускание, потемнение мочи.

Лабораторные показатели: снижение Hb и гематокрита, повышение активности АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ, гипербилирубинемия, повышение азота мочевины, положительная проба Кумбса, гипергликемия, лейкоцитурия, бактериурия и гематурия.

Прочие: боль в груди, астения.

Прочие побочные реакции наблюдались при применении только леводопы, поэтому могут отмечаться при применении комбинации леводопы и карбидопы: со стороны ССС–инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечная боль, дисфагия, слюнотечение, метеоризм, бруксизм, ощущение жжения языка, изжога, икота.

Со стороны обмена веществ: отеки, снижение или повышение массы тела.

Со стороны нервной системы: атаксия, экстрапирамидные расстройства, падения, тревога, нарушение походки, нервозность, снижение остроты мышления, снижение памяти, дезориентация, эйфория, блефароспазм, тризм, усиление тремора, оцепенение, подергивание мышц, активизация латентного синдрома Горнера, периферическая нейропатия.

Со стороны дыхательной системы: боль в глотке, кашель.

Со стороны кожных покровов: злокачественная меланома, «приливы» крови.

Со стороны органов чувств: окулогирный криз, диплопия, нарушение зрения, мидриаз.

Со стороны мочеполовой системы: задержка мочи, недержание мочи, приапизм.

Прочие: абдоминальная боль, усталость, слабость, боль в нижних конечностях, диспноэ, недомогание, охриплость голоса, возбуждение.

Лабораторные показатели: лейкопения, гипокалиемия, гиперкреатининемия и гиперурикемия, протеинурия и глюкозурия.

Передозировка. Лечение: промывание желудка, тщательное наблюдение и ЭКГ-контроль для своевременного выявления аритмии; при необходимости — антиаритмическая терапия.

Взаимодействие. При одновременном применении леводопы с бета-адреностимуляторами, дитилином и ЛС для ингаляционной анестезии возможно увеличение риска развития нарушений сердечного ритма; с трициклическими антидепрессантами — уменьшение биодоступности леводопы; с диазепамом, фенитоином, клонидином, м-холиноблокаторами, антипсихотическими ЛС (нейролептиками) — производными бутирофенона, дифенилбутилпиперидина, тиоксантена, фенотиазина, клозапином, а также с пиридоксином, папаверином, резерпином возможно уменьшение противопаркинсонического действия; с препаратами Li+ повышается риск развития дискинезий и галлюцинаций; с метилдопой — усугубление побочного действия.

При одновременном применении леводопы с ингибиторами МАО (за исключением ингибиторов МАО-В) возможны нарушения кровообращения (прием ингибиторов МАО должен быть прекращен за 2 нед). Это связано с накоплением под влиянием леводопы дофамина и норэпинефрина, инактивация которых заторможена ингибиторами МАО, и высокой вероятностью развития возбуждения, повышения АД, тахикардии, покраснения лица и головокружения.

У пациентов, получающих леводопу, при применении тубокурарина повышается риск выраженного снижения АД.

Соли железа могут снижать биодоступность леводопы и карбидопы; клиническая значимость такого взаимодействия неизвестна.

Хотя метоклопрамид повышает биодоступность леводопы, ускоряя опорожнение желудка, тем не менее он может неблагоприятно повлиять на контроль над заболеванием, за счет его антагонизма с дофаминовыми рецепторами.

Особые указания. Недопустимо внезапное прекращения приема леводопы (при резкой отмене возможно развитие симптомокомплекса, напоминающего злокачественный нейролептический синдром, включающий мышечную ригидность, повышение температуры тела, отклонения в психике и повышение активности КФК в сыворотке крови).

Необходим контроль за пациентами, которым потребовалось внезапно снизить дозу препарата или прервать его прием, особенно если пациент получает антипсихотические ЛС.

Не назначают для устранения экстрапирамидных реакций, вызванных ЛС.

В процессе лечения необходим контроль психического статуса пациента, картины периферической крови.

Пища с высоким содержанием белка может нарушать абсорбцию.

Больным глаукомой на фоне приема препарата следует регулярно контролировать внутриглазное давление.

Рекомендуется принимать во время еды или с небольшим количеством жидкости, капсулы проглатывают целиком.

Во время длительного лечения целесообразен периодический контроль функций печени, кроветворения, почек и ССС.

Перед планируемой общей анестезией препарат можно принимать до тех пор, пока пациенту разрешен пероральный прием.

После операции обычная доза может быть назначена вновь, как только пациент будет в состоянии принимать препарат перорально.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. — Т.2, ч.1 — 568 с.; ч.2 — 560 с.

Карбидопа / Леводопа

Состав

В составе препарата содержатся вещества: леводопа – 250 мг и карбидопа – 25 мг.

Форма выпуска

Выпускается Карбидопа / Леводопа в форме таблеток, упакованных по 10 штук в ячейки контурные, по 10 ячейковых упаковок в пачке.

Фармакологическое действие

Препарат обладает противопаркинсоническим действием.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Противопаркинсонический комбинированный препарат направлен на устранение гипокинезии, ригидности, тремора, дисфагии и слюнотечения. Внутри организма леводопа превращается в дофамин, что происходит именно в центральной нервной системе, восполняя недостаток этого вещества. Дофамин, который образуется в периферических тканях, не способствует проявлению противопаркинсонического действия леводопы, так как он не проникает в ЦНС. Поэтому он отвечает за основные побочные эффекты леводопы.

Ингибитор периферической дофа-декарбоксилазы – карбидопа, способен понижать выработку дофамина в периферических тканях, повышая количество леводопы, которая поступает в ЦНС. Оптимальным считается соотношение леводопы и карбидопы 10/1 или 4/1. Препарат начинает действовать в течение суток с начала лечения. Достижение полного эффекта происходит через 7 суток.

Попадая в организм, леводопа быстро всасывается в ЖКТ. При этом абсорбция вещества составляет 20-30%, терапевтический эффект ощущается спустя 2-3 часа. Одновременное употребление еды влияет на всасывание препарата, как и приём определённых продуктов. В результате метаболизма образуется несколько метаболитов, например: дофамин, норэпинефрин и эпинефрин. Выведение вещества происходит через почки и кишечник – часть в метаболитах, остальное в неизменном виде.

Показания к применению

Назначается Карбидопа / Леводопа при:

  • болезни Паркинсона;
  • синдроме паркинсонизма, кроме вызванного приёмом антипсихотических препаратов;
  • постэнцефалитном синдроме, возникающем во время цереброваскулярных заболеваний или токсической интоксикации.

Противопоказания к применению

Препарат не назначают при:

  • гиперчувствительности;
  • закрытоугольной глаукоме;
  • меланоме или подозрении на её развитие;
  • заболеваниях кожных покровов неизвестной этиологии;
  • одновременном приёме неселективных ингибиторов МАО;
  • возрасте менее 18 лет.

Осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инфарктом миокарда, нарушениями сердечного ритма, тяжёлыми заболеваниями сердца и лёгких, эпилептическими и судорожными припадками, эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ, сахарным диабетом и прочими декомпенсированными эндокринными заболеваниями, открытоугольной глаукомой, тяжёлой печёночной или почечной недостаточностью, лактацией и беременностью.

Побочные эффекты

При приёме Карбидопы и Леводопы могут возникать различные побочные эффекты, затрагивающие работу практически всех систем организма. Поэтому сердечно-сосудистая система может прореагировать развитием: аритмии, учащённого сердцебиения, ортостатических реакций – нарушение давления, обмороки и так далее.

Отклонения в пищеварительной системе могут проявиться: рвотой, анорексией, диареей, запором, диспепсией, сухостью во рту, изменением вкуса, кровотечением из ЖКТ и другими симптомами.

Также не исключено развитие побочных эффектов, затрагивающих деятельность органов кроветворения, нервной, дыхательной и мочевыделительной систем.

Кроме того, нередко возникают аллергические реакции, нежелательные проявления на кожных покровах, изменения лабораторных показателей и прочих побочных эффектов.

Карбидопа / Леводопа, инструкция по применению (Способ и дозировка)

В инструкции к препарату указано, что принимать таблетки нужно внутрь в целом виде, запивая жидкостью, одновременно или после еды. Установлено, что при всасывании леводопа способна конкурировать с ароматическими аминокислотами, поэтому в период лечения нужно сократить потребление белков.

Средняя суточная дозировка карбидопы, которая необходима для подавления периферического преобразования леводопы, составляет примерно 70-100 мг. Если доза выше 200 мг, то это только усиливает терапевтический эффект. При этом суточная дозировка леводопы не должна быть больше 2000 мг.

Начинают лечение с дозы в полтаблетки, которую принимают ежедневно по 2 раза. Постепенно дозировка повышается.

Обычно суточная доза при заместительном лечении не превышает 3 таблетки, то есть 1 штука к 3-х разовому приёму. Такую дозировку назначают при лечении тяжёлых случаев паркинсонизма. При монотерапии согласно назначению специалиста возможно повышение суточной дозы. Однако приём 6 таблеток в сутки требует осторожности и контроля со стороны врача.

Передозировка

В случаях передозировки отмечают значительное усиление симптомов, которые относятся к побочным эффектам.

При этом выполняют лечение в виде промывания желудка, тщательного контроля работы сердца и общего состояния пациента, при необходимости проводят антиаритмическую терапию.

Взаимодействие

Одновременный приём леводопы и бета-адреностимуляторов, дитилина и средств, предназначенных для ингаляционной анестезии, повышает вероятность возникновения нарушений в ритме сердца. Трициклические антидепрессанты могут снизить биодоступность леводопы.

Сочетание леводопы и Диазепама, Фенитоина, Клонидина, М-холиноблокаторов, антипсихотических препаратов, Дифенилбутилпиперидина, Тиоксантена, Клозапина, Фенотиазина, Пиридоксина, Папаверина, Резерпина часто понижает её противопаркинсонический эффект. В то время как, препараты лития повышают вероятность проявления дискинезий и галлюцинаций, а Метилдопа усиливает побочные действия.

Комбинации леводопы и ингибиторов МАО – кроме ингибиторов МАО-В, могут привести к нарушениям кровообращения, поэтому интервал между приёмами этих препаратов должен составлять не менее 2 недель. Причина этого кроется в накоплении под влиянием леводопы норэпинефрина и дофамина, инактивация которых затормаживают ингибиторы МАО, повышая вероятность развития возбуждения, тахикардии, повышенного давления, головокружений и покраснения лица.

Выраженное понижение давления отмечается при сочетании леводопы и Тубокурарина.

Метоклопрамид увеличивает биодоступность леводопы, способствуя ускорению опорожнения желудка, но это может оказывать неблагоприятное влияние на течение заболевания из-за антагонизма с основными дофаминовыми рецепторами и так далее.

Особые указания

Прекращение приёма леводопы следует выполнять постепенно, так как резкая отмена приводит к развитию симптомокомплекса, который напоминает злокачественный нейролептический синдром, с мышечной ригидностью, повышением температуры тела, нарушением психики и повышением активности в составе сыворотки крови. Поэтому при снижении дозировки требуется контроль состояния пациентов.

Карбидопа / Леводопа не назначается, когда нужно устранить экстрапирамидные реакции, вызванные другими лекарствами.

Кроме того, во время лечения данным препаратом требуется контроль психического состояния пациента и его периферической крови. При этом нарушить абсорбцию может насыщенная белком пища. Пациентам с глаукомой необходим регулярный контроль внутриглазного давления.

Если лечение Карбидопой / Леводопой проводится длительное время, то важно периодически проводить контроль функционирования почек, печени, кроветворения и сердечно-сосудистой системы.

Условия продажи

Препарат Карбидопа / Леводопа отпускается по рецепту.

Условия хранения

Для хранения этого лекарства требуется сухое прохладное место, недоступное для детей.

Срок годности

5 лет.

Аналоги

Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

Основные аналоги представлены препаратами: Допар 275, Дуэллин, Зимокс, Изиком, Изиком мите, Наком, Синдопа, Синемет, Тидомет, Тремонорм и так далее.

Алкоголь

Употребление алкоголя одновременно с противопаркинсонической терапией противопоказано.

Отзывы о Карбидопе / Леводопе

Лечение любого заболевания необходимо выполнять по назначению врача, особенно если речь идёт о болезни Паркинсона. Следует отметить, что принимая данный препарат самостоятельно, невозможно достичь положительного эффекта. Поэтому отзывы о Карбидопе / Леводопе, которые оставляют люди, принимающие препарат самостоятельно даже длительное время сообщают, что заметных улучшений не происходит.

