Бортезомиб инструкция по применению

Содержание

Бортезомиб

Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 день) максимально в течение не более 8 циклов.

В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.

Таблица

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228)

Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай, безотносительно причины, который имел результатом летальный исход, был угрожающим жизни, требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию, приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.

Побочные эффекты, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% пациентов. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), тромбоцитопения (4%), диарея (2%), повышенная утомляемость (2%).

Были зафиксированы два летальных исхода, которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай — из-за дыхательной недостаточности.

Астенические состояния (повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 и 2 степень выраженности. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Астения 3 степени выраженности была отмечена у 18% пациентов. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% пациентов.

Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов — тошнота, диарея, запор, рвота. Эффекты 3 и 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% пациентов. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень — менее чем у 1% пациентов. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% больных. Снижение аппетита (анорексия) была отмечена как побочный эффект у 43% пациентов (3 степени выраженности — 3%).

Тромбоцитопения при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% пациентов, она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (с 1 по 11 день) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 по 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% по сравнению с исходным. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 тыс. клеток/мкл и менее 10 тыс. клеток/мкл у 27 и 3% пациентов соответственно. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% больных.

Периферическая сенсорная нейропатия. Нейропатия, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% случаев. Периферическая нейропатия 3 степени — у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 степени. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% случаев. Более чем у 80% пациентов, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 из 41 пациента) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.

Лихорадка (>38 °C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% пациентов.

Нейтропения встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.

Гипотензия (включая сообщения об ортостатической гипотензии) отмечалась у 12% пациентов, большинство случаев были 1 и 2 степени выраженности, у 4% — 3 степени, ни у кого не было гипотензии 4 степени выраженности. Пациенты, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, у 1/3 — периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. У 4% пациентов с гипотензией, включая ортостатическую, отмечались одновременно обморочные состояния.

Серьезные побочные эффекты во время клинических исследований. Примерно у 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше), рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента, получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сóлидными опухолями.

Заболевания крови и лимфатической системы: диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.

Сердечные заболевания: приступы фибрилляции предсердий, трепетание предсердий, сердечный амилоидоз, остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот, отек легких, желудочковая тахикардия.

Заболевания ЖКТ: асцит, дисфагия, фекалома, геморрагический гастрит, гематемезис, паралитическая непроходимость кишечника, обструкция толстого кишечника, обструкция тонкого кишечника, прободение тостой кишки, стоматит, мелена, острый панкреатит.

Гепатобилиарная система: гипербилирубинемия, тромбоз портальной вены.

Иммунная система: анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Инфекции и инвазии: бактериемия.

Повреждение, отравление, осложнения: переломы, субдуральная гематома.

Метаболизм и обмен веществ: гипокальциемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия, синдром лизиса опухоли.

Нервная система: атаксия, кома, головокружение, дизартрия, нарушение функций вегетативной нервной системы, паралич черепно-мозговых нервов, судорожные припадки типа grand mal, геморрагический инсульт, двигательные нарушения, компрессия спинного мозга, транзиторная ишемическая атака.

Психиатрия: ажитация, спутанность сознания, психоз, суицидальные мысли.

Почки и мочевыводящие пути: почечные камни, билатеральный гидронефроз, спазм мочевого пузыря, гематурия, недержание мочи, задержка мочеиспускания, почечная недостаточность (острая и хроническая), клубочковый пролиферативный нефрит.

Респираторная система: острый респираторный дистресс-синдром, ателектаз, обострение хронической обструктивной болезни легких, дисфагия, диспноэ, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, кровохарканье, гипоксия, инфильтрация легких, плевральный выпот, пневмонит, респираторный дистресс, дыхательная недостаточность.

Сосудистые: цереброваскулярные нарушения, тромбоз глубоких вен, периферическая эмболия, легочная эмболия.

Бортезомиб (Bortezomib)

  • Применение вещества Бортезомиб
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Бортезомиб
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Бортезомиб
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Бортезомиб

Латинское название вещества Бортезомиб

Bortezomibum (род. Bortezomibi)

Химическое название

пропил]амино]бутил]бороновая кислота

Брутто-формула

C19H25BN4O4

Фармакологическая группа вещества Бортезомиб

  • Другие противоопухолевые средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C90.0 Множественная миелома
  • Код CAS

    179324-69-7

    Характеристика вещества Бортезомиб

    Противоопухолевое средство, протеасомный ингибитор. Бортезомиб представляет собой модифицированную борную кислоту. Растворимость в воде 3,3–3,8 мг/мл в диапазоне pH 2–6,5. Молекулярная масса 384,24.

    Фармакология

    Фармакологическое действие — противоопухолевое.

    Обратимо ингибирует химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S. Протеасома 26S — крупный белковый комплекс, который катализирует расщепление основных белков и регулирует их внутриклеточные концентрации. Так называемый «убиквитин-протеасомный путь» играет важную роль в регуляции уровня специфических белков, поддерживая таким образом гомеостаз внутри клеток млекопитающих. Ингибируя химотрипсиноподобное действие протеасомы 26S, бортезомиб вызывает торможение протеолиза, приводящего к сложному сигнальному каскаду внутри клетки, нарушение нормального клеточного гомеостаза и, возможно, апоптоз. Эксперименты продемонстрировали, что бортезомиб цитотоксичен для большого числа типов опухолевых клеток in vitro. Он также вызывает задержку роста опухоли in vivo в неклинических моделях опухолей, включая множественную миелому.

    Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

    Исследований канцерогенности бортезомиба не проводили.

    Бортезомиб проявлял кластогенную активность (структурные хромосомные аберрации) в тесте in vitro на клетках яичника китайского хомячка. Не проявлял генотоксических свойств в тестах in vitro (тест Эймса) и in vivo (микроядерный тест у мышей).

    Изучение влияния бортезомиба на фертильность не выполнено, но оценка состояния репродуктивных тканей проведена в исследованиях общей токсичности. В 6-месячном токсикологическом исследовании у крыс наблюдались дегенеративные процессы в яичниках при дозах ≥0,3 мг/м2 (1/4 рекомендуемой клинической дозы) и дегенеративные изменения в яичках при дозе 1,2 мг/м2. Таким образом, бортезомиб может оказывать эффект на фертильность представителей обоих полов.

    Токсичность у животных

    Сердечно-сосудистая токсичность. В исследованиях на обезьянах и собаках показано, что в/в введение бортезомиба в дозах, примерно в 2–3 раза превышающих рекомендуемую клиническую дозу (в мг/м2 основания), приводило к увеличению ЧСС, снижению сократимости миокарда, глубокой прогрессирующей гипотензии, брадикардии и смерти. У обезьян дозы ≥3,0 мг/м2 (примерно в 2 раза выше рекомендованной клинической дозы) вели к прогрессирующей гипотензии через 1 ч после введения и летальному исходу спустя 12–14 ч. Дозы ≥1,2 мг/м2 вызывали дозозависимое изменение сердечных параметров. Бортезомиб распределяется по большей части тканей организма, включая миокард. При повторных введениях при изучении токсичности у обезьян наблюдались кровоизлияние в миокард, воспаление и некроз.

    Хроническое введение. В исследованиях на животных при дозе и режиме дозирования, сходных с рекомендованными для человека (дважды в неделю в течение 2 нед после 1 нед перерыва), наблюдавшиеся проявления токсичности включали выраженные анемию и тромбоцитопению, токсичность в отношении ЖКТ, лимфоидной системы, неврологические проявления. Нейротоксические эффекты бортезомиба в исследованиях на животных включали набухание аксонов и дегенерацию периферических нервов, дорзальных спинальных путей и трактов спинного мозга. Кроме того, отмечались многоочаговые кровоизлияния и некроз в мозге, глазах и сердце.

    Фармакокинетика

    После в/в введения дозы 1,3 мг/м2 значение медианы Cmax бортезомиба составляло 509 нг/мл (в диапазоне 109–1300 нг/мл) у 8 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина в диапазоне 31–169 мл/мин. Значение Т1/2 бортезомиба после первой дозы варьировало в диапазоне от 9 до 15 ч при дозах от 1,45 до 2,0 мг/м2 у пациентов с запущенными злокачественными опухолями. Фармакокинетика бортезомиба при использовании в рекомендуемой дозе у пациентов с множественной миеломой не полностью охарактеризована, в частности не оценен Vd. Связывание с белками плазмы составляет в среднем 83% в диапазоне концентраций от 100 до 1000 нг/мл. В in vitro исследованиях с использованием микросом печени человека показано, что бортезомиб метаболизируется главным образом путем микросомального окисления с участием изоферментов CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP1А2 цитохрома Р450. Образующиеся метаболиты неактивны в отношении протеасомы 26S. В объединенной пробе плазмы, полученной от 8 пациентов через 10 и 30 мин после введения, уровень метаболитов был низким по сравнению с уровнем самого вещества. Путь элиминации бортезомиба у человека пока не охарактеризован.

    Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

    Влияние возраста, пола, расы на фармакокинетику бортезомиба не оценивали.

    Фармакокинетических исследований у пациентов с нарушением функции печени и/или почек не проводили. В клинические исследования были включены пациенты с клиренсом креатинина от 13,8 до 220 мл/мин.

    Среди пациентов, участвовавших в Фазе 2 клинических испытаний (n=202), 35% были в возрасте 65 лет и старше. В этой возрастной группе у 19% пациентов была отмечена реакция на бортезомиб, в сравнении с 32% у пациентов до 65 лет. Среди 256 пациентов, у которых оценивали безопасность бортезомиба, частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести составляла 74, 80 и 85% у пациентов младше 50, 51–65 и старше 65 лет соответственно.

    Клинические исследования

    Оценку безопасности и эффективности бортезомиба (клинические испытания Фазы 2) проводили в открытом нерандомизированном мультицентровом исследовании, в котором участвовало 202 пациента с рецидивирующей и резистентной множественной миеломой, которые ранее прошли, как минимум, 2 курса лечения и у которых заболевание продолжало прогрессировать после последнего курса. Пациенты получали бортезомиб в виде болюса в дозе 1,3 мг/м2 дважды в неделю в течение 2 нед, затем — 10-дневный перерыв; максимально проводилось 8 циклов.