Когда Карбидопу / Леводопу принимают по схеме, разработанной врачом, который внимательно следит за процессом и корректирует терапевтические дозы, лечение происходит более успешно. При этом отзывы пациентов, которые проходят лечение под наблюдением специалиста, свидетельствуют о том, что данный препарат является достаточно эффективным лекарством.

Цена Карбидопы / Леводопы, где купить

Цена Карбидопы / Леводопы в российских аптеках варьируется в пределах 1400-1800 рублей.

Карбидопа/Леводопа

Карбидопа/Леводопа: инструкция по применению и отзывы

  1. 1. Форма выпуска и состав
  2. 2. Фармакологические свойства
  3. 3. Показания к применению
  4. 4. Противопоказания
  5. 5. Способ применения и дозировка
  6. 6. Побочные действия
  7. 7. Передозировка
  8. 8. Особые указания
  9. 9. Применение при беременности и лактации
  10. 10. Применение в детском возрасте
  1. 11. При нарушениях функции почек
  2. 12. При нарушениях функции печени
  3. 13. Применение в пожилом возрасте
  4. 14. Лекарственное взаимодействие
  5. 15. Аналоги
  6. 16. Сроки и условия хранения
  7. 17. Условия отпуска из аптек
  8. 18. Отзывы Карбидопе/Леводопе
  9. 19. Цена Карбидопу/Леводопу в аптеках

Латинское название: Carbidopa/Levodopa

Код ATX: N.04.B.A.02

Действующее вещество: леводопа + карбидопа (Levodopa + Carbidopa)

Производитель: Ремедика, Лтд. (Remedica, Ltd.) (Кипр)

Актуализация описания и фото: 12.07.2019

Карбидопа/Леводопа – комбинированный лекарственный препарат противопаркинсонического действия (ингибитор периферической декарбоксилазы + предшественник дофамина).

Форма выпуска и состав

Препарат выпускается в форме таблеток: двояковыпуклых, овальных, светло-голубого цвета, с вкраплениями более темного или более светлого оттенка, с логотипом фирмы-производителя на одной стороне и риской на другой (по 10 шт. в блистерах, в картонной коробке 10 блистеров и инструкция по применению Карбидопы/Леводопы).

Состав на одну таблетку:

  • активные компоненты: карбидопа (в виде моногидрата) – 25 мг, леводопа – 250 мг;
  • вспомогательные компоненты: кремния диоксид коллоидный, тальк очищенный, микрокристаллическая целлюлоза, динатрия эдетат, повидон, магния стеарат, карбоксиметилкрахмал натрия, глицерол, Е110 (краситель солнечный закат желтый), Е133 (краситель бриллиантовый голубой).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Леводопа – это аминокислота, которая образуется из L-тирозина. Непосредственно из леводопы под действием декарбоксилазы ароматических L-аминокислот образуется дофамин, который угнетает нейрональную активность в полосатом теле головного мозга. В периферических тканях также протекает процесс декарбоксилирования леводопы и превращение ее в дофамин, который, однако, не проходит через гематоэнцефалический барьер.

Карбидопа ингибирует превращение леводопы в дофамин в периферических тканях, но не влияет на этот процесс в центральной нервной системе, то есть благодаря комбинированному применению этих двух веществ можно повысить количество леводопы, которая поступает в головной мозг. Совместный прием с карбидопой увеличивает биодоступность леводопы в 2 раза. Полного угнетения дофа-декарбоксилазы под действием карбидопы не происходит.

Леводопа

Всасывание леводопы из желудочно-кишечного тракта, а также прохождение вещества через гематоэнцефалический барьер осуществляется путем активного транспорта. Дофа-декарбоксилаза, которая находится в стенках кишечника, препятствует абсорбции леводопы. Всасывание леводопы из желудка ограничено. Ключевую роль в этом процессе играет скорость опорожнения желудка, поэтому при наличии факторов, замедляющих освобождение желудка, например, при приеме пищи или м-холиноблокирующих препаратов, задерживается перемещение вещества в двенадцатиперстную кишку, и замедляется его абсорбция. В плазме крови максимальная концентрация леводопы наблюдается через 1–2 часа после приема Карбидопы/Леводопы.

Объем распределения в организме составляет от 0,9 до 1,6 л/кг. Если активность дофа-декарбоксилазы сохраняется, общий клиренс леводопы из плазмы равен 0,5 л/кг/час. Механизм проникновения через гематоэнцефалический барьер – облегченная диффузия. В эндотелии капилляров головного мозга присутствует второй потенциальный барьер для поступления леводопы в ткани головного мозга – фермент дофа-декарбоксилаза, но в этих капиллярах декарбоксилированию подвергается только незначительное количество принятой леводопы.

Около 70–75% принятой внутрь леводопы подвергается метаболизму в стенках кишечника (так называемый эффект первичного прохождения). Печень практически не участвует в первичном метаболизме. При увеличении дозы количество препарата, которое декарбоксилируется в кишечнике, снижается. Леводопа не вступает в связь с плазменными белками. Основной путь образования дофамина – это декарбоксилирование леводопы под влиянием дофа-декарбоксилазы, наибольшие количества которой присутствуют в печени, почках и кишечнике. Второй путь метаболизма леводопы – метоксилирование под действием катехол-О-метилтрансферазы. В результате этого процесса образуется 3-О-метилдофа. При длительной терапии этот метаболит способен накапливаться. Дополнительным путем метаболизма служит трансаминирование леводопы. Его конечными продуктами являются винилацетат, винилпируват и 2,4,5-тригидроксифенилуксусная кислота. Трансаминирование – это единственный обратимый путь метаболизма.

Карбидопа увеличивает Т1/2 (период полувыведения) леводопы до 3 часов. Около 69% вещества обнаруживается в моче в виде дофамина, а также его метаболитов – норадреналина, дигидрофенилуксусной кислоты, ванилинминдальной кислоты и гомованилиновой кислоты.

Карбидопа

При применении карбидопы в рекомендуемых дозах она не проходит через гематоэнцефалический барьер. Максимальная плазменная концентрация отмечается спустя 2–4 часа после приема препарата. Около 50% вещества выводится с калом и мочой, при этом до 35% карбидопы, которая экскретируется почками, выводится в неизмененной форме.

Карбидопу/Леводопу применяют у пациентов с болезнью Паркинсона и синдромом паркинсонизма известного происхождения, в том числе вследствие цереброваскулярных изменений, энцефалита и отравления токсическими веществами, включая марганец или угарный газ.

Противопоказания

Абсолютные:

  • кожные заболевания неизвестного происхождения;
  • подозрение на меланому или имеющаяся меланома;
  • хорея Хантингтона;
  • тяжелый невроз или психоз;
  • вторичный паркинсонизм вследствие приема нейролептиков (антипсихотических препаратов);
  • доброкачественный (эссенциальный) тремор;
  • закрытоугольная глаукома;
  • детский и подростковый возраст до 18 лет;
  • период беременности и кормления грудью;
  • одновременное применение неселективных ингибиторов МАО (моноаминоксидазы), а также интервал менее двух недель после окончания их приема;
  • гиперчувствительность к основным или вспомогательным компонентам препарата.

Относительные (таблетки Карбидопа/Леводопа применяют с осторожностью):

  • тяжелые нарушения функции почек и/или печени;
  • тяжелые сердечно-сосудистые заболевания (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда с нарушениями сердечного ритма в анамнезе);
  • эрозивно-язвенные поражения 12-перстной кишки и/или желудка;
  • тяжелые заболевания легких (включая бронхиальную астму);
  • заболевания эндокринной системы (в том числе сахарный диабет);
  • психические нарушения;
  • эпилептические припадки в анамнезе.

Карбидопа/Леводопа, инструкция по применению: способ и дозировка

Таблетки Карбидопа/Леводопа принимают внутрь, после еды или одновременно с небольшим количеством пищи, не разжевывая и запивая достаточным количеством воды. Так как при абсорбции леводопы и ароматических аминокислот существует конкуренция, во время лечения не рекомендуется употреблять большое количество белковой пищи.

В среднем суточная доза карбидопы, которая необходима для подавления периферического декарбоксилирования леводопы, составляет от 70 до 100 мг. При увеличении дозы карбидопы до 200 мг и выше дальнейшего усиления терапевтического действия не происходит. Суточная доза леводопы не должна превышать 2000 мг.

В начале лечения препарат принимают по 1/2 таблетки два раза в сутки. Затем, если это необходимо, дозу увеличивают на 1/2 таблетки в сутки. Обычно в начале заместительной терапии суточная доза Карбидопы/Леводопы не должна превышать 3 таблеток (по 1 таблетке три раза в сутки). Такая дозировка рекомендуется в качестве начальной дозы при тяжелых случаях паркинсонизма. В виде исключения при монотерапии возможно еще большее повышение дозы, но всего не более 8 таблеток (по 1 таблетке восемь раз в сутки). Суточные дозы от 6 таблеток применяют с особой осторожностью.

Побочные действия

  • пищеварительная система: тошнота, потемнение слюны, боли в эпигастральной области, рвота, затруднения при глотании, анорексия, ульцерогенный эффект у предрасположенных лиц; редко – желудочно-кишечное кровотечение;
  • сердечно-сосудистая система: аритмии, повышение артериального давления, флебит, тахикардия, коллапс, ортостатическая гипотензия;
  • нервная система: дистония, дискинезия (включая комбинацию хореи и атетоза); при длительной терапии – головокружение, тошнота, анорексия, беспокойство, атаксия, сонливость, нервное напряжение, бессонница, дистонические непроизвольные движения, повышенная возбудимость, седация, кошмарные сновидения, феномен «включения-выключения», спутанность сознания, злокачественный нейролептический синдром; эйфория, гипомания, деменция, депрессия (с появлением суицидальных мыслей или без таковых), повышение либидо, галлюцинации, изменение психического статуса (в том числе транзиторные психозы и параноидальные эффекты), судороги (прямая связь с приемом Карбидопы/Леводопы не установлена);
  • кроветворная система: редко – тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, анемия (в том числе гемолитическая);
  • лабораторные показатели: гиперкреатинемия, гиперурикемия, положительная прямая проба Кумбса, изменение уровня билирубина, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы, азота мочевины, йода, связанного с белком, а также аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы;
  • аллергические реакции: сыпь на коже, крапивница, кожный зуд, отек Квинке, геморрагический васкулит;
  • прочие реакции: боль в груди, обморочные состояния, снижение или увеличение массы тела, диплопия, мидриаз, потемнение мочи и секрета потовых желез, одышка.

Побочные эффекты Карбидопы/Леводопы обычно зависят от величины принимаемой дозы и индивидуальной реакции пациента на лечение. Иногда их можно устранить временным уменьшением дозы без прерывания терапии. Основанием для снижения дозы могут служить такие признаки, как блефароспазм и подергивания отдельных мышц. Если побочные реакции не исчезают, препарат следует постепенно отменить.

На фоне приема леводопы могут возникать и другие нежелательные побочные явления, которые необходимо учитывать при применении Карбидопы/Леводопы. Это реакции со стороны следующих систем и органов:

  • пищеварительная система: сухость в ротовой полости, горечь во рту, скрежет зубами, приступы икоты, ощущение жжения языка, диспепсия, избыточное слюнотечение, дисфагия, метеоризм, запор, чувство дискомфорта и боли в животе;
  • центральная нервная система: головная боль, оцепенение, бессонница, утомляемость, слабость, чувство тревоги, психомоторное возбуждение, астения, дезориентация, усиление тремора рук, эйфория, неустойчивость походки, обмороки, снижение мыслительной активности, мышечные судороги, атаксия, тонический спазм жевательной мускулатуры, активация скрытого окулосимпатического синдрома;
  • мочеполовая система: недержание мочи, задержка мочеиспускания, длительная болезненная эрекция;
  • орган зрения: расширение зрачков, нечеткость зрения, двоение в глазах, эпизодическое содружественное косоглазие;
  • обмен веществ: отеки, повышение или снижение массы тела;
  • лабораторные показатели: ложноположительная реакция на кетоновые тела в моче (при использовании тест-полосок для определения кетонурии), ложноотрицательные тесты глюкозурии (при определении путем глюкозооксидазного метода);
  • прочие реакции: одышка, недомогание, злокачественная меланома, охриплость голоса, приливы крови к коже шеи, лица и грудной клетки, лейкоцитоз, эритроцитурия, снижение гематокрита и гемоглобина, бактериурия, гипергликемия.

К симптомам передозировки Карбидопы/Леводопы относятся: рост, а затем падение артериального давления, нарушения сердечного ритма, синусовая тахикардия, анорексия, беспокойство, возбуждение, бессонница, спутанность сознания. У больного может развиваться ортостатическая гипотензия, а бессонница и анорексия иногда сохраняются в течение нескольких дней.

Пациенту промывают желудок, дают активированный уголь и назначают симптоматическое лечение (если необходимо, в стационарных условиях). Для карбидопы и леводопы не существует специфического антидота. Действие препарата под влиянием пиридоксина не ослабляется. Данные об эффективности диализа отсутствуют. Для предотвращения появления аритмий необходимо мониторировать сердечную деятельность.

Терапию Карбидопой/Леводопой прекращают постепенно, так как при резкой отмене препарата могут возникнуть симптомы, напоминающие злокачественный нейролептический синдром (повышение температуры тела, рост концентрации креатинфосфокиназы в сыворотке). Пациенты, которым требуется внезапно уменьшить дозу или прервать лечение, должны находиться под особым наблюдением.

Продолжительное лечение препаратом должно осуществляться при условии периодического контроля функции почек, печени, сердечно-сосудистой системы и картины периферической крови. Кроме того, необходимо регулярно определять психический статус пациента.

При хирургических операциях с общей анестезией прием препарата продолжают в обычных дозах, пока больной способен принимать таблетки и жидкость внутрь. Если для анестезии используют циклопропан и галотан, прием Карбидопы/Леводопы прекращают не менее чем за 8 часов до планируемой операции. После хирургического вмешательства лечение продолжают в той же дозе.

У пожилых больных абсорбция леводопы выше, чем у более молодых людей. С возрастом, а также при длительном применении леводопы активность дофа-декарбоксилазы в тканях снижается.

У пациентов с глаукомой во время терапии необходимо регулярно определять внутриглазное давление.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

На период приема Карбидопы/Леводопы следует отказаться от управления автотранспортом и выполнения работ, требующих высокой концентрации внимания и быстрой психомоторной реакции.

Применение при беременности и лактации

Карбидопа/Леводопа противопоказана беременным и кормящим женщинам.

Применение в детском возрасте

Препарат не рекомендуется применять у пациентов, не достигших возраста 18 лет.

При нарушениях функции почек

При тяжелых нарушениях функции почек лечение препаратом проводят с осторожностью.

При нарушениях функции печени

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени Карбидопу/Леводопу назначают с осторожностью.

Применение в пожилом возрасте

Изменений в режиме дозирования для пожилых пациентов не требуется. Однако следует принимать во внимание, что с возрастом, а также при длительном применении леводопы активность дофа-декарбоксилазы в тканях снижается.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с Карбидопой/Леводопой некоторых веществ и препаратов возможно возникновение различных видов лекарственных взаимодействий, которые следует принимать во внимание:

  • гипотензивные средства: высок риск развития постуральной гипотензии;
  • трициклические антидепрессанты: снижается биодоступность леводопы и возможно появление дискинезии и артериальной гипертензии;
  • фенотиазины, бутирофеноны: уменьшается эффективность Карбидопы/Леводопы;
  • неселективные ингибиторы МАО (за исключением селегилина): возможно развитие гипертонического криза (данная комбинация противопоказана);
  • симпатомиметики: может усиливаться их действие (рекомендуется снижение дозы симпатомиметиков);
  • средства для ингаляционной анестезии, β-адреностимуляторы: повышается риск нарушений сердечного ритма;
  • метилдопа: возможно взаимное потенцирование побочных эффектов леводопы и метилдопы;
  • ингибиторы дофа-декарбоксилазы: рекомендуется снизить суточную дозу леводопы на 70–80%, так как при уменьшении дозы сохраняется тот же клинический результат;
  • амантадин: наблюдается взаимное потенцирующее действие;
  • пиридоксин: усиливается периферический метаболизм леводопы, и снижается количество леводопы, проникающей через гематоэнцефалический барьер;
  • фенитоин, папаверин, м-холиноблокаторы, диазепам, клонидин, резерпин, производные тиоксантена: возможно уменьшение противопаркинсонического эффекта препарата.

Аналогами Карбидопы/Леводопы являются: Наком, Тремонорм, Дуодопа, Синдопа, Мадопар быстродействующие таблетки (диспергируемые) «125», Тидомет форте.

Сроки и условия хранения

Хранить в темном, сухом месте, при температуре не более 25 °С. Беречь от детей.

Срок годности – 5 лет.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Карбидопе/Леводопе

Препарат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств, однако отзывов о Карбидопе/Леводопе, оставляемых самими пациентами, практически нет. Врачи отмечают, что леводопа на протяжении многих лет остается одним из наиболее эффективных противопаркинсонических средств. Всем пациентам с болезнью Паркинсона рано или поздно назначают препараты, в состав которых входит леводопа. Ее применение позволяет снизить смертность и увеличить продолжительность жизни пациентов с данным заболеванием. Карбидопа/Леводопа обычно хорошо переносится и является эффективным препаратом для большинства больных. Комбинация леводопы с карбидопой позволяет в несколько раз снизить частоту периферических побочных реакций.

Цена на Карбидопу/Леводопу в аптеках

Актуальная цена на Карбидопу/Леводопу неизвестна, так как препарат отсутствует в аптеках. Аналогичные средства, например, Тидомет форте в таблетках (в упаковках по 100 шт.) можно купить за 600–620 руб. Цена другого аналога – Накома (таблетки в упаковках по 100 шт.) – составляет около 1300 руб.Начало формы

Инструкция по применению препарата Леводопа и его аналоги

Запрещен при беременности Запрещен при грудном вскармливании Запрещен детям Имеет ограничения для пожилых людей Имеет ограничения при проблемах с печенью Имеет ограничения при проблемах с почками

Болезнь Паркинсона является неврологическим дегенеративным заболеванием, которое чаще всего возникает у людей пожилого возраста. На сегодняшний день его невозможно полностью вылечить, но можно купировать негативную симптоматику при помощи специальных медикаментозных препаратов.

Часто при такой патологии назначают лекарства на основе вещества леводопа, которое, согласно инструкции по применению, может применяться как при болезни Паркинсона, так и при паркинсонизме, развившемся вследствие различного рода поражений ЦНС.

Общая информация

Препараты с леводопой – наиболее популярные средства в борьбе с паркинсонизмом. Их производят фармацевтические компании из разных стран в виде комбинированных средств.

Лекарственная группа, МНН, применение

Покупая средства на основе леводопы, важно разобраться, что это такое. Полное название вещества – дигидроксифенилаланин. Это особая аминокислота, которая является продуктом гидроксилирования тирозина и предшественником гормона дофамина.

При болезни Паркинсона количество дофамина в нервных узлах головного мозга снижено, поэтому целесообразно восстановления его содержания в центральной нервной системе. Леводопа или L-допа (дофа) синтезируется искусственно. Это вещество при попадании в организм подвергается обработке и превращается в дофамин.

Фармакокинетические особенности Леводопы

Препараты с леводопой относятся к особой лекарственной группе – противопаркинсоническим средствам. Они не способны полностью вылечить болезнь, но эффективно устраняют негативную симптоматику. Международное непатентованное наименование – это название препарата в зависимости от его активного вещества, которое определяет его действие в организме, МНН лекарств с дофой – Леводопа.

Применяются такие препараты в сфере неврологии. Их назначают для облегчения неприятной симптоматики и улучшения качества жизни пациентов с болезнью Паркинсона.

Форма выпуска, стоимость

Вещество леводопа представлено в виде порошкообразной субстанции в виде больших пакетов. В чистом виде его в аптеках не продают. Чаще всего его комбинируют с вспомогательными веществами и выпускают на аптечные прилавки в форме таблеток для внутреннего применения. При этом производитель сам определяет оптимальное содержание активного и дополнительных компонентов в 1 таблетке.

Препараты, в состав которых входит леводопа, выпускаются под разными торговыми названиями, от производителя зависит и розничная цена. Вот средняя стоимость разных лекарств в России:

Также цены могут отличаться в зависимости от содержания активных компонентов в 1 таблетке. Приобрести лекарство можно только по специальному рецепту врача.

Компоненты

В составе препаратов содержится активное вещество леводопа. Его содержание в 1 таблетке может быть разным (250, 500 мг). Также в состав того или иного средства входят другие активные компоненты. Это может быть карбидопа, бенсеразид, энтакапон и другие. Такие компоненты способствуют повышению биодоступности основного вещества, что увеличивает его активность.

Дополнительно в таблетках присутствуют вспомогательные компоненты. Чаще всего это целлюлоза, кукурузный крахмал, стеарат магния и красители.

Фармакодинамические свойства леводопы основаны на ее способности превращаться в дофамин. Но большая часть вещества подвергается гидролизу в периферических тканях, не достигая центральной НС. При этом возникают негативные побочные реакции лекарства. Чтобы снизить дозу леводопы, увеличив ее биодоступность, в состав большинства средств входят ингибиторы периферической дофа-декарбоксилазы (например, карбидопа).

Фармакокинетические особенности:

  • быстрое всасывание из пищеварительного тракта;
  • абсорбируется около 30% дозы;
  • при наличии пищи в желудке процесс всасывания замедляется;
  • проникает через гематоэнцефалический барьер;
  • максимальная концентрация наблюдается через 2 часа после приема внутрь;
  • наибольшее количество остается в печени, почках и тонкой кишке, всего около 3% проникает в головной мозг;
  • процесс метаболизма наблюдается во всех тканях;
  • выводится в виде метаболитов (дофамин, эпинефрин, норэпинефрин) вместе с мочой и каловыми массами;
  • полувыведение составляет около 8 часов.

Препараты с леводопой способны уменьшать проявления паркинсонизма. Они уменьшают ригидность мышечной ткани, устраняют гиперкинезию, дрожание конечностей, повышенное слюноотделение, улучшают глотательную функцию. Эффект заметен уже после недели систематического приема лекарства, максимальное действие отмечается спустя месяц регулярного применения.

Карбидопа и Леводопа

В составе препарата имеются 2 активных компонента. Выпускается в виде плоских круглых таблеток голубого цвета. Одна такая таблетка содержит:

  1. 250 мг леводопы (l dopa);
  2. 25 мг карбидопы.

Такое лекарство относится к комбинированным противопаркинсоническим средствам. За счет ингибитора периферической допа-декарбоксилазы (карбидопа) увеличивается способность леводопы проникать непосредственно в центральную нервную систему. Это также снижает вероятность развития побочных явлений.

Показаниями для назначения препарата являются болезнь Паркинсона, а также развитие его симптоматики (вторичный паркинсонизм) на фоне различных поражений ЦНС (например, вследствие энцефалопатии, инфекций, отравления химическими веществами). Не рекомендуется принимать лекарство при наличии таких противопоказаний:

  • индивидуальная непереносимость активных или вспомогательных компонентов;
  • наличие глаукомы;
  • тяжелые сердечные патологии (аритмия, недостаточность);
  • злокачественные образования на коже, в том числе меланома;
  • тяжелые психические отклонения;
  • сочетание с препаратами МАО.

Препарат имеет множество побочных явлений, поэтому его следует принимать согласно рекомендациям врача. Детям до 18 лет, беременным и кормящим матерям средство не назначают.

Дозировка определяется лечащим врачом и зависит от тяжести симптоматики и общего состояния больного. Оптимальная доза подбирается методом титрования. При этом лечение начинают с наименьшей дозы (полтаблетки), которую постепенно увеличивают до наиболее эффективной. Большинству пациентов достаточно принимать по 1 таблетки 3 или 4 раза в день. Запрещено превышать допустимую суточную дозу, которая составляет 8 таблеток.

Леводопа\Бенсеразид-Тева

Препарат выпускается фармацевтической компанией «Тева» (Израиль). Является комбинированным противопаркинсоническим средством. Имеет форму круглых розовых таблеток, в каждой из которых содержится:

  • леводопа (100 или 200 мг);
  • бенсеразид (25 или 50 мг).

За счет наличия в препарате ингибитора периферической декарбоксилазы ароматических L-кислот, снижается превращение леводопы в дофамин в почках, сердце, печени, желудке и кишечнике. Это приводит к повышению поступления этого вещества в головной мозг.

При этом отмечается уменьшение проявления побочных реакций со стороны периферических органов. Также больному для достижения оптимального эффекта требуется меньшая доза леводопы.

Применяется лекарство при первичном и вторичном паркинсонизме. Его противопоказано применять при:

  • непереносимости компонентов, которые входят в состав препарата;
  • эндокринных нарушениях;
  • глаукоме;
  • тяжелых нарушениях функционирования почек, печени или сердечно-сосудистой системы;
  • тяжелых психозах;
  • одновременном приеме с ингибиторами МАО;
  • беременности, а также в детском возрасте и в период лактации.

Препарат может провоцировать тяжелые побочные явления, в том числе угнетение кроветворения, нарушение неврологических и психических функций, проблемы с сердцем, органами пищеварения. Часто возникают аллергические реакции.