    Применение вещества Бортезомиб

    Множественная миелома у пациентов, прошедших, как минимум, 2 курса лечения, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

    Противопоказания

    Гиперчувствительность, в т.ч. к бору.

    Ограничения к применению

    Детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не установлены).

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено). Неизвестно, проходит ли бортезомиб через плаценту. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

    Категория действия на плод по FDA — D.

    Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 мг/кг; 0,5 мг/м2 у крыс и 0,05 мг/кг; 0,6 мг/м2 у кроликов) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 мг/м2 в пересчете на площадь поверхности тела.

    У беременных крольчих, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 мг/кг (0,6 мг/м2), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.

    Неизвестно, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, находящихся на грудном вскармливании, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.

    Взаимодействие

    В in vitro исследованиях на микросомах печени человека показано, что бортезомиб является субстратом для изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. За состоянием пациентов, получающих одновременно бортезомиб и ЛС, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, следует тщательно наблюдать ввиду возможности токсического действия или снижения эффективности терапии. Во время клинических испытаний сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства. У пациентов, принимающих одновременно бортезомиб и пероральные гипогликемические ЛС, может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы гипогликемического средства.

    Бортезомиб является слабым ингибитором микросомальных печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3А4 с IC50 >30 μM (>11,5 мкг/мл). Бортезомиб может ингибировать активность CYP2C19 (IC50=18 μM; 6,9 мкг/мл) и увеличивать экспозицию веществ, которые являются субстратом для этого фермента. Бортезомиб не индуцирует активность CYP3A4 и CYP1А2 в первичной культуре человеческих гепатоцитов.

    Передозировка

    Описан один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 раза) у больного с сепсисом, закончившийся летальным исходом.

    Симптомы: острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.

    Лечение: контроль показателей гемодинамики, поддержание жизненно важных функций, симптоматическая терапия (в т.ч. инфузионная терапия). Специфический антидот неизвестен.

    Пути введения

    В/в.

    Меры предосторожности вещества Бортезомиб

    Бортезомиб может назначаться только врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

    Периферическая нейропатия. При возникновении нейропатии (см. «Побочные действия»), преимущественно сенсорной (хотя отмечались и другие случаи, в т.ч. смешанной сенсорно-моторной нейропатии), проводят поддерживающую терапию. У пациентов с предшествующими симптомами (нечувствительность, боль или жжение в руках или ногах) и/или признаками периферической нейропатии возможно обострение заболевания. Следует проводить наблюдение за пациентами для своевременного выявления таких симптомов, как ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт или нейропатическая боль. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима дозирования.

    Гипотензия. Поскольку терапия бортезомибом сопровождается развитием ортостатической гипотензии (см. «Побочные действия»), которая может наблюдаться в ходе терапии, то следует соблюдать осторожность при лечении больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты.

    При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности, к которой может предрасполагать задержка жидкости.

    До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.

    Тромбоцитопения обычно максимально выражена на 11-й день цикла, уровень тромбоцитов восстанавливается до исходного значения к следующему циклу (см. «Побочные действия»). При снижении числа тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию следует приостановить, при восстановлении числа тромбоцитов — продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Имеются сообщения о гастроинтестинальных и интрацеребральных геморрагиях, ассоциированных с вызываемой бортезомибом тромбоцитопенией. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

    Для профилактики тошноты и рвоты применяют противорвотные препараты, при возникновении диареи — противодиарейные ЛС, для профилактики или лечения обезвоживания — регидратационную терапию и поддержание водно-электролитного баланса. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника следует проводить динамическое наблюдение за больными с запорами.

    В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи. При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасомы при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

    При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

    Некоторые побочные эффекты (повышенная утомляемость, головокружение, ортостатическая гипотензия, нарушение зрения), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому следует соблюдать особую осторожность.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Велкейд® 0.0076
    Бортезол 0.0025
    Бортезомиб 0.0018
    Борамилан® ФС 0.0017
    Бартизар® 0.0012
    Милатиб 0.0008
    Борамилан® 0.0005
    Верозомиб® 0
    Майборте® 0
    Велмиб®3.5 0
    БОРАТЕРИН® 0
    • русский
    • қазақша

    Торговое название

    Ньюбортез

    Международное непатентованное название

    Бортезомиб

    Лекарственная форма

    Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 3,5 мг

    Состав

    активное вещество — бортезомиб 3,5 мг,

    вспомогательные вещества – маннитол, вода для инъекций.

    Описание

    Белая или почти белая лиофилизированная масса.

    Фармакотерапевтическая группа

    Противоопухолевые препараты прочие.

    Код АТС L01XX32

    Фармакологические свойства

    Фармакокинетика

    После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается двухфазно, AUC характеризуется быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения. T1/2 бортезомиба в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч. Биодоступность имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.45 до 2 мг/м2, а в диапазоне доз 1-1.3 мг/м2 увеличивается пропорционально дозе. После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению T1/2 в фазе выведения и AUC0-24. Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, величины Сmax и T1/2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок выведения бортезомиба в конечной фазе увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, а AUC0-24 — с 30.1 до 54 ч/нг/мл. При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляет 82.9%. Доля бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации. Метаболизм бортезомиба осуществляется в основном при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество неизмененного вещества выводится с мочой, в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.

    Фармакодинамика

    Противоопухолевый препарат, ингибитор протеасом. Бортезомиб — это обратимый ингибитор 26S-протеасомы клеток млекопитающих. 26S-протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином и обладает химотрипсиноподобным действием. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление химотрипсиноподобного действия протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки.

    In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.

    Показания к применению

    — множественная миелома (терапия второй линии)

    Способ применения и дозы

    Ньюбортез вводится внутривенно струйно в течение 3–5 секунд.

    Рекомендованая начальная доза составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение двух недель (1, 4, 8 и 11 день) со последующим 10-дневным перерывом (12 – 21-й дни). Цикл лечения составляет 21 день. Между введениями следующих доз Ньюбортеза должно пройти не менее 72 часов. Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения. При достижении частичного ответа рекомендуется продолжение терапии Ньюбортезом, но не более 8 циклов.

    Рекомендации относительно коррекции дозы и режима введения Ньюбортеза

    В случае развития любого негематологического токсического эффекта ІІІ степени, за исключением нейропатий или гематологической токсичности ІV степени, лечение Ньюбортезом необходимо прекратить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Ньюбортезом можно возобновить в дозе, которая снижена на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2; дозу 1,0 мг/м2 снижают до 0,7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются опять при минимальной дозе, то стоит рассмотреть возможность отмены Ньюбортеза, если только преимущества от его применения не превышают риск.

    При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с Таблицей 1. Для лечения больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Ньюбортез следует применять лишь после тщательной оценки соотношения польза/риск

    Таблица1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии, вызванных Ньюбортезом, нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии

    Тяжесть периферической нейропатии Изменение дозы и частоты введения

    I-я степень (парестезия и/или угасание рефлексов) без боли или потери функций

    Доза и режим введения не нуждаются в коррекции

    I-я степень с болью или II-я степень (нарушение функций, но не повседневной активности)

    Снизить дозу до 1 мг/м2

    I-я степень с болью или III-я степень (нарушение повседневной активности)

    Прекратить применение Ньюбортеза до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю

    IV-я степень (стойкая потеря чувствительности, которая нарушает функцию)

    Прекратить применение Ньюбортеза

    Пожилой возраст На настояний момент нет данных, которые указывают на необходимость корректировать дозу для пациентов пожилого возраста. Пациенты с нарушениями функции почекХотя нет опыта применения Ньюбортеза при лечении пациентов с нарушениями функции почек, существуют данные об увеличении проявлений нежелательных эффектов препарата у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек, в сравнении с пациентами с нормальной функцией. Нарушение функции почек нередко встречается у пациентов с множественной миеломой, и такие пациенты, особенно с клиренсом креатинина ≤ 30 мл/мин, нуждаются в тщательном наблюдении с возможностью рассмотрения коррекции дозы. Пациенты с нарушениями функции печени Опыта применения Ньюбортеза при лечении пациентов с нарушением функции печени нет. Тяжелые нарушения функции печени могут влиять на процесс выведения бортезомиба и повышать вероятность лекарственного взаимодействия. Терапия пациентов с нарушениями функции печени должна проводиться с осторожностью, следует также рассмотреть возможность коррекции дозы. Способ применения

    Препарат разводят 0,9% раствором натрия хлорида (3,5 мл) до концентрации 1 мг/мл, строго придерживаясь правил асептики (препарат не содержит консервантов). Длительность разведения препарата не должна превышать 2 минуты. Раствор, непосредственно после приготовления, вводят путем 3-5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, с последующим промыванием 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций.

    Препарат нельзя смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами.

    Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета. Раствор Ньюбортеза должен быть прозрачным и бесцветным. При выявлении механических включений или изменении цвета, приготовленный раствор использовать нельзя.

    Максимальный срок годности приготовленного раствора – 8 часов.

    Каждый флакон предназначен для одноразового применения для одного пациента.

    При применении Ньюбортеза следует придерживаться общепринятых правил обращения с цитотоксическими препаратами!

    Побочные действия

    Побочные явления, которые отмечались, были классифицированы в соответствии с терминологией побочных реакций ВОЗ (WHO-ART). Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые рассматривались, как вероятно или возможно связанные с применением Ньюбортеза.