Рекомендуется принимать таблетки внутрь за полчаса до еды или спустя час после приема пищи. Начальная разовая доза составляет около 50\12,5 мг активных компонентов, ее принимают 2 или 3 раза в сутки. Далее дозировка постепенно повышается в 2-4 раза. Максимум за сутки можно принять не более 800 мг леводопы\200 мг бенсеразида.

Мадопар

Это современное швейцарское противопаркинсоническое средство. Оно выпускается в виде быстродействующих таблеток или капсул с модифицированным высвобождением (отличаются более медленным высвобождением в желудке). Препарат содержит 2 активных компонента:

  • леводопа (100 или 200 мг в 1 таблетке);
  • бенсеразид (25 или 50 мг соответственно).

Лекарство является комбинированным препаратом, которое назначается при паркинсонизме и синдроме «беспокойных ног». Среди противопоказаний выделяют:

  • непереносимость компонентов;
  • декомпенсированные нарушение работы почек, печени и эндокринной и сердечно-сосудистой системы (исключением являются пациенты с болезнью «беспокойных ног», которые пребывают на гемодиализе);
  • тяжелые психические аномалии;
  • наличие глаукомы;
  • период беременности и грудного вскармливания;
  • одновременный прием с ингибиторами МАО;
  • возраст менее 25 лет.

Иногда применение препарата может провоцировать побочные реакции, среди которых часто наблюдаются психические и неврологические нарушения, проблемы с сердцем, ортостатическая гипертензия.

Применяется лекарство внутрь. Разные формы имеют свою специфику употребления. Например, капсулы модифицированного высвобождения нельзя открывать, поскольку теряется их эффект. А вот быстродействующие капсулы перед применением растворяют в воде, а после сразу выпивают полученную жидкость. Дозировка и длительность лечения подбираются индивидуально для каждого пациента.

Сталево

Такой препарат относится к комбинированным допаминергическим средствам. Оно выпускается в виде красновато-коричневых круглых таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Одна таблетка содержит:

  • леводопу (100, 150 или 200 мг);
  • карбидопу (25, 37,5 или 50 мг);
  • энтакапон (200 мг).

Перевод пациентов на Сталево

Действие препарата обеспечивается активностью леводопы. Карбидопа увеличивает ее биодоступность, энтакапон усиливает клинический ответ организма и способствует продлению действия леводопы.

Назначается лекарство при синдроме Паркинсона, когда другие препараты с леводопой не дают положительного результата. Среди противопоказаний выделяют:

  • индивидуальная непереносимость активных и вспомогательных компонентов препарата;
  • печеночная недостаточность;
  • глаукома;
  • феохромоцитома;
  • сочетание с ингибиторами МАО;
  • нейролептический синдром;
  • рабдомиолиз;
  • кожные патологии (например, меланома);
  • психозы;
  • сердечные аритмии, недостаточность сердца.

Препарат также не рекомендуется применять детям, беременным женщинам и кормящим. Такое лекарство имеет множество побочных эффектов.

Принимают средство внутрь, независимо от приема пищи. Пить нужно целую таблетку, поскольку в ней содержится оптимальная лечебная доза. Максимум за сутки можно принять не более 10 таблеток.

Аналогичные препараты

Бывают случаи, когда применение леводопы невозможно. В такой ситуации помогают аналоги по механизму действия. Самые популярные из них:

  1. Мидантан. Средство на основе амантадина, которое обладает противопаркинсоническим и одновременно противовирусным действием. С его помощью также успешно лечат невралгические заболевания, которые спровоцированы опоясывающим лишаем. Выпускается в виде таблеток для внутреннего применения. Недорогое и эффективное лекарство.
  2. Проноран. В состав такого препарата входит пирибедил, который является агонистом дофамина. Назначается при непереносимости леводопы. В аптеках представлен в виде таблеток пролонгированного действия.
  3. Ньюпро. Противопаркинсоническое лекарство, которое выпускается в виде трансдермального пластыря. В составе – активное вещество ротиготин.

Также могут применяться:

  1. Мадопар.
  2. Азилект.
  3. Прибедил.
  4. Синдопа.
  5. Мендилекс.
  6. Мидантан.
  7. ПК-Мерц.

Назначать тот или иной аналог может только лечащий врач. Он также подбирает режим дозирования и определяет длительность терапевтического курса.

Леводопа (Levodopa)

  • Фармакология
  • Применение вещества Леводопа
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Побочные действия вещества Леводопа
  • Взаимодействие
  • Пути введения
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Леводопа

Латинское название вещества Леводопа

Levodopum (род. Levodopi)

Химическое название

3-Гидрокси-L-тирозин

Брутто-формула

C9H11NO4

Фармакологическая группа вещества Леводопа

  • Дофаминомиметики
  • Противопаркинсонические средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • G20 Болезнь Паркинсона
  • G21 Вторичный паркинсонизм
  • Код CAS

    59-92-7

    Характеристика вещества Леводопа

    Белый кристаллический порошок. Мало растворим в воде, нерастворим в спирте.

    Фармакология

    Фармакологическое действие — противопаркинсоническое.

    Является предшественником дофамина. Проникает через ГЭБ, накапливается в базальных ганглиях и превращается в дофамин, восполняя недостаток последнего в экстрапирамидной системе. Как следствие — уменьшается ригидность мышц и гипокинезия. Хорошо всасывается при приеме внутрь; Cmax определяется через 1–2 ч, некоторая часть его уже в крови трансформируется в дофамин и не попадает в базальные ядра (дофамин не проходит ГЭБ). Выводится в основном почками.

    Применение вещества Леводопа

    Болезнь Паркинсона, симптоматический паркинсонизм.

    Гиперчувствительность, выраженный атеросклероз, гипертоническая болезнь, заболевания печени, почек, крови, глаукома, меланома, бронхиальная астма, психические заболевания, некомпенсированная патология сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной систем.

    Ограничения к применению

    Беременность, грудное вскармливание, детский возраст (до 12 лет), инфаркт миокарда в анамнезе.

    Побочные действия вещества Леводопа

    Хореоатетоидные гиперкинезы, аритмия, психотические и параноидальные реакции, диспептические явления, ульцерация ЖКТ, головная боль, головокружение, нарушения зрения, гемолитическая анемия, агранулоцитоз и лейкопения, алопеция, аллергические реакции.

    Эффект ослабляет витамин B6. Усиливает действие ингибиторов МАО.

    Пути введения

    Внутрь.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Леводопа 0.0019

    Описание препарата

    Carbidopa/levodopa, REMEDICA Ltd. (Кипр), описание утверждено в 2011 году

    Внимаение! Препарат отпускается только по рецепту врача!

    Форма выпуска: таблетки 250 мг+25 мг: 100 шт.

    Действующее вещество: Карбидопа (Carbidopa), Леводопа (Levodopa)

    Cостав, форма выпуска и упаковка

    Таблетки 1 таб.
    леводопа 250 мг
    карбидопа 25 мг

    10 шт. — упаковки ячейковые контурные (10) — пачки картонные.

    Структура леводопы представляет собой аминокислоту, образующуюся из L-тирозина. Допамин образуется непосредственно из леводопы при участии цитоплазматического фермента — декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. Конечным результатом влияния допамина является угнетение нейрональной активности в полосатом теле головного мозга.

    Леводопа быстро декарбоксилируется в периферических тканях под влиянием зависимой от пиридоксина декарбоксилазы ароматических аминокислот, превращаясь в дофамин, который, однако, через гематоэнцефалический барьер не проникает.

    Карбидопа ингибирует процесс декарбоксилирования леводопы в периферических тканях, при этом не проникает через гематоэнцефалический барьер и не влияет на превращение леводопы в дофамин в ЦНС. Таким образом, комбинация карбидопы и леводопы позволяет увеличивать количество леводопы, поступающее в головной мозг. При совместном приеме внутрь карбидопа удваивает биодоступность леводопы. Введение карбидопы никогда не приводит к полному угнетению дофадекарбоксилазы.

    Фармакокинетика

    Леводопа

    Всасывание

    Леводопа всасывается путем активного транспорта из ЖКТ, ее прохождение через гематоэнцефалический барьер также осуществляется за счет активных механизмов. Барьером на пути всасывания леводопы является наличие дофадекарбоксилазы в стенке кишечника. Из желудка леводопа абсорбируется в ограниченном количестве. Скорость опорожнения желудка играет ключевую роль во всасывании препарата. Факторы, замедляющие опорожнение желудка (пища, м-холиноблокирующие средства), задерживают пассаж препарата в двенадцатиперстную кишку и замедляют его всасывание. Cmax препарата в крови отмечается через 1-2 ч после введения.

    Распределение

    Vd леводопы составляет 0.9-1.6 л/кг. При сохранении активности дофадекарбоксилазы общий клиренс леводопы в плазме крови составляет 0.5 л/кг/ч. Леводопа проникает через гематоэнцефалический барьер путем облегченной диффузии. Эндотелий капилляров головного мозга также содержит дофадекарбоксилазу как второй потенциальный барьер на пути поступления леводопы в головной мозг, однако, в этих капиллярах декарбоксилируется незначительная часть введенной дозы леводопы.

    Метаболизм

    Примерно 70-75% вводимой внутрь леводопы метаболизируется в стенке кишечника (эффект «первого прохождения»). Печень в метаболизме первого прохождения участия практически не принимает. С увеличением дозы леводопы, количество препарата, подвергающегося декарбоксилированию в кишечнике, уменьшается. Леводопа не связывается с белками плазмы крови. Декарбоксилирование леводопы дофадекарбоксилазой является основным путем образования дофамина из леводопы. Большое количество этого фермента находится в кишечнике, печени и почках. Метоксилирование леводопы под влиянием катехол-О-метилтрансферазы с образованием 3-О-метилдофы является вторым путем метаболизма леводопы. При длительном лечении этот метаболит может накапливаться. Трансаминирование является дополнительным путем метаболизма леводопы. Конечным продуктом этого пути является винилпируват, винилацетат и 2,4,5-тригидроксифенилуксусная кислота. Все пути метаболизма, за исключением трансаминирования, являются необратимыми.

    Выделение

    В комбинации с карбидопой, T1/2 леводопы увеличивается до 3 ч. До 69% леводопы может обнаруживаться в моче у человека в виде дофамина и его метаболитов — ванилинминдальной кислоты, норадреналина, гомованилиновой кислоты, дигидрофенилуксусной кислоты.

    Карбидопа

    В рекомендуемых дозах карбидопа не проникает через гематоэнцефалический барьер. Cmax в плазме крови достигается через 2-4 ч. Примерно 50% карбидопы выводится с мочой и калом. 35% карбидопы выводящейся почками, выводится в неизмененном виде.

    болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма известной этиологии (вследствие энцефалита, цереброваскулярных нарушений, интоксикации токсическими веществами, в т.ч. угарным газом или марганцем).

    Дозировка

    Внутрь, с небольшим количеством пищи или после еды, запивая водой и не разжевывая. Поскольку существует конкуренция между ароматическими аминокислотами и леводопой при всасывании, во время использования препарата следует избегать потребления большого количества белков. Средняя суточная доза карбидопы, необходимая для подавления периферического превращения леводопы, составляет 70-100 мг. Превышение 200 мг карбидопы не влечет за собой дальнейшего усиления терапевтического эффекта. Суточная доза леводопы не должна превышать 2000 мг. Начальная доза — по 1/2 таб. 2 раза/сут, при необходимости можно увеличивать на 1/2 таб./сут. Как правило, в начале заместительной терапии дневная доза не должна превышать 3-х таб./сут (по 1 таб. 3 раза/сут). Применение в этой дозировке рекомендуют в начале лечения тяжелых случаев паркинсонизма. Суточная доза препарата в виде исключения может быть увеличена при монотерапии, но не должна превышать 8 таб. (по 1 таб. 8 раз/сут). Применение в количестве более чем 6 таб./сут должно проводиться с большой осторожностью.

    Побочное действие

    Со стороны ЦНС: дискинезия, в т.ч. хореоатетоз, дистония, при длительном применении синдром «включения-выключения», злокачественный нейролептический синдром, головокружение, атаксия/тошнота, дистонические непроизвольные движения, судороги, анорексия, седация, сонливость, спутанность сознания, кошмарные сновидения, нервное напряжение, повышенная возбудимость, беспокойство, бессонница; изменения психического статуса, включая параноидальные эффекты и транзиторные психозы; галлюцинации, депрессия с развитием суицидальных намерений или без таковых, гипомания, повышенное либидо, эйфория, деменция. Основанием для решения о снижении дозы препарата могут служить такие ранние симптомы, как подергивания мышц и блефароспазм. Сообщалось о развитии судорог, однако прямая связь с приемом препарата карбидопа/леводопа не установлена.

    Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, запор, боли в эпигастрии, дисфагия, потемнение слюны, ульцерогенное действие у предрасположенных пациентов; редко — желудочно-кишечное кровотечение.

    Со стороны сердечно-сосудистая система: ортостатическая гипотензия, коллапс, аритмии, тахикардия, артериальная гипертензия, флебит.

    Со стороны системы кроветворения: редко — лейкопения, анемия (в т.ч. гемолитическая), тромбоцитопения, агранулоцитоз.

    Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница, кожная сыпь, зуд кожи, болезнь Шенлейн-Геноха.

    Изменение лабораторных показателей: изменение уровня АЛТ, АСТ, ЩФ, ЛДГ, азота мочевины, билирубина, йода, связанного с белком, гиперурикемия, гиперкреатинемия, положительная прямая проба Кумбса.

    Прочее: синкопальные состояния, боль в груди, мидриаз, диплопия, диспноэ, потемнение секрета потовых желез, потемнение мочи, увеличение или снижение массы тела.

    Побочные эффекты, как правило, зависят от принимаемой дозы, а также от индивидуальной чувствительности больного. Побочные эффекты могут быть устранены временным снижением дозы без перерыва в лечении. Если побочные эффекты не регрессируют, то лечение прекращают постепенно.

    Другие побочные эффекты, возникавшие на фоне приема леводопы , которые следует учитывать в случае применения препарата карбидопа/леводопа:

    Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, сухость во рту, чувство горечи во рту, сиалорея, дисфагия, бруксизм, приступы икоты, боли и чувство дискомфорта в животе, запор, метеоризм, ощущение жжения языка.

    Со стороны обмена веществ: снижение или повышение массы тела, отеки.

    Со стороны ЦНС: слабость, обмороки, утомляемость, головная боль, астения, снижение мыслительной активности, дезориентация, атаксия, оцепенение, усиление тремора рук, мышечные судороги, тризм, активация скрытого синдрома Бернара-Горнера, бессонница, чувство тревоги, эйфория, психомоторное возбуждение, неустойчивость походки.

    Со стороны органов чувств: диплопия, нечеткость зрения, расширение зрачков, окулогирные кризы.

    Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочеиспускания, недержание мочи, приапизм.

    Прочие: охриплость голоса, недомогание, «приливы» крови к коже лица, шеи и грудной клетки, диспноэ, злокачественная меланома. Сообщалось о снижении гемоглобина и гематокрита, гипергликемии, лейкоцитозе, бактериурии, эритроцитурии.

    Лабораторные показатели: препараты, содержащие карбидопу/леводопу, могут вызвать ложноположительную реакцию на кетоновые тела в моче, если для определения кетонурии используются тест-полоски. Эта реакция не изменится после кипячения проб мочи. Ложноотрицательные результаты могут быть получены при использовании глюкозооксидазного метода определения глюкозурии.

    закрытоугольная форма глаукомы;тяжелый психоз или невроз;меланома или подозрение на нее;кожные заболевания неизвестной этиологии;болезнь Хантингтона;эссенциальный тремор;одновременный прием неселективных ингибиторов МАО, интервал менее 2-х недель после окончания приема ингибиторов МАО;беременность;лактация;повышенная чувствительность к препарату.

    Не следует применять для лечения вторичного паркинсонизма, вызываемого применением антипсихотических средств (нейролептиков). Не рекомендуется назначать больным до 18 лет.

    С осторожностью препарат принимают при эрозивно-язвенных поражениях желудка и/или двенадцатиперстной кишки, эпилептических припадках в анамнезе, тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы (в т.ч. инфаркте миокарда с нарушениями ритма сердца в анамнезе, сердечной недостаточности), заболеваниях эндокринной системы (в т.ч. сахарном диабете), тяжелых заболеваниях легких (в т.ч. бронхиальной астме), психических нарушениях, а также при тяжелых нарушениях функции печени и почек.

    Применение при беременности

    Противвопоказан при беременности и в период лактации.

    Применение при нарушениях функции печени

    С осторожностью.

    Применение при нарушениях функции почек

    С осторожностью.

    Применение у детей

    Не рекомендуется назначать больным до 18 лет.

    Применение у пожилых пациентов

    Всасывание леводопы у пожилых больных выше, чем у молодых. Эти данные подтверждают сведения о снижении активности дофадекарбоксилазы в тканях с возрастом, а также при длительном назначении леводопы.

    Не следует применять в случаях вторичного паркинсонизма (синдрома Паркинсона), вызванного применением антипсихотических средств (нейролептиков).

    Прекращать лечение следует постепенно, т.к. при внезапном прекращении приема препарата возможно развитие симптомокомплекса, напоминающего злокачественный нейролептический синдром (мышечная ригидность, повышение температуры тела, повышение содержания КФК в сыворотке крови).

    Необходим контроль за пациентами, которым потребовалось внезапно снизить дозу препарата или прервать его прием.

    Всасывание леводопы у пожилых больных выше, чем у молодых. Эти данные подтверждают сведения о снижении активности дофадекарбоксилазы в тканях с возрастом, а также при длительном назначении леводопы.

    При эрозивно-язвенных поражениях желудка и/или двенадцатиперстной кишки, эпилептических припадках в анамнезе, тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы (в т.ч. инфаркте миокарда с нарушениями ритма сердца в анамнезе, сердечной недостаточности), заболеваниях эндокринной системы (в т.ч. сахарном диабете), тяжелых заболеваниях легких (в т.ч. бронхиальной астме), психических нарушениях, а также при тяжелых нарушениях функции печени и почек принимать препарат следует с осторожностью. В таких случаях больные должны находиться под пристальным наблюдением.

    При продолжительном лечении необходимо осуществлять периодический контроль функции печени, почек, системы кроветворения и сердечнососудистой системы, также необходим контроль психического статуса пациента.

    При проведении хирургических операций, если требуется общая анестезия, препарат Карбидопа/ Леводопа назначают не снижая дозы, пока больной может принимать препараты и жидкость внутрь. При использовании галотана и циклопропана назначение препарата прекращают как минимум за 8 ч до операции. Лечение продолжают после операции в той же дозе. Больным глаукомой на фоне приема препарата следует регулярно контролировать внутриглазное давление.

    Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

    Необходимо воздержаться от управления транспортом, а также видов деятельности, требующих быстроты психомоторных реакций.

    Симптомы: сначала повышение, а затем снижение АД, синусовая тахикардия, нарушение сердечного ритма, спутанность сознания, возбуждение, анорексия, бессонница, беспокойство. Может также развиваться ортостатическая гипотензия. Симптомы анорексии и бессонницы могут сохраняться в течение нескольких дней.

    Лечение: симптоматическое. Промывание желудка, прием активированного угля, при необходимости проведение симптоматического лечения в условиях стационара. Специфического антидота не существует. Пиридоксин не снимает действие препарата. В настоящее время нет данных об использовании диализа необходимо проводить мониторирование деятельности сердца с целью предотвращения развития аритмий.

    Одновременное назначение с гипотензивными средствами требует специального внимания в связи с опасностью постуральной гипотензии.

    При совместном применении с трициклическими антидепрессантами может возникнуть артериальная гипертензия и дискинезия, так же уменьшается биодоступность леводопы.

    Комбинированное применение фенотиазинов, бутирофенонов и Карбидопы/Леводопы уменьшает эффект последней.

    Карбидопу/Леводопу нельзя назначать вместе с неселективными ингибиторами МАО, т.к. может развиться гипертонический криз. Лечение ингибиторами МАОдолжно быть прекращено по крайней мере за 14 дней до начала назначения препарата. Исключение составляет селегилин (избирательный ингибитор МАО-В) который может использоваться как адъювант при лечении леводопой.

    Может усиливать действие симпатомиметиков, в связи с чем, рекомендуется снизить их дозу. При одновременном применении леводопы с 8-адреностимуляторами, средствами для ингаляционной анестезии возможно увеличение риска развития нарушений сердечного ритма.

    При применение амантадина с леводопой отмечается взаимно потенцирующий эффект.

    Метилдопа и леводопа могут потенцировать побочные эффекты друг друга.

    Пиридоксин является кофактором дофадекарбоксилазы — фермента, ответственного за периферическое декарбоксилиронание леволопы и образование допамина. При его назначении больным, получающим леводопу (без ингибиторов дофадекарбоксилазы), отмечается усиление периферического метаболизма леводопы и меньшее ее количество проникает через гематоэнцефалический барьер. Таким образом, пиридоксин уменьшает терапевтический эффект леводопы, если дополнительно не назначаются ингибиторы периферической дофадекарбоксилазы.

    При дополнительном назначении ингибиторов дофадекарбоксилазы суточную дозу леводопы можно уменьшить на 70-80% при сохранении того же клинического результата.

    Совместное применение с диазепамом, фенитоином, клонидином, производными тиоксантена, папаверином, резерпином, м-холиноблокаторами — возможно уменьшение противопаркинсонического действия.

    Условия и сроки хранения

    Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

    Срок годности — 5 лет.

    Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Препарат отпускается по рецепту.

    Леводопа (форма – капсулы) относится к группе противопаркинсонические препараты. Важные особенности лекарственного средства из инструкции по применению:

    • Продается только по рецепту врача
    • При беременности: противопоказан
    • При кормлении грудью: противопоказан
    • В детском возрасте: противопоказан
    • При нарушениях функции печени: с осторожностью
    • При нарушении функции почек: с осторожностью
    • В пожилом возрасте: можно

    Упаковка

    В составе препарата содержатся вещества: леводопа – 250 мг и карбидопа – 25 мг.

    Выпускается Карбидопа / Леводопа в форме таблеток, упакованных по 10 штук в ячейки контурные, по 10 ячейковых упаковок в пачке.

    Препарат обладает противопаркинсоническим действием.

    Препарат Карбидопа / Леводопа отпускается по рецепту.

    Для хранения этого лекарства требуется сухое прохладное место, недоступное для детей.

    5 лет.

    Основные аналоги представлены препаратами: Допар 275, Дуэллин, Зимокс, Изиком, Изиком мите, Наком, Синдопа, Синемет, Тидомет, Тремонорм и так далее.

    Употребление алкоголя одновременно с противопаркинсонической терапией противопоказано.

    Цена Карбидопы / Леводопы в российских аптеках варьируется в пределах 1400-1800 рублей.

    Видео по теме

    Леводопа при болезни Паркинсона: действие, показания, время действия, снижение эффективности

    Побочные действия Леводопы. Сочетание Леводопы с Карбидопой при болезни Паркинсона

    L-Допа (Леводопа): Еще Одна Мотивация в Таблетках

    Прием и отмена Леводопы при болезни Паркинсона. Совместимость Леводопы с другими препаратами

    Елена Малышева. Что нельзя есть при болезни Паркинсона?

    Периферическое ингибирование декарбоксилазы: биохимическое сравнение бенсеразида и карбидопы

    W. Birkmayer. Современные проблемы и ведение болезни Паркинсона (материалы симпозиума, Базель, апрель 1984), изд-во “Рош”, 1985 г.

    M. Da Prada

    Обнаружение сильного снижения концентрации дофамина (ДА) в базальных ганглиях пациентов с болезнью Паркинсона привело к разработке заместительной терапии препаратами леводопы (L-3,4-дигидроксифенилаланина). Недостатком монотерапии препаратами ДОФА (диоксифенилаланина) были такие побочные эффекты, как тошнота, рвота и ортостатическая гипотония, вызванные образованием дофамина на периферии. Сочетание ДОФА и ингибитора декарбоксилазы, действующего только на периферии, позволило резко уменьшить выраженность этих побочных эффектов (2, 6, 8, 22, 24). Можно предположить, что выраженное подавление активности периферической декарбоксилазы снижает количество ДА, образующегося на периферии, и увеличивает количество дофамина, попадающего в головной мозг (3, 5, 18, 19).

    Комбинация леводопы с ингибитором дофа-декарбоксилазы (ИДД) выпускается в виде препарата «Мадопар». Мадопар содержит леводопу в сочетании с периферическим ИДД бенсеразидом в соотношении 4:1, а комбинации леводопы с периферическим ИДД карбидопой выпускаются сейчас в соотношении 4:1, а также 10:1. На рисунке 1 показана структурная формула бенсеразида и карбидопы (L-a-гидразино-a-метил-b-(3,4-дигидроксифенил)пропионовой кислоты . Н2О].

    В данном исследовании впервые проведено сравнение подавляющего эффекта бенсеразида и карбидопы на дофа-декарбоксилазу в печени, почках и головном мозге крыс. Вторым показателем степени ингибирования фермента на периферии была концентрация эндогенного дофамина в плазме крыс после назначения им бенсеразида или карбидопы. Наконец, у здоровых добровольцев определяли плазменные концентрации ДОФА, 3-О-метилдопы и неконъюгированного ДА после перорального приема Мадопара-125 (4:1) в капсулах или карбидопы-леводопы 1:4 (в таблетках).

    Цель данного исследования заключалась в том, чтобы с помощью вышеупомянутых биохимических параметров установить, имеет ли одна из комбинаций преимущество перед другой в лечении болезни Паркинсона.

    Рисунок 1. Структурные формулы бенсеразида (Ro-4-4602) и карбидопы (MK 486, справа).

    Подавление декарбоксилазы после приема бенсеразида или карбидопы

    Одновременное назначение ДОФА и ингибитора периферической декарбоксилазы способствует образованию ДА из ДОФА в головном мозгу и блокирует этот процесс на периферии. Это и является целью назначения ингибитора дофа-декарбоксилазы, активного только на периферии. Нижеследующие эксперименты на крысах были предназначены для того, чтобы установить, в какой степени бенсеразид или карбидопа могут предотвратить декарбоксилирование ДОФА на периферии.

    Периферическое и центральное ингибирование декарбоксилазы после перорального назначения бенсеразида или карбидопы крысам

    На рисунках 2 и 3 показана степень подавления активности декарбоксилазы через 4 часа после назначения различных доз бенсеразида или карбидопы в печени, почках и головном мозге крыс.

    Рисунок 2. Подавление дофа-декарбоксилазы в головном мозге, почках и печени крыс через 4 часа после перорального приема различных доз бенсеразида. Активность фермента определяли с применением в качестве субстрата 14С-допы в концентрации 10-3 моль/л в присутствии пиридоксальфосфата в концентрации 10-5 моль/л (14). Каждую дозу вводили четырем крысам; определение активности фермента проводили троекратно. Показатели представлены в виде средних и стандартной ошибки среднего.

    Рисунок 3. Подавление активности дофа-декарбоксилазы в головном мозге, печени и почках крыс через 4 часа после перорального приема различных доз карбидопы (описание процедуры см. в подписи к рисунку 2).

    Как видно из рисунка 2, выраженного (на 70-80%) подавления активности декарбоксилазы в печени и почках можно достичь через 4 часа после перорального назначения бенсеразида в дозе 10 мкмоль (2.9 мг), при этом степень подавления активности этого фермента в головном мозге довольно слабая (около 10%). Максимальное подавление декарбоксилирования в печени и почках (около 90%) отмечается уже при назначении бенсеразида в дозе 30 мкмоль (8.8 мг) на кг массы тела. При назначении этой дозы отмечалось лишь небольшое подавление центральной активности (около 25%). У пациентов с болезнью Паркинсона можно ожидать даже менее выраженного подавления центральной активности декарбоксилазы, поскольку терапевтическая доза ингибитора фермента составляет лишь 2 – 5 мкмоль/кг. По крайней мере, у крыс для выраженного подавления активности декарбоксилазы в ЦНС необходимо 1000 мкмоль бенсеразида на кг массы тела. Явно другие результаты получаются при назначении карбидопы, как показано на рисунке 3. Карбидопа даже в дозе 100 мкмоль (24.4 мг) на кг не подавляет активность декарбоксилазы в печени и почках крыс через 4 часа после приема более, чем на 40-50%, а повышение дозы в 3 – 10 раз (до 300 – 1000 мкмоль/кг) не приводит к более выраженному подавлению активности фермента в печени. В почках в такой ситуации активность фермента подавляется на 60-80%, а в головном мозге – на 20-40%.

    В заключение следует отметить, что через 4 часа после перорального приема бенсеразида в ограниченном диапазоне доз достигается выраженное угнетение периферической активности фермента, в то время как карбидопа оказывает лишь слабый ингибирующий эффект на изученные периферические органы.

    Эти данные подтверждают ранее полученные результаты (3, 4), которые продемонстрировали, что передозировка высокоактивного ингибитора декарбоксилазы бенсеразида может также привести к подавлению активности декарбоксилазы в головном мозге крыс. В отличие от этого, карбидопа, в связи с более низкой активностью, подавляет активность фермента в головном мозге и печени крыс, самое большее, на 50%, а в почках – на 80%. Более выраженное подавление центральной декарбоксилазы, которое отмечается при назначении эквимолярных доз бенсеразида, вероятно, обусловлено, значительно более высокой мощностью бенсеразида, а не более высокой степенью его проникновения через гематоэнцефалический барьер.

    Динамика подавления активности декарбоксилазы у крыс после приема бенсеразида или карбидопы

    Подавление активности дофа-декарбоксилазы в периферических органах направлено на достижение «ДОФА-сберегающего» эффекта на протяжении периода времени, целесообразного с терапевтической точки зрения. В частности, оно нацелено на поддержание как можно меньшей частоты и степени тяжести побочных эффектов, вызванных образующимся на периферии ДА, и на достижение максимального попадания ДОФА в ЦНС (4).

    Рисунки 4 и 5 четко показывают, в какой степени бенсеразид и карбидопа удовлетворяют этим требованиям. Поскольку ни одна доза карбидопы не позволяла добиться полного подавления дофа-декарбоксилазы в периферических органах (рисунок 3), то кривые динамики подавления строились с указанием дозы, которая давала максимальное подавление хотя бы в одном из двух изученных периферических органов при сравнительно незначительном влиянии на головной мозг. На рисунке 4 показано подавление дофа-декарбоксилазы через различные промежутки времени после назначения бенсеразида в дозе 30 мкмоль (8.8 мг) на кг, а на рисунке 5 – после назначения карбидопы в дозе 300 мкмоль (73.2 мг) на кг.

    Рисунок 4. Подавление активности дофа-декарбоксилазы в головном мозге, печени и почках крыс после перорального приема бенсеразида в дозе 30 мкмоль (8.8 мг) на кг массы тела (описание процедуры см. в подписи к рисунку 2).

    Рисунок 5. Подавление активности дофа-декарбоксилазы в головном мозге, печени и почках крыс после перорального приема карбидопы в дозе 300 мкмоль (73.2 мг) на кг массы тела (описание процедуры см. в подписи к рисунку 2).

    В этих дозах оба ингибитора практически не меняют активность дофа-декарбоксилазы в головном мозге (не более 20% ингибирования). Однако, бенсеразид в дозе 30 моль на кг через 1-4 часа после назначения обеспечивает выраженное подавление активности фермента в печени и почках (рисунок 4), в то время как в мозгу такой эффект не достигается даже при назначении карбидопы в дозе 300 мкмоль/кг (рисунок 5). После назначения большой дозы карбидопы – 300 мкмоль/кг – степень подавления активности фермента в печени не превышает 50%. Через 8 – 16 часов после назначения бенсеразида в дозе 30 мкмоль/кг активность декарбоксилазы в печени и почках остается сниженной в большей степени, чем после назначения карбидопы в дозе 300 мкмоль/кг. Сравнение двух кривых показывает, что у крыс бенсеразид превосходит карбидопу по ингибирующей мощности и по селективности (в терапевтическом диапазоне доз подавление активности фермента только на периферии).

    Концентрации ДОФА в плазме крыс после перорального назначения бенсеразида или карбидопы

    Измерение концентраций эндогенного ДОФА в плазме стало возможным после разработки высокочувствительного радиоэнзиматического метода (25). Типичные показатели лежат на уровне 0.54± 0.06 нг (2.7 пмоль) дофы в 1 мл плазмы, а медиана концентрации у человека равняется 1.4± 0.09 нг (7.1 пмоль) ДОФА в 1 мл плазмы.

    У крыс концентрации ДОФА в плазме определяли через различные промежутки времени после назначения эквимолярных доз бенсеразида или карбидопы (5.1 мкмоль на кг). Как показано на рисунке 6, плазменные концентрации эндогенного ДОФА после приема бенсеразида заметно и стойко повышаются (через 2 часа после приема концентрации ДОФА возрастают в 18 раз). В тех же условиях карбидопа демонстрирует сравнительно небольшой и транзиторный эффект, причем концентрации ДОФА повышаются лишь примерно в 4 раза.

    Рисунок 6. Плазменные концентрации свободного эндогенного ДОФА и норадреналина у крыс (n = 8) после перорального назначения 5.1 мкмоль бенсеразида или карбидопы. Уровни дофы и норадреналина определяли радиоэнзиматическим методом. Представлены средние и стандартные ошибки средних (*р < 0.01 для сравнения бенсеразида и карбидопы, t-тест Стьюдента).

    Плазменные концентрации свободных неконъюгированных катехоламинов (на рисунке 6 показаны только концентрации норадреналина) также определялись радиоэнзиматическим методом (12) и практически не менялись в описанных выше условиях эксперимента.

    У человека бенсеразид (5.1 мкмоль/кг внутрь) вызывал резко выраженное повышение концентрации эндогенного ДОФА в плазме (через 2-3 часа после приема – примерно на 900%), в то время как карбидопа в эквимолярной дозе оказывала лишь незначительный эффект (через 3-4 часа после приема – на 300%) (10).

    Определение плазменных концентраций эндогенного ДОФА у крыс и у человека дало практически одинаковые результаты, свидетельствуя о том, что у человека бенсеразид заметно превосходит карбидопу как ингибитор периферической декарбоксилазы. Показанное ранее in vitro подавление активности катехол-О-метилтрансферазы под действием бенсеразида, вероятно, не играет роли в эффектах этого вещества у человека, поскольку эксперименты на крысах продемонстрировали небольшое подавление активности катехол-О-метилтрансферазы in vivo только после назначения доз, значительно превышавших дозы, необходимые для подавления декарбоксилазы (1).

    Концентрации ДОФА в плазме человека после назначения «Лародопы» (леводопы) или «Мадопара»

    На рисунке 7 показаны концентрации ДОФА в плазме после приема Лародопы (леводопы) в дозе 200 мг и после приема Мадопара 250. Через 1 – 10 часов после приема Мадопар 250 повышает уровни ДОФА в плазме примерно в 5 – 10 раз сильнее, чем Лародопа в дозе 200 мг. Этот мощный эффект обусловлен подавлением периферической декарбоксилазы (в желудочно-кишечном тракте, печени, почках и т.д.), связанным с улучшением биодоступности ДОФА. Как видно из почти параллельных кривых на рисунке 7, период полувыведения ДОФА при приеме Мадопара или Лародопы не изменяется. Эти данные подтверждают ранее полученные результаты, указывающие на то, что при назначении ДОФА в виде монотерапии или в комбинации с бенсеразидом период его полувыведения составляет 45-60 минут (13, 21).

    Рисунок 7. Концентрации ДОФА в плазме у здоровых добровольцев после перорального приема Мадопара 250 или Лародопы 200 мг. Время между приемом двух препаратов составило 3 дня. Уровни ДОФА определяли радиоэнзиматическим методом.

    Плазменные концентрации ДОФА, 3-О-метилдоппы и дофамина у человека после приема Мадопара 125 или карбидопы-леводопы

    Плазменные концентрации ДОФА и 3-О-метилдопы определяли одновременно с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография с электрохимической детекцией) (15). Концентрацию дофамина в плазме определяли отдельно с помощью радиоэнзиматического метода (12). Концентрация эндогенной 3-О-метилдопы в плазме человека достигает примерно 104 пмоль (22 нг) в 1 мл. Это почти в 15 раз выше, чем концентрация ДОФА (7пмоль в 1 мл).

    Уровни дофамина в плазме составляют около 10-50 пг в 1 мл, но на него приходится лишь около 0.5% суммарного дофамина, поскольку большая часть дофамина в плазме присутствует в виде сульфатов (9, 23). После перорального приема Мадопара 125 (100 мг ДОФА, 25 мг бенсеразида) или карбидопы-леводопы (100 мг леводопы, 25 мг карбидопы) здоровыми добровольцами уровни ДОФА и 3-О-метилдопы в плазе определяли через разные промежутки времени.

    Как показано на рисунках 8 и 9, кривые динамики концентраций после приема Мадопара и карбидопы-леводопы сходные. Концентрация ДОФА достигает максимума через 30-50 минут после приема (около 800 нг ДОФА в 1 мл плазмы) и падает в пределах 2 часов примерно до одной четвертой от максимального значения (около 200 нг ДОФА в 1 мл плазмы).

    Рисунок 8. Концентрации ДОФА и 3-О-метилдопы в плазме у 6 здоровых добровольцев после приема 1 капсулы Мадопара 125. Уровни ДОФА и 3-О-метилдопы определяли с помощью ВЭЖХ. Стандартная ошибка среднего (на рисунке не показана) была менее 20%).