    Очень часто

    — тромбоцитопения, анемия, нейтропения

    — потеря аппетита

    — периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия головная боль

    — парестезия (см. раздел “Особенности применения”)

    — одышка

    — кожная сыпь

    — миалгия, слабость, повышение температуры тела

    Часто

    — лейкопения лимфопения повышение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке крови

    — уменьшение массы тела обезвоживание

    — гипергликемия гипокалиемия

    — снижение аппетита, икота, тошнота, рвота, боль в животе, метеоризм, диспепсия, жидкий стул, диарея, запор

    — стоматит, язвы в ротовой полости, нарушение вкусовых ощущений, сухость в рту, фаринголарингеальная боль

    — нарушение функции почек, дизурия (см. раздел “Особенности применения”)

    — головокружение, вертиго, острая периферическая нейропатия, полинейропатия, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия

    — дизестезия, гипоэстезия

    — бессонница, повышенная утомляемость, астения, спутанность сознания, депрессия, летаргия

    — снижение резкости зрения, боль в глазах, отечность вокруг глаз

    — гематомы, носовые кровотечения, флебит

    — одышка во время нагрузок, кашель, бронхит, пневмония, боль в груди

    — ринорея, синусит, назофарингит

    — кожный зуд, эритема, сухость кожи, крапивница, экзема

    — повышенное потоотделение

    — тремор, судороги, боль в конечностях, боль в пояснице, артралгия, боль в костях, мышцах, мышечная слабость

    — периферические отеки

    — герпетическая инфекция, вызванная Herpes zoster, включая диссеминированную форму

    — герпетическая инфекция, вызванная Herpes simplex

    — озноб, недомогание, гриппоподобное состояние

    Нечасто

    — лимфоаденопатия, фебрильная нейтропения, панцитопени, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура

    — реакции гиперчувствительности, связанные с образованием иммунных комплексов

    — нарушение секреции антидиуретического гормона (АДГ), гипогликемия

    — повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, амилазы, повышение уровня креатинина, мочевины, билирубина в сыворотке крови, анормальные результаты печеночных проб, повышение уровня С-реактивного белка,

    — гипонатриемия, гипернатриемия, гиперкалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипофосфатемия, снижение уровня бикарбонатов в крови, гиперурикемия,

    — повышение аппетита, увеличение массы тела, кахексия, гипопротеинемия, недостаточность витамина В1, паралитический илеус

    — анемия, лейкопения

    — заложенность носа, ринит

    — боль, дискомфорт в груди, ощущение сдавливания в горле, груди, хрипы, плевральный выпот, бронхиальная астма, гипервентиляция, гипоксия, респираторный алкалоз, ортопноэ, тахипноэ, остановка дыхания

    — отрыжка, дисфагия, эзофагит, рефлюкс-эзофагит, гастрит, дискомфорт в брюшной области, боль в животе, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, гастроэнтерит, энтерит, колит, в том числе антибиотикоассоциированый колит, геморрагическая диарея, гастроинтестинальные кровотечения, рвота с кровью, прямокишечные кровотечения, боль в селезенке, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, синдром раздражения кишечника, непроходимость кишечника, острый панкреатит (см. раздел “Особенности применения”), гепатит, кровоизлияния в печень,

    — воспаление слизистых оболочек, кровотечения из слизистых оболочек, боль в рту, боль и кровотечения из десен, петехии слизистой рта, гиперсаливация, обложенность языка, изменение цвета языка

    — ощущение холода

    — постинъекционный флебит, постинъекционная эритема, экстравазационное воспаление

    — невралгия

    — синдром лизиса опухоли (см. раздел “Особенности применения”)

    — почечная недостаточность, в том числе острая почечная недостаточность, почечная колика, гематурия, протеинурия, частое мочеиспускание, боль при мочеиспускании, олигурия, задержка мочи, энурез, боль в паху, боль в яичках, нарушение эректильной функции

    — кратковременная потеря сознания, расстройства внимания, беспокойство, повышенная активность, сонливость, мигрень

    — авгезия (потеря вкусовой чувствительности)

    — периферическая моторная нейропатия, неуверенные движения, нарушения походки, ишиас, когнитивные расстройства, мононейропатия, парезы, синдром “уставших ног”, расстройства речи

    — внутричерепные и субарахноидальные кровоизлияния, параплегия, возбуждение, делирий, ощущение усталости, нарушения настроения, изменения ментального состояния, нарушения сна, раздражительность, галлюцинации, анормальные сновидения

    — сухость глаз, конъюнктивит, выделения из глаз, нарушение зрительного восприятия, глазные кровотечения, фотофобия, раздражение, слезотечение, гиперемия конъюнктивы, припухлость глаз, блефарит

    — тинитус, глухота, гипокаузия, ослабление слуха

    — острый отек легких, легочная гипертензия

    — застойная сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца, тахикардия, аритмии, в том числе синусовая тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, фибрилляция передсердий, желудочковая гипокинезия, блокада синусового узла, полная атриовентрикулярная блокада; стенокардия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, тампонада сердца (см. “Особенности применения”)

    — «приливы» крови, петехии, экхимозы, пурпура, васкулиты, расширения сосудов, кровотечения из ран, инсульт

    — ночное потоотделение

    — эритематозные высыпания, аллопеция, генерализованый зуд, пятныстые высыпания, папулезные высыпания, узлы на коже, генерализованные высыпания, дерматиты потница псориаз васкулярные высыпания пролежни

    — отечность век, отечность лица, отечность суставов

    — нарушение роста ногтей, ихтиоз

    — скованность в суставах, боль в ягодицах, мышечные спазмы, подергивание мышц, ощущение тяжести в мышцах, скованность мышц, припухлость и боль в челюсти

    — кандидозная инфекция, в том числе оральный кандидоз, грибковая инфекция, сепсис, инфекции мочевыводящих путей, инфекции, вызванные Нaemophilus, пневмококковая пневмония, постгерпетическая невралгия, бактериемия, цитомегаловирусная инфекция, инфекционный мононуклеоз, ветряная оспа, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, грипп, бронхопневмония, плевральные инфекции

    — осложнения, связанные с постановкой катетеров: послепроцедурная боль, кровотечения, химические ожоги препаратом, катетороассоциированные инфекции

    Редко

    — уменьшение объема выброса левого желудочка

    — повышенная чувствительность к бортезомибу, бору

    — печеночная недостаточность

    — беременность и период лактации

    — детский и подростковый возраст до 18 лет

    Лекарственные взаимодействия

    У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии. Несмотря на то, что данные по взаимодействию бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, пациентам требуется тщательное наблюдение при одновременном применении с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифапицином). С осторожностью применять одновременно с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19.

    Особые указания

    С осторожностью применять при тяжелых нарушениях функций печени и почек, при указаниях в анамнезе на обмороки, диабетическую нейропатию, у пациентов, получающих гипотензивные препараты, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты.

    При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу антигипертензивных препаратов. Требуется особая осторожность при назначении препарата пациентам с наличием факторов риска развития судорог. До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. При снижении количества тромбоцитов <25000/мкл терапию следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы. С целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают антидиарейные препараты. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение. При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-ом цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения Ньюбортеза. К развитию симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи. При терапии Ньюбортезом больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка. При применении у пациентов, получающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.При работе с Ньюбортезом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

    В период лечения одного из половых партнеров и в течение следующих 3 месяцев рекомендуется пользоваться надежными методами контрацепции. Во всяком случае, если Ньюбортез применяется в период беременности или при наступлении беременности, пациенты должны знать о возможной опасности для плода.

    Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

    Некоторые побочные эффекты препарата, такие как повышенная утомляемость, головокружение, ортостатическая гипотензия и нарушения зрения, могут негативно влиять на способность управлять автомобилем и заниматься потенциально опасными видами деятельности, которые требуют повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. В этой связи рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и сложными механизмами.

    Симптомы: известен один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендованной дозы более чем вдвое) у больного сепсисом. Передозировка сопровождалась острым снижением артериального давления и нарушением температуры тела.

    Лечение: контроль показателей гемодинамики и температуры тела, интенсивная терапия гипотензии путем инфузионной терапии и другие симптоматические мероприятия. Специфический антидот не известен.

    Форма выпуска и упаковка

    По 3.5 мг (активного вещества) во флаконы бесцветного стекла, укупоренные резиновой пробкой, закатанные алюминиевым колпачком и закрытые белой пластиковой крышкой.

    По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

    Условия хранения

    Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

    Хранить в недоступном для детей месте!

    Приготовленный раствор хранить в оригинальной упаковке не более 8 часов при температуре не выше 25° C.

    Срок хранения

    2 года

    Препарат не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

    Условия отпуска из аптек

    По рецепту

    Производитель

    НВ Ремедиз Пвт. Лтд.

    Индия, Мумбаи-400 072, Андери-Ист, Чандивали, Оберой Гарден Эстейт, корпус Д, 3-ий этаж, оф. 3131.

    Адрес производственной площадки

    Хилл Топ Индастриал Естейт, Джармаджари. ЭПИП, Фаза-I, Бхатоли Калан Бадди, Дист. Солан, Хималач Прадеш

    Наименование и страна организации – упаковщика

    НВ Ремедиз Пвт. Лтд, Индия

    Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

    ТОО «Глобал Холдинг», Казахстан

    Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции

    ТОО «Глобал Холдинг»

    Адрес: 0500004, г.Алматы, ул.Желтоксан, 59.

    Номер телефона: +7 (727) 2581086

    Бортезомиб (Велкейд)

    Велкейд (Бортезомиб) как купить, цена и применение:

    Препарат нового поколения Велкейд (Бортезомиб), купить который по демократичной цене сегодня можно в свободном доступе – эффективное средство, которое применяется как монотерапия или в составе комплексной терапии таких редких заболеваний как миелома и мантийноклеточная лимфома. Сегодня существует много аналогов этого препарата, цена которого доступна, с действующим веществом бортезомиб. Велкейд производят в США, Франции, Италии и России. Соответственно, цена препаратов может зависеть от производителя и его ценовой политики. Велкейд (Бортезомиб) имеет доказанную высокую эффективность, но применение лекарств возможно только под наблюдением лечащего врача и при постоянном контроле клинических лабораторных показателей.

    Велкейд (Бортезомиб): механизм действия и борьбы с миеломой и мантийноклеточной лимфомой:

    Велкейд (Бортезомиб) является ингибитором химотрипсин-подобной активности клеток. Действующее вещество лекарственного средства принимает участие во внутриклеточном гомеостазе и эффективно подавляет активность протеасомы. Исследования in vitro показали, что при миеломе с множественными очагами поражения использование препаратов на основе бортезомиба позволяет дифференцировать активность остеобластов и эффективно подавлять функцию остеокластов. Это позволяет остановить опухолевый процесс на некоторых стадиях клинического течения таких заболеваний как миелома и мантийноклеточная лимфома.

    Инструкция по применению Бортезомиба:

    Велкейд (Бортезомиб), цена которых достаточно демократична на нашем сайте, и купить их можно без особых затруднений, имеет достаточно узкий спектр действия и, как правило, применяется для лечения:

    • мантийноклеточной лимфомы;
    • миеломной болезни.

    В лечении других онкопатологий данные препараты не применяются. Продолжительность курса лечения и дозировка лекарств определяются индивидуально ведущим специалистом и зависят от стадии клинического течения заболевания, лабораторных показателей и многих других факторов. Купить препараты можно без рецепта врача на нашем сайте. Цена на Велкейд или Бортезомиб, если вы заказываете препараты на нашем сайте, достаточно демократична и наши специалисты помогут вам подобрать нужные дозировки.

    Противопоказания и возможные побочные реакции:

    Велкейд и Бортезомиб (купить можно на нашем сайте) представляют собой достаточно эффективные препараты, которые успешно применяются для лечения миеломной болезни и мантийноклеточной лимфомы, но, как и любые другие препараты, имеют некоторые абсолютные и относительные противопоказания.

    К абсолютным противопоказаниям относят:

    • декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы;
    • острое течение некоторых болезней легких;
    • детский возраст пациента (не применяют у пациентов, не достигших 18-летия);
    • беременность;
    • кормление грудью (по показаниям может быть прекращено и назначено соответствующее лечение).

    Также есть и относительные противопоказания к применению Велкейд (Бортезомиб):

    • патологии почек;
    • функциональные нарушения печени;
    • эпилепсия и другие патологические состояния, сопровождающиеся судорогами;
    • обмороки различного генеза в анамнезе;
    • сахарный диабет ввиду несовместимости с некоторыми препаратами для лечения этой патологии;
    • обезвоживание, вызванное неукротимой рвотой или диареей;
    • запоры и некоторые другие состояния.

    Ввиду наличия такого количества противопоказаний, лекарство должно быть назначено врачом, и ни в коем случае нельзя заниматься самолечением. Также нельзя самостоятельно менять препараты, даже если они имеют аналогичное действующее вещество, так как у некоторых пациентов имеет место индивидуальная непереносимость к некоторым вспомогательным компонентам. Это очень актуально, так как купить препараты, цена которых приемлема, сегодня можно в свободном доступе, без рецепта врача.

    При системном применения таких лекарственных средств как Велкейд или Бортезомиб могут возникать некоторые побочные реакции, которые имеют индивидуальный характер и различную интенсивность и степень проявления. По этой причине, важно купить лекарства, которые максимально подходят именно вам, и цена на них будет доступна. Прежде чем купить Велкейд или Бортезомиб проконсультируйтесь с ведущим специалистом.

    В редких случаях, при приеме данных лекарственных средств, у пациентов могут наблюдаться:

    • лизис опухоли;
    • легочная гипертензия;
    • обратимая энцефалопатия;
    • вегетативная нейропатия и другие патологические изменения.

    Кроме того, при приеме Велкейд или Бортезомиб, цена которых достаточно доступна для пациентов, могут наблюдаться:

    • тошнота и рвота;
    • анафилактический шок (чаще – при индивидуальной непереносимости препаратов бортезомиба);
    • отек Квинке;
    • лейкопения и лимфопения;
    • грибковые инфекции (достаточно часто);
    • бронхопневмония;
    • сепсис;
    • герпес (опоясывающий, генитальный);
    • со стороны нервной системы – нарушения сна, раздражительность, снижение полового влечения, параличи и парезы (редко);
    • одышка, кровохаркание;
    • часто – запор;
    • нарушения общего соматического состояния, повышение температуры тела до фебрильных показателей, быстрая утомляемость, слабость, гриппоподобная симптоматика, отеки;
    • воспаление подкожной клетчатки;
    • болезненные ощущения в месте введения раствора;

    Стоит отметить, что очень редко, но прием препаратов Велкейд (Бортезомиб) приводит к летальному исходу, если у пациента развиваются необратимые функциональные или другие нарушения. Впрочем, большинство пациентов достаточно хорошо переносят лекарства этого ряда, и побочные реакции проходят через некоторое время после начала приема.

    Где купить Велкейд (Бортезомиб) и насколько он эффективен:

    Препараты Велкейд (Бортезомиб) сегодня можно купить в свободном доступе и пациент может выбрать аптеку или компанию-поставщика лекарственных средств, у которых цена на эти лекарства будет значительно отличаться. Велкейд (Бортезомиб) вы можете купить на нашем сайте и цена их самая низкая по России и СНГ.

    Эффективность препаратов Велкейд или Бортезомиб (цена вариативна в зависимости от поставщика) клинически доказана и не вызывает сомнений. Современная медицина имеет большой опыт применения лекарств этой группы у пациентов с диагнозами миелома и мантийноклеточная лимфома. Нет только опыта использования данных препаратов у детей, а потому данные препараты не применяют у пациентов младше 18 лет.

    Купить Велкейд или Бортезомиб вы можете на нашем сайте. Цена на все лекарственные средства, которые мы предлагаем пациентам, достаточно демократична. У нас вы можете купить как оригинальные препараты, цена которых достаточно высока, так и дженерики и аналоги, стоимость которых более доступна широкому кругу пациентов. Всю информацию можно получить у наших специалистов по телефонам, которые вы найдете в разделе нашего сайта «Контакты».

    Купить Бортезомиб, цена лекарства, инструкция, аналоги.

    Bortezomib

    Тип препарата: Бортезомиб является таргетной терапией. Бортезомиб классифицируется как ингибитор протеасомы. (Подробнее см. Ниже «Как работает этот препарат»).

    Для чего используется Бортезомиб:

    • Лечение множественной миеломы.
    • Лечение мантийно-клеточной лимфомы, получавшей хотя бы одну предшествующую терапию.

    Примечание. Если препарат был одобрен для однократного применения, врачи могут решить использовать этот же препарат для решения других проблем, если они считают, что он может быть полезным.

    Как дается бортезомиб:

    • Как внутривенная (в вену) инъекция.
    • В виде подкожной (под кожей) инъекции в бедро или живот.
    • Количество бортезомиба, которое вы получите, зависит от многих факторов, включая ваш рост и вес, общее состояние вашего здоровья или другие проблемы со здоровьем, а также тип рака или состояния, которое лечат. Ваш доктор определит вашу дозу и график.

    Побочные эффекты:

    Важные вещи, которые следует помнить о побочных эффектах бортезомиба:

    • Большинство людей не испытывают все перечисленные побочные эффекты.
    • Побочные эффекты часто предсказуемы с точки зрения их начала и продолжительности.
    • Побочные эффекты почти всегда обратимы и исчезнут после завершения лечения.
    • Есть много вариантов, которые помогут минимизировать или предотвратить побочные эффекты.
    • Нет никакой связи между наличием или серьезностью побочных эффектов и эффективностью лекарства.

    У пациентов, принимающих бортезомиб, распространены следующие побочные эффекты (встречающиеся в более чем 30% случаев):

    • Усталость, генерализованная слабость
    • Периферическая невропатия: характеризуется снижением чувствительности и парестезией (онемение и покалывание рук и ног). Там может быть ухудшение существующей невропатии. Вашему врачу может потребоваться изменить дозу или график приема бортезомиба. Симптомы могут улучшиться или вернуться к исходным показателям у некоторых пациентов после прекращения приема бортезомиба.
    • Тошнота, рвота
    • понос
    • Плохой аппетит
    • Запор
    • Низкое количество тромбоцитов. (Это может повысить риск кровотечения.) (Надир: 11 дней)
    • лихорадка
    • Низкое количество эритроцитов (анемия).

    Эти побочные эффекты являются менее распространенными побочными эффектами (встречающимися примерно у 10-29%) пациентов, получающих бортезомиб:

    • Головная боль
    • Трудность сна (бессонница)
    • Боли в суставах, артралгии, миалгии
    • Отек лица, рук, ступней или ног (отек).
    • Низкое количество лейкоцитов. (Это может повысить риск заражения.)
    • Сбивчивое дыхание
    • Головокружение
    • Сыпь (см. Кожные реакции)
    • дегидратация
    • Инфекция верхних дыхательных путей
    • Кашель
    • Боль в костях
    • тревожность
    • Мышечные спазмы
    • Изжога
    • Боль в животе
    • Низкое кровяное давление
    • зудящий
    • Размывание зрения
    • Нарушения анализа крови: (низкое содержание натрия, низкое содержание магния, низкое содержание кальция, низкое содержание калия).

    Не все побочные эффекты перечислены выше. Некоторые из них, которые встречаются редко (встречаются менее чем у 10% пациентов), не перечислены здесь. Тем не менее, вы всегда должны сообщать своему врачу, если у вас возникнут какие-либо необычные симптомы.

    Когда обращаться к врачу или поставщику медицинских услуг:

    Немедленно , днем или ночью, свяжитесь с вашим врачом , если у вас появятся какие-либо из следующих симптомов:

    • Лихорадка 100,4 ° F (38 ° C) или выше, озноб (возможные признаки инфекции)
    • Одышка, одышка, затрудненное дыхание, закупорка горла, отек лица, крапивница (возможна аллергическая реакция).

    Следующие симптомы требуют медицинской помощи, но не являются неотложными. Свяжитесь с вашим лечащим врачом в течение 24 часов, заметив следующее:

    • Тошнота (мешает принимать пищу и не получает предписанных лекарств).
    • Рвота (рвота более 4-5 раз за 24 часа).
    • Диарея (4-6 эпизодов в течение 24 часов).
    • Запор, не устраненный слабительным использованием.
    • Необычное кровотечение или кровоподтеки
    • Черный или смолистый стул или кровь в вашем стуле.
    • Кровь в моче.
    • Чрезвычайная усталость (неспособность заниматься самообслуживанием).
    • Новые или ухудшение симптомов периферической невропатии.
    • Отек, покраснение и / или боль в одной ноге или руке, а не в другой.
    • Отек ног или лодыжек. Внезапное увеличение веса.
    • Признаки инфекции, такие как покраснение или припухлость, боль при глотании, кашель слизистой или болезненное мочеиспускание.
    • Невозможно есть или пить в течение 24 часов или иметь признаки обезвоживания: усталость, жажда, сухость во рту, темнота и уменьшение количества мочи или головокружение.

    Всегда сообщайте своему врачу, если у вас есть какие-либо необычные симптомы.

    Меры предосторожности:

    • Перед началом лечения бортезомибом обязательно сообщите своему врачу о любых других лекарствах, которые вы принимаете (включая рецептурные, безрецептурные, витамины, растительные лекарственные средства и т. Д.). Не принимайте аспирин или продукты, содержащие аспирин, если это не разрешено вашим врачом.
    • Не принимайте какие-либо виды иммунизации или вакцинации без разрешения врача при приеме бортезомиба.
    • Скажите своему врачу, если вы беременны или можете забеременеть до начала этого лечения. Беременность категории D (бортезомиб может быть опасен для плода. Женщины, которые беременны или становятся беременными, должны быть проинформированы о потенциальной опасности для плода.)
    • Для мужчин и женщин: не зачать ребенка (забеременеть) во время приема бортезомиба. Рекомендуются барьерные методы контрацепции, такие как презервативы. Обсудите с врачом, когда вы можете безопасно забеременеть или зачать ребенка после терапии.
    • Не кормить грудью во время приема этого лекарства.

    Советы по уходу за собой:

    • Вы можете испытывать сонливость или головокружение; Избегайте вождения или выполнения заданий, требующих настороженности, до тех пор, пока не станет известен ваш ответ на препарат.
    • Пейте по крайней мере два-три литра жидкости каждые 24 часа, если нет других указаний.
    • Вы можете подвергнуться риску заражения сразу же лихорадкой или любыми другими признаками инфекции своему врачу.
    • Избегайте контактных видов спорта или занятий, которые могут привести к травме.
    • Чтобы уменьшить тошноту, принимайте лекарства от тошноты, как это предписано врачом, и ешьте небольшими частыми приемами пищи.
    • Как правило, употребление алкогольных напитков должно быть сведено к минимуму или полностью исключено. Вы должны обсудить это с вашим доктором.
    • Достаточно времени для отдыха.
    • Поддерживать хорошее питание.
    • Если вы испытываете симптомы или побочные эффекты, обязательно обсудите их с врачом. Они могут назначать лекарства и / или предлагать другие предложения, эффективные для решения таких проблем.
    • Держите ваши кишки в движении. Ваш лечащий врач может назначить смягчитель стула для предотвращения запоров, которые могут быть вызваны этим лекарством.
    • Соблюдайте режим лечения от диареи, предписанный вашим лечащим врачом.
    • Ешьте продукты, которые могут помочь уменьшить диарею. (см. управление побочными эффектами — диарея).
    • Ацетаминофен или ибупрофен может помочь снять дискомфорт от лихорадки, головной боли и / или общих болей и болей. Тем не менее, обязательно поговорите со своим врачом, прежде чем принимать его.

    Мониторинг и тестирование:

    Пока вы принимаете бортезомиб, вы будете регулярно проверяться вашим лечащим врачом, чтобы отслеживать побочные эффекты и проверять вашу реакцию на терапию. Ваш врач также назначит периодические анализы крови для контроля вашего общего анализа крови (CBC), а также функций других органов (таких как ваши почки и печень) и электролитов крови.

    Как Бортезомиб работает:

    Таргетная терапия является результатом около 100 лет исследований, посвященных пониманию различий между раковыми клетками и нормальными клетками. До настоящего времени лечение рака было сосредоточено, главным образом, на уничтожении быстро делящихся клеток, потому что одной из особенностей раковых клеток является то, что они быстро делятся. К сожалению, некоторые из наших нормальных клеток тоже быстро делятся, вызывая множество побочных эффектов.

    Таргетная терапия заключается в выявлении других особенностей раковых клеток. Ученые ищут конкретные различия в раковых клетках и нормальных клетках. Эта информация используется для создания целевой терапии для атаки раковых клеток без повреждения нормальных клеток, что приводит к меньшему количеству побочных эффектов. Каждый тип целевой терапии работает немного по-своему, но все они влияют на способность раковой клетки расти, делиться, восстанавливаться и / или связываться с другими клетками.
    Существуют различные типы целевых методов лечения, которые подразделяются на три широкие категории. Некоторые целевые методы лечения фокусируются на внутренних компонентах и функциях раковой клетки. Целевая терапия использует маленькие молекулы, которые могут проникнуть в клетку и нарушить функцию клеток, что приводит к их смерти. Существует несколько видов таргетной терапии, которые фокусируются на внутренних частях клеток. Другие таргетные терапии нацелены на рецепторы, которые находятся снаружи клетки. Терапия, нацеленная на рецепторы, также известна как моноклональные антитела. Ингибиторы антиангиогенеза нацелены на кровеносные сосуды, которые снабжают клетки кислородом, в конечном итоге вызывая голодание клеток.

    Продолжаются исследования, чтобы определить, какие виды рака лучше всего лечить с помощью целенаправленной терапии, и определить дополнительные цели для других типов рака.

    Бортезомиб направляет и ингибирует протеасомный ферментный комплекс в клетке. Протеасома является частью клеточного механизма и выполняет много функций в клетке, например, помогает контролировать уровень многих белков, которые помогают регулировать деление и выживание клеток. Нарушая его функцию, это может привести к апоптозу (самоубийству клетки). В лаборатории было показано, что раковые клетки более чувствительны к воздействию ингибиторов протеасом, чем нормальные клетки. При множественной миеломе бортеземиб работает, блокируя активацию молекул адгезии, которые позволяют плазматическим клеткам «гнездиться» в костном мозге.

    Примечание. Мы настоятельно рекомендуем вам поговорить с вашим лечащим врачом о вашем конкретном состоянии здоровья и методах лечения. Информация, содержащаяся на этом сайте, предназначена для того, чтобы быть полезной и образовательной, но не заменяет медицинскую консультацию.

    Купить Бортезомиб, цена лекарства, инструкция, аналоги.

    Бортезомиб

    Лечение следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
    Чаще всего при терапии бортезомибом наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. При снижении количества тромбоцитов менее 25 тыс./ мкл терапию следует приостановить. При восстановлении числа тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы; для профилактики тошноты и рвоты — противорвотных препаратов; при возникновении диареи — противодиарейные ЛС; для профиалктики или лечения обезвоживания — регидратационная терапия и поддержание водно-электролитного баланса.
    В связи с возможным развитием непроходимости кишечника, за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение. При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения.
    У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих повышенный риск развития судорог, требуется особая осторожность. Терапия препаратом часто сопровождается развитием ортостатической гипотензии (в большинстве случаев слабой или средней тяжести), которая может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные эпизоды потери сознания. Механизм развития ортостатической гипотонии не известен (возможно, связан с вегетативной нейропатией). У больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинформировать о необходимости обращения к врачу в случае возникновения головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотонии рекомендуется введение жидкости, ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных ЛС.
    При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности, к которой может предрасполагать задержка жидкости.
    Имеются редкие сообщения о развитии на фоне лечения препаратом острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, образование инфильтратов в легких, острый респираторный дистресс-синдром, некоторые из которых были фатальными.
    До начала терапии необходимо провести рентгенологическое исследование органов грудной клетки для выявления возможных изменений в легких.
    В случае ухудшения имеющихся или при появлении новых симптомов со стороны легких (в т.ч. кашель, одышка), необходимо провести срочные диагностические мероприятия и назначить соответствующее лечение. При решении вопроса о продолжении терапии необходимо сопоставить риск и пользу.
    В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи.
    При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка. При одновременном применении пероральных гипогликемических ЛС, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости проводить коррекцию их дозы.
    Следует тщательно наблюдать за больными при одновременном применении в комбинации с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифампицином). Следует проявлять осторожность при одновременном применении бортезомиба с субстратами ферментов CYP3A4 и CYP2C19. В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
    При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
    Некоторые побочные действия, такие как повышенная утомляемость, головокружение, ортостатическая гипотензия и нарушение зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и механизмами следует соблюдать особую осторожность.
    Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета (раствор должен быть прозрачным и бесцветным). При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Максимальный срок хранения приготовленного раствора — 8 ч.

    Бортезомиб: описание, инструкция, цена

    Фармакологическое действие
    Модифицированная борная кислота — обратимый высокоселективный ингибитор активности протеасомы 26S, присутствующей в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и катализирующей расщепление основных белков, участвующих в жизненном цикле клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипси-ноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.
    Миеломные клетки (in vitro) в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.
    Механизм разрушения клеток миеломы заключается в блокаде активации NF-kB, который в нормальных клетках NF-kB (существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, удерживющим его в неактивной форме в цитозоли. Неко-торые опухоли содержат активированные формы NF-kB. Протеасома катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, влияет на выживаемость и пролиферацию клетки. Все это способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (стимулируют рост клеток миеломы).
    In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.
    Фармакокинетика
    После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме снижается по двухфазной кривой, характеризующейся быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения. Начальный T1/2 — 5-15 ч. Объем распределения — 1659-3294 л (489-1884 л/кв.м).
    После многократного введения клиренс снижается, что приводит к увеличению Т1/2 в фазе выведения — до 40-193 ч и AUC . Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба и на величину Сmax, и Т1/2. После введения третьей дозы в первом цикле лечения конечный T1/2 увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, а AUC — с 30.1 до 54 ч х нг/мл. При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связь с белками — 82.9% и не зависит от концентрации.
    In vitro метаболизируется с участием ферментов CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Метаболиты не обладают фармакологической активностью. Небольшое количество неизмененного препарата выводится с мочой.
    Показания к применению
    В комбинированной терапии: множественная миелома (терапия 1-й линии).
    Множественная миелома (терапия 2-й линии).
    Лимфома из клеток мантийной зоны (терапия 2-й линии).
    Противопоказания
    Гиперчувствительность (в т.ч. к бору), острые диффузные инфильтративные заболевания легких и перикарда, тяжелая печеночная недостаточность, беременность, период лактации, детский возраст (отсутствие опыта применения).
    С осторожностью
    Тяжелая почечная недостаточность, тяжелая невропатия в анамнезе, судороги или эпилепсия в анамнезе, эпизоды потери сознания в анамнезе, диабетическая нейропатия, одновременный прием гипотензивных ЛС, обезвоживание на фоне диареи или рвоты, амилоидоз.
    Режим дозирования
    В/в струйно в течение 3-5 сек через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9% раствором NaCl. Препарат разводят 0.9% раствором NaCl (3.5 мл) с соблюдением правил асептики (препарат не содержит консервантов) до концентрации 1 мг/мл. Длительность растворения препарата не превышает 2 мин.
    Рекомендуемая начальная доза — 1.3 мг/кв.м 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11-й), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введени-ем последовательных доз должно пройти не менее 72 ч.
    Курс лечения — 21 день. Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.
    В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.
    При достижении частичного ответа рекомендуется продолжение терапии, но не более 8 циклов.
    При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й ст. или ге-матологической токсичности 4-й ст., за исключением нейропатии, лечение следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение можно возоб-новить в сниженной на 25% дозе (дозу 1.3 мг/кв.м снижают до 1 мг/кв.м; дозу 1 мг/кв.м — до 0.7 мг/кв.м). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены препара-та, если польза от его применения явно не превышает риск.
    При появлении нейропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с тяжестью периферической нейропатии: 1-я ст. (парестезия и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции — коррекции дозы и режима введения не требуется; 1-я ст. с болью или 2-я ст. (нарушение функ-ции, но не повседневной активности) — дозу снижают до 1 мг/кв.м; 2-я ст. с болью или 3-я ст. (нарушение повседневной активности) — приостанавливают введение до исчезновения симптомов токсичности. После этого лечение возобновляют в сни-женной до 0.7 мг/кв.м дозе и уменьшают частоту введения до 1 раза в неделю; 4-я ст. (стойкая потеря чувствительности, нарушающая функцию) — отменяют препарат.
    У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе препарат применяют только после тщательной оценки соотношения риск/польза.
    Коррекция дозы у пожилых и пациентов с ХПН не требуется.
    Побочное действие
    Очень часто — более 10%, часто — 1-10%, нечасто — 0.1-1%, редко — 0.01-0.1%, очень редко — менее 0.01%, включая отдельные случаи.
    Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — опоясывающий герпес (включая диссеминированную инфекцию); часто — пневмония, бронхит, синусит, назофарингит, простой герпес; нечасто — сепсис, бактериемия, пневмококковая пневмония, очаговая пневмония, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, катетер-ассоциированные инфекции, плеврит, инфекции, вызванные H. influenzae, ЦМВ-инфекция, грипп, инфекционный мононуклеоз, ветряная оспа, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, кандидоз, включая кандидоз ротовой полости, грибковые инфекции, постгерпетическая невралгия, блефарит, др. инфекции.
    Со стороны органов кроветворения: очень часто — тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто — лейкопения, лимфопения; нечасто — панцитопения, фебрильная нейтропения, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия.
    Аллергические реакции: нечасто — гиперчувствительность, иммунокомплексные реакции, реакции, предположительно обусловленные иммунокомплексным механизмом (по типу сывороточной болезни), полиартрит с сыпью.
    Со стороны эндокринной системы: нечасто — неадекватная секреция АДГ.
    Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита; часто — дегидратация, гипокалиемия, гипергликемия; нечасто — гиперкалиемия, кахексия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипернатриемия, гипонатриемия, гипогликемия, гиперурикемия, недостаточность цианокобаламина, повышение аппетита, гипомагниемия, гипофосфатемия.
    Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, парестезия, головная боль; часто — полинейропатия, усугубление периферической нейропатии, головокружение (исключая вестибулярное головокружение), дисгевзия, дизестезия, гипестезия, тремор, летаргия; спутанность сознания, депрессия, бессонница, тревога; нечасто — параплегия, внутричерепное кровотечение, судороги, вызванные субарахноидальным кровоизлиянием, периферическая моторная нейропатия, обморок, парез, нарушение концентрации внимания, повышение двигательной активности, агевзия, сонливость, мигрень, когнитивные нарушения, судорожные движения, постуральное головокружение, ишиас, мононейропатия, нарушение речи, синдром ‘беспокойных ног’; ажитация, делирий, галлюцинации, беспокойство, колебания настроения, изменение умственных способностей, нарушение сна, раздражительность, нарушение сновидений, невралгия.
    Со стороны органов чувств: часто — затуманенное зрение, боль в глазу, вестибулярное головокружение; нечасто — кровоизлияние в глаз, нарушение зрения, ксерофтальмия, конъюнктивит, выделения из глаза, фотофобия, раздражение глаз, усиление слезотечения, гиперемия конъюнктивы, припухлость глаза; глухота, шум в ушах, снижение слуха, нарушение звуковосприятия.
    Со стороны ССС: часто — снижение АД, ортостатическая и постуральная гипотензия, флебит, гематома, повышение АД; нечасто — остановка сердца, кардиогенный шок, инфаркт миокарда, стенокардия напряжения, нестабильная стенокардия, возникновение или обострение ХСН, гипокинезия желудочков, СН, отек легких, острый отек легких, остановка синусового узла, полная AV блокада, тахикардия (в т.ч. синусовая и наджелудочковая), аритмия, фибрилляция предсердий, сердцебиение; кровоизлияние в мозг, васкулит, инсульт, легочная гипертензия, петехии, экхимозы, пурпура, изменение цвета вен, вздутие вен, раневое кровотечение, гиперемия, ‘приливы’; редко — снижение фракции выброса ЛЖ.
    Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка; часто — одышка при нагрузке, носовое кровотечение, кашель, ринорея; нечасто — остановка дыхания, гипоксия, застой в легких, плевральный выпот, бронхиальная астма, дыхательный алкалоз, тахипноэ, чихание, заложенность носа, хрипота, ринит, гипервентиляция, ортопноэ, боль в грудной клетке, боль в придаточных пазухах; стеснение в груди, продуктивный кашель, ощущение нехватки воздуха.
    Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, запор; часто — боль в животе, стоматит, диспепсия, неоформленный стул, боль в эпигастрии, метеоризм, вздутие живота, икота, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в гортани и глотке, сухость слизистой оболочки полости рта; нечасто — острый панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, антибиотик-ассоциированный колит, колит, рвота кровью, геморрагическая диарея, кровотечение из ЖКТ, кровотечение из прямой кишки, энтерит, дисфагия, дискомфорт в животе, отрыжка, нарушение моторики ЖКТ, боль во рту, рвотные позывы, изменение ритма опорожнения кишечника, боль в проекции селезенки, эзофагит, гастрит, рефлюкс-эзофагит, желудочно-кишечная боль, десневые кровотечения, боль в деснах, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, синдром ‘раздраженного кишечника’, петехии на слизистой оболочке полости рта, гиперсаливация, обложенность языка, изменение цвета языка, каловый завал; гепатит, кровоизлияние в печень.
    Со стороны кожных покровов: очень часто — сыпь; часто — периорбитальный отек, крапивница, зудящая сыпь, почесуха, эритема, повышенное потоотделение, сухость кожи, экзема; нечасто — геморрагическая или эритематозная сыпь, фотосенсибилизация, ушиб, генерализованный зуд, макулезная сыпь, псориаз, генерализованная сыпь, отек век, лица, дерматит, алопеция, поражение ногтей, изменение цвета кожи, атопический дерматит, нарушение структуры волос, тепловая сыпь, повышенная ночная потливость, боль при надавливании, ихтиоз, кожные узелки.
    Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто — миалгия; часто — мышечная слабость, мышечно-скелетная боль, боль в конечностях, мышечные крампи, артралгия, оссалгия, боль в спине, периферические отеки; нечасто — мышечные спазмы, судороги мышц, чувство тяжести, мышечное напряжение, припухлость суставов, тугоподвижность суставов, боль в ягодицах, припухлость, боль в челюсти.
    Со стороны мочевыделительной системы: часто — нарушение функции почек, дизурия; нечасто — почечная недостаточность, в т.ч. острая, олигурия, почечная колика, гематурия, протеинурия, задержка мочи, учащенное мочеиспускание, затруднение мочеиспускания, боль в пояснице, недержание мочи, болезненный позыв на мочеиспускание, пролиферативный гломерулонефрит.
    Со стороны репродуктивной системы: боль в яичках, эректильная дисфункция.
    Общие и местные реакции: нечасто — флебит, болезненность, эритема, боль, кровотечение.
    Лабораторные показатели: часто — снижение масса тела, снижение активности ЛДГ плазмы; нечасто — повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, амилазы, гипербилирубинемия, гипопротеинемия, гиперкреатининемия, повышение мочевины сыворотки, нарушение функциональных проб печени, эритропения, лейкопения, снижение бикарбонатного буфера плазмы, аритмии, повышение активности C-реактивного белка, снижение содержания фосфатов, повышение массы тела.
    Прочие: очень часто — утомление, лихорадка; часто — астения, слабость, дрожь, общий дискомфорт, гриппоподобный синдром, периферические отеки, боль в груди, боль, отеки; нечасто — падения, кровоизлияние в слизистые оболочки, мукозит, озноб, чувство сдавления в груди, дискомфорт в груди, боль в паховой области, синдром распада опухоли, катетер-ассоциированные осложнения, ожоги.
    Постмаркетинговый опыт.
    Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна — герпетический энцефалит, септический шок.
    Аллергические реакции: частота неизвестна — ангионевротический отек.
    Со стороны нервной системы: частота неизвестна — энцефалопатия, автономная нейропатия.
    Со стороны органов чувств: частота неизвестна — офтальмогерпес.
    Со стороны ССС: частота неизвестна — тампонада сердца, перикардит, остановка сердца и дыхания, желудочковые аритмии, полная AV блокада, фибрилляция предсердий, тахикардия, в т.ч. синусовая и желудочковая.
    Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна — пневмонит, пневмония, интерстициальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, острые диффузные инфильтративные заболевания легких, легочная гипертензия, дыхательная недостаточность, легочное кровотечение, отек легких, в т.ч. острый, эмболия легочной артерии.
    Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна — ишемический колит, печеночная недостаточность.
    Передозировка
    Описан 1 случай передозировки (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 раза) у больного с сепсисом. Симптомы: выраженное снижение АД.
    Лечение: контроль показателей гемодинамики, симптоматическая терапия (в т.ч. инфузионная терапия). Специфический антидот не известен.
    Взаимодействие
    Исследований лекарственных взаимодействий бортезомиба не проводилось. В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного участия CYP2D6 в метаболизме бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.
    Мощный ингибитор CYP3A4 кетоконазол повышает AUC бортезомиба на 35%.
    В клинических исследованиях у больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипо- и гипергликемии.
    Препарат нельзя смешивать в одном шприце с др. ЛС.
    Особые указания
    Лечение следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
    До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
    Чаще всего при терапии бортезомибом наблюдается преходящая тромбоцитопения, при этом наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11-й день цикла. При снижении количества тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию следует приостановить. При восстановлении числа тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы; для профилактики тошноты и рвоты — противорвотных препаратов; при возникновении диареи — противодиарейные ЛС; для профиалктики или лечения обезвоживания — регидратационная терапия и поддержание водно-электролитного баланса.
    В связи с возможным развитием непроходимости кишечника, за больными с запорами следует проводить динамическое наблюдение.
    При возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения.
    У больных с судорогами или эпилепсией в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. При лечении больных, имеющих повышенный риск развития судорог, требуется особая осторожность.
    Терапия препаратом часто сопровождается развитием ортостатической гипотензии (в большинстве случаев слабой или средней тяжести), которая может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные эпизоды потери сознания. Механизм развития ортостатической гипотонии не известен (возможно, связан с вегетативной нейропатией). У больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты следует соблюдать осторожность. Больных следует проинформировать о необходимости обращения к врачу в случае возникновения головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотонии рекомендуется введение жидкости, ГКС и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных ЛС.
    При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности, к которой может предрасполагать задержка жидкости.
    Имеются редкие сообщения о развитии на фоне лечения препаратом острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, образование инфильтратов в легких, острый респираторный дистресс-синдром, некоторые из которых были фатальными.
    До начала терапии необходимо провести рентгенологическое исследование органов грудной клетки для выявления возможных изменений в легких.
    В случае ухудшения имеющихся или при появлении новых симптомов со стороны легких (в т.ч. кашель, одышка), необходимо провести срочные диагностические мероприятия и назначить соответствующее лечение. При решении вопроса о продолжении терапии необходимо сопоставить риск и пользу.
    В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи.
    При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, т.к. неизвестно влияние угнетения активности протеасом при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.
    При одновременном применении пероральных гипогликемических ЛС, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости проводить коррекцию их дозы.
    Следует тщательно наблюдать за больными при одновременном применении в комбинации с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифампицином). Следует проявлять осторожность при одновременном применении бортезомиба с субстратами ферментов CYP3A4 и CYP2C19.
    В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции.
    При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.
    Некоторые побочные действия, такие как повышенная утомляемость, головокружение, ортостатическая гипотензия и нарушение зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи при управлении транспортными средствами и механизмами следует соблюдать особую осторожность.
    Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета (раствор должен быть прозрачным и бесцветным). При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Максимальный срок хранения приготовленного раствора — 8

    Бортезомиб : инструкция по применению

    Серьезные нежелательные реакции во время терапии бортезомибом наблюдаются нечасто и включают сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЛ), острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях регистрируют вегетативную нейропатию. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечаются следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, повышенная утомляемость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т. ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия.

    Безопасность применения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой

    Информация о нежелательных реакциях (НР), имеющих вероятную или возможную связь с применением бортезомиба, представлена на основании обобщенных результатов клинических испытаний и данных постмаркетингового применения бортезомиба.

    Инфекции и инвазии: часто – простой герпес, опоясывающий герпес (в т. ч. диссеминированный и офтальмогерпес), пневмония, грибковые инфекции; нечасто – инфекции, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, сепсис (в т. ч. септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит, бактериемия (в т. ч. стафилококковая), ячмень, грипп, воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции, связанные с применением медицинских приборов, инфекции кожи, инфекции уха, стафилококковые инфекции, зубные инфекции; редко – менингит (в т. ч. бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барра, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, синдром хронической усталости.

    Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко – злокачественные новообразования, плазмоцитарный лейкоз, карцинома почки, новообразования, грибовидный микоз, доброкачественные новообразования.

    Со стороны кровеносной и лимфатической систем: очень часто – тромбоцитопения, нейтропения, анемия; часто – лейкопения, лимфопения; нечасто – панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, гемолитическая анемия; редко – диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), тромбоцитоз, синдром повышенной вязкости крови, нарушения со стороны тромбоцитов, тромбоцитопеническая пурпура, нарушения со стороны крови, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация.

    Со стороны иммунной системы: нечасто – отек Квинке, гиперчувствительность; редко – анафилактический шок, амилоидоз, реакции с образованием иммунных комплексов (тип III).

    Со стороны эндокринной системы: нечасто – синдром Иценко-Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона: редко – гипотиреоз.

    Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто – снижение аппетита; часто – обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипокальциемия, изменение активности ферментов; нечасто – синдром лизиса опухоли, отсутствие прибавки массы тела, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, изменение концентрации мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости; редко – гипермагниемия, ацидоз, нарушение водно-электролитного баланса, избыточное накопление жидкости, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия, нарушение обмена веществ, дефицит витаминов группы В, дефицит витамина B12, подагра, повышенный аппетит, непереносимость алкоголя.

    Психические нарушения: часто – расстройства и нарушения настроения, тревожное расстройство, расстройства и нарушения сна; нечасто – изменения психического статуса, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбуждение; редко – суицидальные мысли, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо.

    Со стороны нервной системы: очень часто – нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия; часто – двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. обморок), головокружение, извращение вкуса, вялость, головная боль; нечасто – тремор, периферическая сенсомоторная нейропатия, дискинезия, нарушение равновесия и координации, потеря памяти (искл. деменцию), энцефалопатия, СОЗЛ, нейротоксичность, судороги, постгерпетическая невралгия, расстройство речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушение концентрации внимания, патологические рефлексы, паросмия; редко – внутримозговое кровоизлияние, внутричерепное кровоизлияние (в т. ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, дисбаланс вегетативной нервной системы, вегетативная нейропатия, паралич черепных нервов, паралич, парез, предобморочное состояние, синдром поражения ствола мозга, нарушение мозгового кровообращения, корешковый синдром, психомоторная гиперактивность, компрессия спинного мозга, когнитивные расстройства, расстройства движений, расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония мышц.

    Со стороны органов зрения: часто – отек глаз, нарушения зрения, конъюнктивит; нечасто – кровоизлияние в глаз, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз, боль в глазах, усиленное слезотечение, выделения из глаз; редко – поражение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, поражение глаз (в т. ч. век), дакриоаденит, светобоязнь, фотопсия, оптическая нейропатия, различные степени нарушения зрения (до слепоты).

    Со стороны органов слуха и равновесия: часто – вертиго; нечасто – дизакузия (в т. ч. звон в ушах), нарушение слуха (до глухоты), дискомфорт в области уха; редко – кровотечение, вестибулярный нейронит, поражение уха.

    Со стороны сердца: нечасто – тампонада сердца, кардиопульмонарный шок, фибрилляция сердца (в т. ч. фибрилляция предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т. ч. экссудативный перикардит), кардиомиопатия, желудочковая дисфункция, брадикардия; редко – трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые нарушения (в т. ч. кардиогенный шок), аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт», стенокардия нестабильная, заболевания клапанов сердца, коронарная недостаточность, остановка синусового узла.

    Со стороны сосудистой системы: часто – понижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, повышение артериального давления; нечасто – инсульт, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т. ч. поверхностный), циркуляторный коллапс (в т. ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т. ч. периренальная), снижение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (в т. ч. окулярная); редко – эмболия периферических сосудов, лимфедема, бледность, эритромелалгия, вазодилатация, изменение окраски вен, венозная недостаточность.

    Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто – одышка, носовое кровотечение, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, кашель; нечасто – легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (в т. ч. острый), легочное альвеолярное кровоизлияние, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, заложенность дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание; редко – дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, ателектаз, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, нарушения со стороны бронхов, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, чувство стеснения в горле, сухость в горле, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей.

    Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): очень часто – тошнота, рвота, диарея, запор; часто – кровотечение из ЖКТ (в т. ч. кровотечение слизистой оболочки), диспепсия, стоматит, нарушение тонуса ЖКТ, боль в области горла и глотки, боли в области живота (в т. ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости, метеоризм; нечасто – панкреатит (в т. ч. хронический), рвота кровью, отечность губ, обструкция ЖКТ (в т. ч. кишечная непроходимость), дискомфорт в животе, изъязвления слизистой оболочки полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т. ч. псевдомембранозный колит), ишемический колит, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, нарушения со стороны ЖКТ, налет на языке, нарушение моторики ЖКТ, нарушения со стороны слюнных желез; редко – острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония анального сфинктера, фекалома, изъязвления и перфорация желудочно-кишечного тракта, гипертрофия десен, мегаколон, выделения из прямой кишки, появление волдырей в глотке, боль в губах, периодонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, нарушения стула.

    Со стороны гепатобилиарной системы: часто – изменение уровня печеночных ферментов; нечасто – гепатотоксичность (в т. ч. печеночные нарушения), гепатит, холестаз; редко – печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда-Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровотечение, желчнокаменная болезнь.

    Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, зуд, эритема, сухость кожи; нечасто – мультиформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсическая кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, дерматит, изменение структуры волос, поражения волосяного покрова, петехия, экхимоз, поражение кожи, пурпура, новообразования кожи, псориаз, гипергидроз, ночная потливость, пролежни, угревая сыпь, волдыри, нарушение пигментации кожи; редко – реакции со стороны кожи, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, ладонно-подошвенная эритродизестезия, подкожные кровотечения, сетчатое ливедо, индурация кожи, папула, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, поражения кожи неуточненные, эритроз, язвы кожи, поражение ногтей.

    Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто – костно-мышечные боли; часто – мышечные спазмы, боли в конечностях, слабость мышц; нечасто – мышечные подергивания, отеки суставов, артрит, тугоподвижность суставов, миопатия, ощущение тяжести; редко – рабдомиолиз, синдром височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, костные нарушения, инфекции и воспаление костно-мышечной и соединительной ткани, синовиальные кисты.

    Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – нарушение функции почек; нечасто – острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, жалобы со стороны мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушение мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, поллакиурия; редко – раздражение мочевого пузыря.

    Со стороны половых органов и молочных желез: нечасто – вагинальные кровотечения, боль в гениталиях, эректильная дисфункция; редко – нарушение функции яичек, простатит, нарушение функции молочной железы, болезненность придатков яичек, эпидидимит, боль в области малого таза, изъязвление вульвы.

    Врождённые, семейные и наследственные нарушения: редко – аплазия, мальформация ЖКТ, ихтиоз.

    Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения: очень часто – пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто – отеки (в т. ч. периферические), озноб, боль, дискомфорт; нечасто – ухудшение общего физического здоровья, отек лица, реакции в месте введения, нарушения со стороны слизистых оболочек, боль в области груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения от применения катетера, изменение чувства жажды, дискомфорт в области груди, ощущение изменения температуры тела, боль в месте введения; редко – смерть (в т. ч. внезапная), полиорганная недостаточность, кровотечение в месте введения, грыжа (в т. ч. хиатальная), нарушение процессов заживления, воспаление, флебит в месте введения, болезненность, изъязвления, раздражительность, некардиальная боль в груди, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела.

    Изменения лабораторных показателей: часто – снижение массы тела; нечасто – гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, увеличение массы тела, изменение показателей крови, повышение концентрации С-реактивного белка; редко – изменение содержания газов в крови, изменения кардиограммы (в т. ч. увеличение интервала QT), изменение протромбинового времени, понижение pH желудочного сока, увеличение агрегации тромбоцитов, повышение концентрации тропонина I, обнаружение вирусов и изменение серологии, изменения в анализе мочи.

    Травмы, отравления и осложнения процедур: нечасто – падения, контузии; редко – трансфузионные реакции, переломы, ригидность, травмы лица, травмы суставов, ожоги, разрывы, боль во время процедуры, радиационное поражение.

    Хирургические и терапевтические процедуры: редко – активация макрофагов.

    Безопасность применения бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой

    Профиль безопасности бортезомиба, применяемого у пациентов с МКЛ в дозе 1,3 мг/м2 в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (режим VR-CAP), а также комбинации ритуксимаба с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (режим R-CHOP) сопоставим с таковым у пациентов с ММ. Основные различия в профиле безопасности описаны ниже.

    Кроме перечисленных выше нежелательных реакций при использовании режима VR-CAP регистрировали гепатит В (< 1 %) и миокардиальную ишемию (1,3 %). Вместе с тем, сопоставимая частота указанных эффектов в обеих экспериментальных группах указывает на то, что их развитие обусловлено не только введением бортезомиба. У пациентов с МКЛ чаще (на >5 %) регистрировали проявления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферическую сенсорную нейропатию, гипертензию, пирексию, пневмонию, стоматит и заболевания волосяного покрова, чем у больных с ММ.

    Нежелательные реакции, регистрируемые с частотой ≥ 1 % у пациентов, принимавших VR-CAP, и квалифицируемые как имеющие возможную или вероятную причинно-следственную связь с приемом бортезомиба, приведены ниже. HP сгруппированы по системно-органным классам и частоте развития: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе HP представлены в порядке уменьшения их тяжести.

    Инфекции и инвазии: очень часто – пневмония; часто – сепсис (в т. ч. септический шок), опоясывающий герпес (в т. ч. диссеминированный и офтальмогерпес), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, грибковые инфекции, простой герпес; нечасто – гепатит В, инфекции, бронхопневмония.

    Со стороны кровеносной и лимфатической систем: очень часто – тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения; нечасто – панцитопения.

    Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность; нечасто – анафилактические реакции.

    Метаболические нарушения: очень часто – снижение аппетита; часто – гипокалиемия, изменение концентрации глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости; нечасто – синдром лизиса опухоли.

    Психические нарушения: часто – расстройства и нарушения сна.

    Со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия; часто – нейропатия, двигательная нейропатия, потеря сознания (в т. ч. обморок), энцефалопатия, периферическая сенсомоторная невропатия, головокружение, извращение вкуса, вегетативная нейропатия; нечасто – дисбаланс вегетативной нервной системы.

    Со стороны органа зрения: часто – нарушения зрения.

    Со стороны органов слуха и равновесия: часто – дизакузия (в т. ч. звон в ушах); нечасто – вертиго, нарушение слуха (до глухоты).

    Со стороны сердца: часто – фибрилляция сердца (в т. ч. фибрилляция предсердий), аритмия, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), миокардиальная ишемия, желудочковая дисфункция; нечасто – сердечно-сосудистые нарушения (в т. ч. кардиогенный шок).

    Со стороны сосудистой системы: часто – повышение артериального давления, понижение

    артериального давления, ортостатическая гипотензия.

    Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: часто – одышка, кашель, икота; нечасто – острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (в т. ч. острый).

    Со стороны ЖКТ: очень часто – тошнота, рвота, диарея, стоматит, запор; часто – кровотечение из ЖКТ (в т. ч. кровотечение слизистой оболочки), нарушение тонуса ЖКТ, диспепсия, боль в области горла и глотки, гастрит, изъязвления слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, дисфагия, воспаление слизистой оболочки ЖКТ, боли в области живота (в т. ч. желудочно-кишечная боль и боль в селезенке), нарушения со стороны ротовой полости; нечасто – колит (в т. ч. псевдомембранозный колит).

    Со стороны гепатобилиарной системы: часто – гепатотоксичность (в т. ч. печеночные нарушения); нечасто – печеночная недостаточность.

    Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто – поражения волосяного покрова; часто – зуд, дерматит, сыпь.

    Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто – мышечные спазмы, костно-мышечные боли, боли в конечностях.

    Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – инфекции мочевыводящих путей.

    Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения: очень часто – пирексия, повышенная утомляемость, астения; часто – отеки (в т. ч. периферические), озноб, реакции в месте введения, боль, дискомфорт.

    Изменения лабораторных показателей: часто – гипербилирубинемия, изменение белковых показателей, снижение/увеличение массы тела.

    Описание отдельных нежелательных реакций

    Реактивация вируса Herpes zoster

    Множественная миелома. Проведение противовирусной профилактики при использовании комбинации бортезомиба, мелфалана и преднизона позволяет снизить частоту реактивации вируса Herpes zoster.

    Мантийноклеточная лимфома. Профилактическое применение противовирусных препаратов при использовании режима VR-CAP способствует снижению частоты реактивации вируса Herpes zoster.

    Реактивация вируса гепатита В

    Мантийноклеточная лимфома. При использовании режима VR-CAP случаи гепатита В со смертельными исходами регистрировали с частотой 0,4 %, при применении режима R-CHOP □ 0,8 %. Межгрупповые различия по частоте указанной нежелательной реакции статистически незначимы.

    Периферическая нейропатия при комбинированном использовании

    Множественная миелома. При комбинированном применении бортезомиба с дексаметазоном, а также с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с ММ зарегистрированы случаи периферической нейропатии ≥ 2 степени тяжести, при этом в отдельных случаях потребовалась отмена препарата.

    Мантийноклеточная лимфома. При комбинированном применении бортезомиба с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов с МКЛ имели место случаи периферической нейропатии ≥ 2 степени тяжести, которые в отдельных случаях потребовали отмены препарата.

    Повторное лечение бортезомибом рецидивов множественной миеломы

    В клиническом исследовании у пациентов с рецидивирующей ММ, ранее достигших полной или частичной ремиссии при лечении бортезомибом, наиболее частыми (> 25 %) нежелательными реакциями были тромбоцитопения (55 %), нейропатия (40 %), анемия (37 %), диарея (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия имела место у 40 % пациентов, при этом частота указанной нежелательной реакции ≥ 3 степени составила 8,5 %.

    Бортизомиб | Bortezomib

    Фармакологическое действие

    Высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 26S, представляет собой модифицированную борную кислоту.
    Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.
    Миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.
    Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).
    Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.