    Рисунок 9. Концентрации ДОФА и 3-О-метилдопы в плазе у 6 здоровых добровольцев после перорального приема 1 таблетки карбидопы-леводопы (описание процедуры см. на рисунке 8).

    В отличие от выраженного первоначального повышения концентрации ДОФА в плазме, уровень 3-О-метилдопы достигает плато медленнее и остается повышенным дольше (около 10 часов).

    Далее, следует отметить, что максимальные значения 3-О-метилдопы отмечаются через 1.5 часа после приема Мадопара 125, но не ранее 3 часов после приема карбидопы-леводопы. Это может объясняться неполным периферическим подавлением активности декарбоксилазы при приеме карбидопы-леводопы. Если это предположение верно, то после приема карбидопы-леводопы в плазме должны обнаруживаться более высокие концентрации дофамина (свободного или конъюгированного). Для изучения этого вопроса у некоторых обследуемых определяли концентрации свободного дофамина в плазме радиоэнзиматическим методом, и данное предположение подтвердилось: через час после приема карбидопы-леводопы уровни дофамина в плазме превышали стандартные показатели более, чем в 100 раз. В отличие от этого, после приема Мадопара 125 они были лишь в 3-4 раза выше исходных (рисунок 10). Этот результат вновь позволяет предполагать, что периферическое ингибирование декарбоксилазы после приема Мадопара 125 более выражено, чем после приема карбидопы-леводопы.

    Рисунок 10. Концентрации свободного дофамина у 5 здоровых лиц после приема Мадопара 125 или карбидопы-леводопы. Оба препарата содержат 100 мг леводопы и 25 мг периферического ингибитора декарбоксилазы – бенсеразида или карбидопы. Интервал времени между приемом двух препаратов составил 7 дней. Уровень дофамина определяли радиоэнзиматическим методом. Стандартные ошибки средних (на рисунке не показаны) были менее 20%.

    Другие эксперименты, не представленные в данной публикации, показали, что предварительный прием бенсеразида в течение 6 дней заметно не влиял на повышение уровня дофамина в плазме, вызванное приемом Мадопара.

    С другой стороны, параллельные исследования с 6-дневным периодом предварительного приема карбидопы в эквимолярной дозе показали выраженное повышение концентрации дофамина в плазме. Это можно расценивать как то, что бенсеразид подавляет периферическую декарбоксилазу сильнее, чем карбидопа, даже в условиях субхронического приема. В плане лечения болезни Паркинсона это может означать, что периферические побочные эффекты будут чаще возникать при приеме карбидопы-леводопы, чем при приеме Мадопара.

    У человека периферическое ингибирование декарбоксилирование ДОФА изучали и после внутривенного введения бенсеразида или карбидопы в сочетании с ДОФА. Измеряя уровни свободного дофамина, дигидроксифенилуксусной кислоты и гомованилиновой кислоты в плазме, удалось показать, что после приема бенсеразида подавление периферической декарбоксилазы более выражено, чем после приема карбидопы (23).

    В заключение следует отметить, что биодоступность ДОФА после приема Мадопара 125 не отличается от таковой после приема карбидопы-леводопы (1%4). О более выраженном подавлении активности декарбоксилазы свидетельствовали два факта: во-первых, более быстрое повышение концентрации 3-О-метилдопы в плазме после Мадопара 125 и, во-вторых, кратковременное, но выраженное повышение концентрации свободного дофамина в плазме после приема карбидопы-леводопы (1:4).

    Заключение

    Настоящие результаты показали, что бенсеразид представляет собой периферический ингибитор декарбоксилазы, мощность которого в 10 раз выше мощности карбидопы. Мадопар 125 или карбидопа-леводопа не влияют на биодоступность ДОФА в плазме. Из-за более слабого подавления периферической декарбоксилазы под влиянием карбидопы отмечалось существенное возрастание концентраций дофамина в плазме после приема карбидопы-леводовы (1:4), позволяющее предположить более высокую частоту побочных эффектов (тошноты, рвоты, ортостатической гипотонии).

    Чтобы компенсировать умеренное подавление декарбоксилазы на периферии, концентраций карбидопы в препарате карбидопы-леводопы была существенно увеличена (1:4). Несмотря не это, уровни дофамина в плазме у здоровых добровольцев указывают, что периферическое ингибирование декарбоксилазы под влиянием карбидопы-леводопы выражено слабее, чем то, которое отмечается под влиянием Мадопара 125 (2).

    Лечение паркинсонизма можно оптимизировать (избежать частого приема препаратов, уменьшить частоту дискинезий и эффекта «включения-выключения») посредством формы выпуска с контролируемым высвобождением активного вещества. Можно ожидать, что при лечении такой формой выпуска концентрация ДОФА в плазме будет возрастать довольно умеренно, на протяжении нескольких часов, достигая плато, вместо первоначального резкого подъема. Подобная форма с контролируемым высвобождением была разработана для Мадопара 125 (Мадопар ГСС). Проводятся клинические исследования, которые покажут, обладает ли Мадопар 125 ГСС ожидаемыми преимуществами.

    СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАРКИНСОНИЗМА

    В.Н. Шток, Н.В. Федорова
    Российская медицинская академия последипломного образования, Центр экстрапирамидных заболеваний нервной системы Минздрава РФ, Клиническая больница им. С.П. Боткина
    V.N. Shtok, N.V. Fedorova
    Russian Medical Academy of Postgraduate Training, Center for Exprapyramidal Diseases of the Nervous System, Ministry of Health of the Russian Federation, S.P.Botkin Clinical Hospital

    Паркинсонизм – синдром поражения экстрапирамидной нервной системы, характеризующийся сочетанием дрожания, экстрапирамидной мышечной ригидности с симптомом “зубчатого колеса” и акинезии. По мере прогрессирования болезни появляется и четвертый симптом – постуральная неустойчивость.
    Различают болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм (сосудистый, лекарственный, посттравматический, постэнцефалитический и др.) и синдром паркинсонизма при дегенеративных и наследственных заболеваниях ЦНС (стрионигральная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич, оливопонтоцеребеллярная атрофия, идиопатическая ортостатическая гипотония, болезни Альцгеймера и Пика, гепатоцеребральная дегенерация, хорея Гентингтона, семейная кальцификация базальных ганглиев и др.). Несмотря на различную этиологию этих заболеваний, патогенез клинических симптомов сходен и связан с прогрессирующей дегенерацией нигростриарных нейронов, в результате чего снижаются синтез дофамина и активность дофаминергических систем, активность же холинергических относительно или абсолютно повышается. Все основные подходы к фармакотерапии паркинсонизма направлены на коррекцию этого дисбаланса нейромедиаторов, обеспечивающих деятельность экстрапирамидной нервной системы.

    Таблица 1. Антихолинергические препараты и производные аминоадамантана

    Антихолинергические средства Содержание активного вещества в 1 таблетке, г Производные аминоадамантана Содержание активного вещества в 1 таблетке, г
    Тригексифенидил 0,001 – 0,002 – 0,005 Амантадина гидрохлорид 0,1
    Бипериден 0,002 Мидантана глюкуронид 0,2
    Трипериден 0,002
    Бенактизина 0,002
    Arpenaium 0,05
    Aprophenum 0,025

    Противопаркинсонические средства (ППС)

    Для фармакотерапии паркинсонизма применяют холинолитические средства, производные аминоадамантана, ДОФА-содержащие средства (ДСС), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) типа Б, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и агонисты дофаминовых рецепторов (АДР).
    Индивидуальная чувствительность к ППС вариабельна. Порог эффекта ППС определяется минимальной дозой одного ППС, которая уменьшает проявления паркинсонизма. Все ППС могут давать побочные эффекты. Порог побочного действия определяется дозой препарата, вызывающей побочные реакции. “Промежуток” между этими порогами определяет границы фармакотерапевтического окна, или величину оптимальной индивидуальной дозы каждого ППС.

    Общим правилом при назначении любого ППС является начало лечения с субэффективной дозы и последующее очень медленное ее наращивание (в среднем в течение 1 – 1,5 мес) для выбора дозы, дающей минимальный эффект (доза порога эффекта).
    Необходимость такого подхода объясняется тем, что по мере прогрессирования болезни доза порога эффекта повышается, а порог дозы, вызывающей побочные реакции, снижается, то есть суживаются границы фармакотерапевтического окна.

    Таблица 2. ДОФА-содержащие препараты

    I. Препараты, содержащие только леводопу
    Levodopa 1 таблетка/капсула – 0,25 или 0,5 г Максимальная суточная доза – 3,0 г
    II. Препараты, содержащие леводопу в комбинации с ингибитором периферической ДДК
    Препарат Содержание леводопы, мг Содержание ингибитора, мг Леводопа/ингибитор ДДК Максимальная суточная доза, мг(таблеток)
    Таблетки:
    синемет наком

    10 : 1

    750 (3)

    Капсулы:
    мадопар-125

    4 : 1

    7 капсул

    мадопар-250

    4 : 1

    3 капсулы

    Таблетки:
    Tidomet LS

    10 : 1

    700 (7)

    Tidomet Plus

    1 : 1

    700 (7)

    Tidomet Forte

    10 : 1

    750 (3)

    III. Препараты пролонгированного действия, содержащие леводопу и ингибитор ДДК
    Капсулы:
    Мадопар HBS

    4 : 1900 (9)

    Таблетки:
    синемет CR

    4 : 1900 (4, 5)

    наком R

    4 : 1900 (4, 5)

    Лечение холинолитическими препаратами

    Холинолитические средства при паркинсонизме купируют относительное или абсолютное повышение активности холинергических систем. Несмотря на то, что различные препараты этой группы являются аналогами (табл. 1), на практике нередко отмечается преимущественная индивидуальная чувствительность больных к одному из них. С целью выявления индивидуальной чувствительности в начале лечения каждые 3 – 4 мес один холинолитический препарат заменяют другим. В дальнейшем наиболее эффективный препарат назначают для постоянного приема с заменой его 1 – 2 раза в год на срок 1 мес другим холинолитическим препаратом, чтобы избежать возможного привыкания. Если возникают сомнения в эффективности холинолитического препарата, его отменяют. Ухудшение симптомов паркинсонизма после внезапной отмены свидетельствует о том, что назначенное лечение было эффективным, и тогда прием препаратов возобновляют. Холинолитические средства противопоказаны при глаукоме и аденоме предстательной железы. Побочные явления в виде сухости во рту, затуманивания зрения свидетельствуют об индивидуальной передозировке и требуют коррекции однократной и суточной дозы.
    В связи с неблагоприятным влиянием на когнитивные функции лечение холинолитическими средствами не начинают в пожилом и старческом возрасте, а также у больных с деменцией.

    Таблица 3. Ингибиторы МАО типа B и ингибиторы КОМТ

    Препараты

    Доза, мг/сут

    обычная

    максимальная

    Ингибиторы МАО типа B:
    Селегилин (таблетки по 5 мг)

    10 – 15

    Ингибиторы КОМТ:
    Tolcapon

    100 – 200

    Entacapon

    200 – 800

    Таблица 4. Агонисты дофаминовых рецепторов

    Препараты Содержание активного вещества, мг Суточная доза, мг
    Bromocriptin:
    таблетки

    2,5

    15 – 25

    капсулы

    5 или 10

    Pinbedil, таблетки

    0,025

    2,5

    Lisuride, таблетки

    0,025

    2,5

    Pergolide, таблетки

    0,05, 0,25, 1

    0,75 – 5

    Лечение производными аминоадамантана

    Препараты этого класса обладают холинолитическими свойствами и улучшают кругооборот дофамина в дофаминергических синапсах. Аналоги амантадина гидрохлорида (см. табл. 1) назначают 2 – 3 раза в день по 1 таблетке (0,1 г). Чаще эти препараты добавляют к холинолитическим средствам или ДСС при снижении их эффекта, но они могут применяться и как средство начальной терапии. Как правило, сначала назначают половинную дозу (0,05 г) 2 – 3 раза в сутки, а потом постепенно в течение 3 – 4 нед увеличивают ее до средней суточной (0,3 г). Побочными эффектами при лечении амантадином являются беспокойство, несистемное головокружение, появление “мраморной” окраски кожи дистальных отделов конечностей, отечность голеней, зрительные иллюзии. Глюкуронид мидантана – глудантан (0,2 г) уступает в фармакотерапевтической активности амантадину гидрохлориду, но реже дает побочные эффекты.

    Рис. 2. Действие АДР на пресинаптические дефаминовые и постсинаптические рецепторы.

    ЭДА-эндогенный дофамин;ДА из ЛД-дофамин из принятой леводопы;1-постсинаптический дофаминовый рецептор;2-пресинаптический дофаминовый рецептор.

    Лечение препаратами “чистой” леводопы

    Поскольку дофамин, как и другие катехоламины, не проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), для заместительной терапии применяют метаболический предшественник дофамина – леводопу (L-диоксифенилаланин), которая проходит через ГЭБ и в дофаминергических нейронах под действием церебральной ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) превращается в дофамин. Метаболизм леводопы под действием ДДК и катаболизм дофамина под действием МАО типа В и КОМТ представлены на схеме (рис. 3).
    Препараты “чистой” леводопы (табл. 2) содержат 0,25 или 0,5 г активного вещества. Лечение леводопой может служить дополнением к комбинированной терапии холинолитическими средствами, амантадином или АДР, либо применяться как монотерапия в начале лечения паркинсонизма. Лечение начинают с субпороговой дозы (125 мг леводопы) и постепенно, в течение 1,5 – 2 мес, повышают дозу до наступления эффекта. При быстром увеличении индивидуальной дозы возрастает риск раннего появления побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. Это обусловлено тем, что в желудочно-кишечном тракте и кровяном русле происходит “преждевременное” декарбоксилирование леводопы с образованием не только дофамина, но и норадреналина и адреналина. Это в 50 – 60% случаев приводит к появлению тошноты, рвоты, кишечным дискинезиям, нарушению сердечного ритма, стенокардии и колебанию артериального давления. Поэтому назначение “чистой” леводопы нежелательно при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, ишемической болезни сердца с нарушением ритма, стенокардией.

    Суточная доза леводопы не должна превышать 3 г, но даже при длительном лечении эта доза вызывает побочные реакции.
    “Преждевременному” декарбоксилированию подвергается до 80% принятой внутрь леводопы и только 1/5 часть принятой дозы достигает головного мозга и метаболизируется церебральной ДДК с образованием дофамина, а также нoрадреналина и адреналина. Если уровень образующихся в мозге катехоламинов превышает порог побочного действия, то появляются неврологические (дистонии и дискинезии) и психические (галлюцинации, возбуждение, бред, спутанность) побочные реакции. Эти проявления требуют снижения дозы, а иногда – отмены препарата.

    Лечение препаратами леводопы в сочетании с ингибиторами периферической ДДК

    Препараты, содержащие леводопу с ингибитором периферической ДДК – карбидопой или бенсеразидом, представлены в табл. 2. Ингибиторы периферической ДДК тормозят преждевременное декарбоксилирование леводопы в желудочно-кишечном тракте и кровеносном русле (рис. 1). Соотношение количества леводопы и ингибитора ДДК в разных препаратах различно (см. табл. 2). Чем больше содержание ингибитора, тем меньше риск побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы.
    При приеме препаратов леводопы с ингибитором ДДК частота сердечно-сосудистых и гастроэнтерологических осложнений снижается до 4 – 6%. В то же время торможение “преждевременного” декарбоксилирования в 5 раз увеличивает поступление принятой дозы леводопы через ГЭБ в головной мозг. Поэтому при замене “чистой” леводопы препаратами с ингибитором ДДК назначают в 5 раз меньшую дозу леводопы (в пересчете на “чистую” леводопу. Например, если больной принимал в день 3 г “чистой” леводопы, то количество леводопы в сутки в составе препаратов с ингибитором периферической ДДК должно быть в 5 раз меньше (3000 мг : 5 = 600 мг) и составит приблизительно 2,5 таблетки накома или синемета (625 мг леводопы), или 6 капсул мадопара-125, или 3 капсулы мадопара-250 (600 мг леводопы).
    Если препараты леводопы с ингибитором назначаются в виде начальной терапии, то лечение начинают с субпороговых доз (например, 1/4 таблетки синемета или накома 2 раза в сутки) с постепенным повышением дозы в течение 3 – 5 нед.
    Поскольку ингибитор периферической ДДК не проходит через ГЭБ и не влияет на образование в мозге дофамина, норадреналина и адреналина, риск неврологических и психических побочных симптомов остается таким же, как и при приеме “чистой” леводопы. Поэтому суточная доза препарата с ингибитором ДДК в большинстве случаев не должна превышать 750 мг леводопы.
    Применение витамина В6 в сочетании с “чистой” леводопой нецелесообразно, в то же время при лечении препаратами леводопы, содержащими ингибитор ДДК, назначение витамина В6 возможно.

    Клинический патоморфоз паркинсонизма при длительном течении заболевания и лечении ДСС

    При рациональном подборе оптимальной индивидуальной дозы выраженный фармакотерапевтический эффект ДСС без появления побочных реакций сохраняется обычно в течение 4 – 7 лет, после чего даже при приеме привычной оптимальной дозы отмечаются разнообразные побочные реакции и изменения типичной клинической картины паркинсонизма (клинический патоморфоз) с появлением ряда феноменов.
    Феномен истощения эффекта однократной дозы обусловлен укорочением продолжительности действия лекарств. Эффект препаратов значительно уменьшается и даже исчезает через короткие промежутки времени после приема леводопы (например, спустя 2 – 3 ч), в результате чего возобновляются симптомы заболевания. Такие изменения двигательной активности обычно четко связаны с временем приема лекарств и определяются как простые моторные флюктуации. Феномен “включение – выключение” заключается в том, что эффект очередной однократной дозы леводопы спустя определенное время после приема лекарств (30 – 60 мин) наступает очень быстро – в течение 5 – 15 мин (“включение”) продолжается 1 – 1,5 ч и так же быстро исчезает (“выключение”). При быстром включении состояние может измениться от почти полной обездвиженности до почти полной раскованности. Значительные колебания двигательной активности в течение дня не обязательно происходят внезапно и не всегда четко связаны с приемом лекарств. Эффект однократной дозы становится недостаточным, отсроченным по времени, а иногда очередная доза может вообще не дать лечебного эффекта. Такие непредсказуемые колебания двигательной активности называют “сложными моторными флюктуациями”.
    Феномен “застывания” проявляется состоянием внезапной пароксизмальной акинезии. Выделяют акинезию начала движения (стартовые затруднения движения), “акинезию поворота”, “акинезию порога”. Акинезия часто сопровождается топтанием на месте или постуральной нестабильностью.

    Фармакологические подходы к коррекции проявлений моторных флюктуаций

    Если проявления клинического патоморфоза наступают в определенное время после приема ДСС, то их уменьшения можно добиться изменением кратности приема, величины какой-либо однократной дозы утром, днем или вечером. Однако возможности такого подхода ограничены.
    Более эффективной оказалась фармакологическая коррекция с помощью ДСС пролонгированного действия, ингибиторов МАО типа Б, агонистов дофаминовых рецепторов.

    ДСС пролонгированного действия (ДССПД)

    Технология изготовления ДССПД обеспечивает постепенное высвобождение, а следовательно, и всасывание леводопы и ингибитора ДДК из принятой внутрь таблетки (синемет CR, наком R) или капсулы (мадопар HBS; см. табл. 2). При приеме этих препаратов более стабильный уровень концентрации препарата в крови и более равномерный синтез дофамина из лекарств в головном мозге позволяет уменьшить выраженность простых и сложных моторных флюктуаций, уменьшает частоту и степень лекарственных дискинезий, возникающих при приеме ДСС непролонгированного действия.
    Биодоступность синемета CR и мадопара HBS меньше, чем биодоступность традиционных препаратов (синемета и мадопара). Поэтому в случае замены традиционных ДСС на препараты пролонгированного действия доза леводопы для получения прежнего противопаркинсонического эффекта может быть увеличена на 20 – 30%. При приеме ДССПД кратность приема в течение дня может быть уменьшена. Если эти препараты применяют в начале лечения больных паркинсонизмом (на начальной стадии), равномерный фармакотерапевтический эффект иногда удается получить при приеме препаратов 1 – 2 раза в сутки.

    Ингибиторы МАО типа B

    Ингибиторы МАО типа B (табл. 3) препятствуют метаболической деградации наличного дофамина, образовавшегося в процессе эндогенного синтеза из лекарственной леводопы. Благодаря этому поддерживается более высокий и стабильный уровень наличного дофамина, сглаживаются проявления феномена истощения дозы, включения – выключения и другие проявления моторных флюктуаций.
    В большинстве случаев для достижения указанного эффекта, который, однако, никогда не бывает значительно выражен, достаточно принимать селегилин по 5 мг 2 – 3 раза в сутки. Некоторые авторы считают необходимой дозу 40 мг/сут.

    Ингибиторы КОМТ

    КОМТ в результате естественного метаболизма преобразует L-ДОФА в 3-0-метилдофу, а дофамин – в 3-0-метилдофамин. Эти продукты не участвуют в осуществлении функции дофаминовых нейронов. Ингибиторы КОМТ препятствуют метаболизму дофамина и его предшественника. Ингибитором КОМТ, не проходящим ГЭБ и поэтому метаболизирующим леводопу на “периферии”, является энтакапон, а ингибитором, проходящим ГЭБ, т. е. действующим и “на периферии”, и в головном мозге, – толкапон (табл. 3).
    Добавление толкапона к ДСС повышает и пролонгирует стабильный уровень леводопы в плазме на 65%. Добавление ингибиторов КОМТ увеличивает фармакотерапевтическую эффективность и корригирует моторные флюктуации в 83% случаев чаще, чем добавление АДР (69% случаев).

    Агонисты дофаминовых рецепторов

    В отличие от всех упомянутых выше лекарств АДР (табл. 4) способны действовать непосредственно на постсинаптические дофаминовые рецепторы “в обход” дегенерированного дофаминергического нейрона.
    В основе корригирующего влияния АДР на проявления клинического патоморфоза лежит сочетание стимулирующего действия на постсинаптические рецепторы и модулирующего действия на функцию пресинаптического дофаминергического нейрона (рис. 2).
    Пирибедил (агонист как Д1, так и Д2-рецепторов) оказался эффективнее бромокриптина (агонист Д2-рецепторов) при назначении в виде монотерапии и при добавлении к ДСС.

    Применение препаратов, корригирующих клинический патоморфоз, в качестве средств начальной терапии

    В последние годы препараты, корригирующие патоморфоз, предлагают применять для начальной терапии паркинсонизма. Тактика подбора индивидуальной оптимальной дозы такая же, как и для других ППС. Опыт показывает, что по эффективности с традиционными ДСС могут сравниться только ДССПД. Препараты селегилина и АДР имеют гораздо более низкий потенциал антипаркинсонического эффекта. Одним из оснований для применения в качестве начальной фармакотерапии ингибиторов МАО типа Б является предположение о том, что дегенерации нигростриарных нейронов при паркинсонизме способствует усиление перекисного окисления липидов. В многоцентровом исследовании “Антиоксидантная терапия депренилом и токоферолом при паркинсонизме” (ДАТАТОР), в котором применялись селегилин (10 мг в день) и токоферол (2000 МЕ в день), показано замедление прогрессирования паркинсонизма. Однако гипотезу об эффективности антиоксидантов при лечении паркинсонизма нельзя считать доказанной.

    Нейрохирургическое лечение паркинсонизма

    Одним из методов лечения паркинсонизма являются нейрохирургические операции: стереотаксические методы (деструкция или стимуляция определенных структур базальных ядер) и внутримозговая трансплантация эмбриональной ткани и мезенцефалона человека в подкорковые структуры.
    Показаниями к стереотаксическим деструктивным операциям (вентролатеральная таламотомия, паллидотомия, таламо-субталамотомия и др.) служат клинические формы паркинсонизма со значительным односторонним преобладанием тремора и ригидности (гемипаркинсонизм), не поддающиеся фармакотерапии, а также наличие побочных реакций при назначении ППС.
    Стереотаксическая стимуляция – хроническая электростимуляция подкорковых структур через имплантированные электроды – проводится с целью торможения тремора и ригидности. Она может комбинироваться с вентролатеральной таламотомией.
    Внутримозговая трансплантация дофаминергических нейронов мезенцефалона эмбриона человека остается до настоящего времени клинико-экспериментальной операцией, эффективность которой продолжает изучаться.
    Имплантированные эмбриональные нейроны мезенцефалона либо сами продуцируют дофамин, либо способствуют увеличению синтеза нейротрансмиттера из леводопы, принимаемой больным. Внутримозговая трансплантация не приводит к полному исчезновению симптомов болезни, но значительно улучшает перспективы последующей фармакотерапии: у больных увеличивается продолжительность действия однократной дозы ДСС, уменьшается выраженность лекарственных дискинезий, в ряде случаев удается снизить суточную дозу ППС.

    Литература: