Бевацизумаб 400 мг

Содержание

Бевацизумаб

Бевацизумаб: инструкция по применению и отзывы

  1. 1. Форма выпуска и состав
  2. 2. Фармакологические свойства
  3. 3. Показания к применению
  4. 4. Противопоказания
  5. 5. Способ применения и дозировка
  6. 6. Побочные действия
  7. 7. Передозировка
  8. 8. Особые указания
  9. 9. Применение при беременности и лактации
  10. 10. Применение в детском возрасте
  1. 11. При нарушениях функции почек
  2. 12. При нарушениях функции печени
  3. 13. Применение в пожилом возрасте
  4. 14. Лекарственное взаимодействие
  5. 15. Аналоги
  6. 16. Сроки и условия хранения
  7. 17. Условия отпуска из аптек
  8. 18. Отзывы
  9. 19. Цена в аптеках

Латинское название: Bevacizumab

Код ATX: L01XC07

Действующее вещество: бевацизумаб (bevacizumab)

Производитель: Биокад (Россия)

Актуализация описания и фото: 21.11.2018

Бевацизумаб – препарат с противоопухолевым действием.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма выпуска Бевацизумаба – концентрат для приготовления раствора для инфузий: светло-коричневый либо бесцветный, опалесцирующий или прозрачный (по 0,5; 4 или 16 мл в стеклянных флаконах/флакончиках; в картонной пачке 1 стеклянный флакон/флакончик, в контурной ячейковой упаковке или без нее).

Состав 1 мл концентрата:

  • активное вещество: бевацизумаб – 25 мг;
  • вспомогательные компоненты: полисорбат 20 – 0,4 мг; дигидрат α,α–трегалозы – 60 мг; гидрофосфат натрия – 1,2 мг; моногидрат дигидрофосфата натрия – 5,8 мг; вода для инъекций – до 1 мл.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Бевацизумаб относится к числу противоопухолевых препаратов. Его активное вещество – бевацизумаб, представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно связываются, благодаря чему происходит нейтрализация биологической активности человеческого сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР).

В бевацизумабе содержатся человеческие участки остова с комплементарно-детерминированными участками гуманизированного антитела мыши, которые связываются с СЭФР. Производство бевацизумаба происходит по рекомбинантной ДНК технологии в клетках яичников китайского хомячка. Вещество состоит из 214 аминокислот, его молекулярная масса – примерно 149 000 дальтон.

Ингибирует связывание СЭФР на поверхности эндотелиальных клеток с его рецепторами, Flt-1 и KDR. Нейтрализация биоактивности СЭФР уменьшает васкуляризацию опухоли, ингибируя, таким образом, ее рост.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры бевацизумаба (по результатам клинических исследований) линейно дозозависимые, в диапазоне доз 1–10 мг/кг.

Оценка метаболизма вещества в экспериментальных исследованиях у кроликов после разового внутривенного введения бевацизумаба показала, что его метаболический профиль похож на ожидаемый для молекулы нативного IgG, который СЭФР не связывает.

Клиренс вещества – 0,207 и 0,262 л в день для женщин и мужчин соответственно.

Показания к применению

  • местно-рецидивирующий/метастатический рак молочной железы: как первая линия терапии одновременно с паклитакселом;
  • метастатический колоректальный рак: одновременно с химиотерапией на основе производных фторпиримидина;
  • распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: как первая линия терапии одновременно с интерфероном альфа-2a;
  • распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: как первая линия терапии в качестве дополнения к химиотерапии (препараты платины);
  • эпителиальный рак маточной трубы, яичника, первичный рак брюшины: при распространенном (по классификации FIGO – III В, III C и IV стадии) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины – как первая линия терапии одновременно с карбоплатином и паклитакселом; при рецидивирующем чувствительном к действию препаратов платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, которые раньше терапию Бевацизумабом или прочими ингибиторами VEGF не получали – одновременно с гемцитабином и карбоплатином; при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у больных, которые раньше получали до двух режимов химиотерапии – одновременно с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином;
  • глиобластома (по классификации ВОЗ – глиома IV степени злокачественности): при впервые диагностированной глиобластоме – одновременно с лучевой терапией и темозоломидом; при рецидиве/прогрессировании болезни – как монотерапия или одновременно с иринотеканом.

Противопоказания

Абсолютные:

  • печеночная/почечная недостаточность;
  • метастатическое поражение центральной нервной системы;
  • возраст до 18 лет;
  • беременность и период грудного кормления;
  • индивидуальная непереносимость компонентов препарата, а также препаратов на основе клеток яичников китайского хомячка или прочих рекомбинантных человеческих или приближенных к человеческим антител.

Относительные (Бевацизумаб назначается под врачебным контролем):

  • отягощенный анамнез по артериальной тромбоэмболии;
  • врожденный геморрагический диатез и приобретенная коагулопатия;
  • терапия антикоагулянтами при лечении тромбоэмболии до начала применения Бевацизумаба;
  • артериальная гипертензия;
  • клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе);
  • венозная тромбоэмболия;
  • кровотечение/кровохарканье;
  • период заживления ран;
  • синдром задней обратимой энцефалопатии;
  • отягощенный анамнез по желудочно-кишечной перфорации;
  • сахарный диабет;
  • протеинурия;
  • нейтропения;
  • возраст старше 65 лет.

Инструкция по применению Бевацизумаба: способ и дозировка

Режим дозирования Бевацизумаба определяется индивидуально.

Побочные действия

  • сердечно-сосудистая система: кровотечение, тромбоз глубоких вен, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, наджелудочковая тахикардия, артериальная тромбоэмболия;
  • дыхательная система: перфорация носовой перегородки, тромбоэмболия легочной артерии, одышка, ринит, носовое кровотечение, гипоксия, диспноэ;
  • пищеварительная система: стоматит, непроходимость тонкого отдела кишечника, тошнота, диарея, желудочно-кишечные расстройства, боли в животе, перфорация желудочно-кишечного тракта, запор, кровотечения из прямой кишки;
  • нервная система: синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии, головная боль, летаргия, расстройства вкуса, ишемический инсульт, периферическая сенсорная невропатия, обморок, сонливость, гипертензивная энцефалопатия (возможен летальный исход);
  • система кроветворения: фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия;
  • свертывающая система крови: развитие артериальной тромбоэмболии, кровотечение (в т. ч. легочное кровохарканье/кровотечение);
  • мочевыделительная система: инфекции мочевыводящих путей, протеинурия;
  • дерматологические реакции: сухость кожи, эксфолиативный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, изменение цвета кожи;
  • обмен веществ: анорексия, дегидратация;
  • организм в целом: часто – лихорадка, боль, астения/утомляемость, абсцессы, сепсис, инфекции;
  • другие: миастения, расстройства зрения.

Передозировка

Нет данных.

Особые указания

Применение препарата должно проводиться только под наблюдением врача, который имеет опыт проведения противоопухолевой терапии.

Бевацизумаб может нарушать заживление ран. Лечение не следует начинать раньше, чем через 28 дней после хирургического вмешательства, или до полного заживления хирургических ран. При развитии во время лечения осложнений, которые связаны с заживлением раны, Бевацизумаб должен быть временно отменен до полного заживления. Терапию также прерывают в случаях проведения планового хирургического вмешательства.

Бевацизумаб может применяться только после предварительно компенсированной артериальной гипертензии и под контролем артериального давления.

При артериальной гипертензии рекомендовано временно прервать терапию, пока не будет достигнут адекватный контроль артериального давления. Нормализация показателей достигается при помощи ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов кальциевых каналов и диуретиков. Если артериальное давление не нормализовалось, а также при возникновении гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии Бевацизумаб отменяется.

Повышенный риск развития протеинурии отмечается при отягощенном анамнезе по артериальной гипертензии.

При появлении кровотечения III или IV степени тяжести Бевацизумаб отменяют.

Больным с приобретенной коагулопатией, врожденным геморрагическим диатезом или после получения полной дозы антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии при назначении препарата требуется осторожность.

При применении Бевацизумаба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого имеется повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях фатальных легочных кровотечений/кровохарканья.

Применять Бевацизумаб при отягощенном анамнезе по кровотечению/кровохарканью (больше 2,5 мл крови) не следует. Прием антикоагулянтов, противовоспалительных/противоревматических препаратов, предшествующая лучевая терапия, центральное расположение опухоли, атеросклероз, образование каверны до/во время лечения относятся к возможным факторам риска возникновения легочных кровотечений/кровохарканья. Достоверно связь этих симптомов с развитием кровотечений была доказана только для плоскоклеточного рака легкого.

При колоректальном раке возможны кровотечения в желудочно-кишечном тракте, связанные с опухолью, включая ректальное кровотечение и мелену.

В 20–40% случаев отмечалось развитие слизисто-кожных кровотечений. В большинстве случаев наблюдались носовые кровотечения, которые не превышали I степень тяжести, продолжительностью меньше 5 минут. Реже наблюдались вагинальные кровотечения или кровоточивость десен.

При сочетанном применении с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, в т. ч. инсульт, транзиторная ишемическая атака и инфаркт миокарда была выше, чем при назначении только химиотерапии. Возраст старше 65 лет или артериальная тромбоэмболия в анамнезе ассоциируются с увеличенной вероятностью развития артериальной тромбоэмболии. Применение Бевацизумаба у таких больных требует особой осторожности.

При возникновении артериальной/венозной тромбоэмболии применение препарата должно быть прекращено.

В случае появления обратимой поздней лейкоэнцефалопатии должна быть назначена симптоматическая терапия. Требуется тщательный контроль артериального давления и отмена Бевацизумаба. Безопасность повторного применения препарата у таких пациентов не установлена.

Застойная сердечная недостаточность в большинстве случаев возникает у пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые получали терапию антрациклинами/лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе, а также с прочими факторами риска возникновения застойной сердечной недостаточности, такими как ишемическая болезнь сердца или сопутствующая терапия лекарственными средствами, обладающими кардиотоксичностью. Это относится как к бессимптомному уменьшению фракции выброса левого желудочка, так и к застойной сердечной недостаточности, потребовавшим госпитализации или терапии. При назначении Бевацизумаба больным с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием либо застойной сердечной недостаточностью в анамнезе нужно соблюдать осторожность.

Чаще всего свищи желудочно-кишечного тракта развивались при метастатическом колоректальном раке, реже – у пациентов с прочими локализациями опухоли. В редких случаях регистрируются образования свищей других локализаций (урогенитальные, бронхоплевральные, билиарные). Образование свищей более часто наблюдается в первые полгода применения Бевацизумаба, но также они могут возникать как через 7 дней, так и через 1 год и позже после начала лечения. При развитии трахеоэзофагеального свища либо свища любой локализации IV степени тяжести Бевацизумаб отменяют. Если возникает внутренний свищ, не проникающий в желудочно-кишечный тракт, вопрос об отмене терапии врач решает в индивидуальном порядке.

В случаях, когда Бевацизумаб применяется в сочетании с химиотерапевтическими препаратами, обладающими миелотоксичностью, наблюдается увеличение частоты возникновения фебрильной нейтропении, тяжелой нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (возможен летальный исход).

У пациентов старше 65 лет применение Бевацизумаба сопровождается увеличением риска развития артериальной тромбоэмболии (в т. ч. инсульта, инфаркта миокарда, транзиторной ишемической атаки), лейкопении III–IV степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), тошноты, диареи, астении, головной боли.

Применение при беременности и лактации

Согласно инструкции, Бевацизумаб во время беременности/лактации не применяется.

Применение в детском возрасте

Терапию Бевацизумабом пациентам младше 18 лет проводить противопоказано.

При нарушениях функции почек

Бевацизумаб при нарушениях почечной функции не назначается.

При нарушениях функции печени

Бевацизумаб при нарушениях печеночной функции не назначается.

Применение в пожилом возрасте

Пациентам пожилого возраста препарат назначается с осторожностью.

Лекарственное взаимодействие

При комбинированном применении бевацизумаба с сунитинибом (ежедневно по 50 мг) у больных с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи возникновения микроангиопатической гемолитической анемии (относится к подгруппе гемолитических анемий, может проявляться такими симптомами, как фрагментация эритроцитов, тромбоцитопения и анемия). В некоторых случаях также отмечаются неврологические нарушения, артериальная гипертензия (в т. ч. гипертонический криз), повышенный уровень креатинина. Симптомы носят обратимый характер (проходят самостоятельно после отмены обоих препаратов).

Аналоги

Аналогами Бевацизумаба являются: Авастин, Авегра БИОКАД.

Сроки и условия хранения

Хранить в месте, защищенном от света, при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Беречь от детей.

Срок годности – 1 год.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Бевацизумабе

Отзывы о Бевацизумабе немногочисленные, поскольку в большинстве случаев препарат применяется в сочетании с другими лекарственными средствами.

Цена на Бевацизумаб в аптеках

Примерная цена на Бевацизумаб составляет: за 1 флакон 4 мл – 8000 руб.; за 1 флакон 16 мл – 30 000–30 067 руб.

Бевацизумаб (Bevacizumab)

  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Бевацизумаб
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Бевацизумаб
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Связанные новости
  • Торговые названия

Русское название

Бевацизумаб

Латинское название вещества Бевацизумаб

Bevacizumabum (род. Bevacizumabi)

Брутто-формула

C6638H10160N1720O2108S44

Фармакологическая группа вещества Бевацизумаб

  • Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
  • C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
  • C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
  • Код CAS

    216974-75-3

    Характеристика вещества Бевацизумаб

    Бевацизумаб — рекомбинантные гиперхимерные (гуманизированные, приближенные к человеческим) моноклональные IgG1 антитела, которые селективно связываются и ингибируют биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) in vitro и in vivo. Бевацизумаб содержит человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Бевацизумаб получают по технологии рекомбинантной ДНК в системе для экспрессии, представленной клетками яичников китайского хомячка.

    Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета. Молекулярная масса примерно 149 килодальтон.

    Фармакология

    Фармакологическое действие — противоопухолевое.

    Связывается с VEGF и предотвращает взаимодействие VEGF с его рецепторами (Flt-1 и KDR) на поверхности эндотелиальных клеток. Взаимодействие VEGF с его рецепторами приводит к пролиферации эндотелиальных клеток и образованию новых кровеносных сосудов на моделях ангиогенеза in vitro. Введение бевацизумаба на моделях ксенотрансплантата раковой опухоли прямой кишки у мышей с мутацией nu (главные проявления мутации nu — отсутствие тимуса и шерстяного покрова) приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли.

    Фармакокинетика. При в/в введении бевацизумаба в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг в течение 90 мин его фармакокинетика была линейной. При введении бевацизумаба 1 раз в неделю каждые 2 нед, или каждые 3 нед в дозах от 1 до 10 мг/кг объем распределения составил 2,66 и 3,25 л у женщин и мужчин соответственно. После однократного в/в введения 125I-бевацизумаба его метаболические характеристики были аналогичны характеристикам природной молекулы IgG1. Клиренс бевацизумаба варьирует в зависимости от массы тела, пола и опухолевой нагрузки. После коррекции дозы с учетом массы тела клиренс бевацизумаба составлял 0,207 л/сут у женщин и 0,262 л/сут у мужчин. Объем распределения и клиренс соответствуют начальному T1/2 — 1,4 дня и конечному T1/2 — 20 и 19 дней у женщин и мужчин соответственно. Этот T1/2 аналогичен конечному T1/2 человеческого эндогенного IgG1, который составляет 18–23 дня. У пациентов с низким содержанием альбумина (≤29 г/дл) и высоким уровнем ЩФ (≥484 ЕД/л) (оба показателя являются маркерами тяжести заболевания) клиренс бевацизумаба примерно на 20% выше, чем у пациентов со средними значениями лабораторных показателей.

    Не выявлено значимых различий фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.

    Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

    Данных по оценке канцерогенного действия бевацизумаба у животных и человека нет.

    Бевацизумаб может влиять на фертильность. Дозозависимое снижение массы яичников и матки, пролиферация эндометрия, изменение менструального цикла, задержка развития фолликулов и отсутствие прогестерона отмечались у самок обезьян cynomolgus при введении бевацизумаба в дозах 10 или 50 мг/кг в течение 13 или 26 нед.

    Введение бевацизумаба приводит к подавлению метастатического прогрессирования заболевания и снижению микрососудистой проницаемости при различных опухолях человека, включая рак ободочной кишки, молочной железы, поджелудочной железы и предстательной железы.

    Бевацизумаб в комбинации с иринотеканом, фторурацилом и кальция фолинатом (Лейковорином) (ИФЛ) в качестве первой линии терапии у больных с метастатическим колоректальным раком (мКРР) статистически значимо увеличивает общий период выживания с 15,6 до 20,3 мес (р=0,00004) во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, пола, общего состояния, локализации первичной опухоли, количества пораженных органов и продолжительности метастатического заболевания. Добавление бевацизумаба к химиотерапии ИФЛ увеличивает период выживания без прогрессирования заболевания с 6,2 до 10,6 мес (р<0,00001), общую частоту ответа на лечение с 34,8 до 44,8% (р=0,0036) и медиану продолжительности ответа на лечение с 7,1 до 10,4 мес.

    Более низкий риск смертности отмечен в группе, получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ по сравнению с группой, получавшей только химиотерапию ИФЛ.

    При назначении бевацизумаба (5 мг/кг, каждые 2 нед) в комбинации с фторурацилом/лейковорином в качестве первой линии терапии у больных с мКРР и наличием противопоказаний для терапии иринотеканом (возраст старше 65 лет, предшествующая лучевая терапия брюшной полости и таза) или с меньшей вероятностью получения преимущества от терапии иринотеканом (исходный уровень альбумина <3,5 г/дл) отмечены более высокий объективный ответ на лечение — 40% по сравнению с 15,2–16,7% без бевацизумаба, значимое увеличение периода выживания без прогрессирования (с 5,2 до 9,2 мес) и тенденция к увеличению периода выживания (с 13,6 до 17,7 мес) по сравнению с назначением только химиотерапии фторурацилом/ лейковорином.

    Применение вещества Бевацизумаб

    Метастатический колоректальный рак: в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

    Гиперчувствительность, метастазы в ЦНС, почечная и/или печеночная недостаточность, детский возраст (безопасность и эффективность у детей и подростков, а также у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не изучалась).

    Ограничения к применению

    Артериальная гипертензия, артериальная тромбоэмболия в анамнезе, возраст старше 65 лет; при заживлении ран, кровотечениях, перфорации ЖКТ.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Исследования на животных (кролики) показали, что бевацизумаб в дозах, близких к дозам для человека (при пересчете на мг/кг), проявлял тератогенное действие. Наблюдаемые эффекты включали: снижение массы тела плодов и самок, увеличение числа фетальных резорбций, повышение частоты специфических и скелетных повреждений плода. Побочные эффекты у плодов наблюдались при всех тестируемых дозах.

    Ангиогенез является важным этапом развития плода и ингибирование ангиогенеза вследствие введения бевацизумаба проявляется неблагоприятным влиянием на беременность.

    Применение бевацизумаба у беременных женщин и женщин, не использующих адекватных мер контрацепции, возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.

    Пациенты, прекратившие лечение бевацизумабом, должны быть проинструктированы о его пролонгированном воздействии после окончания терапии (T1/2 примерно 20 дней) и возможном воздействии на развитие плода. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения бевацизумабом и как минимум в течение 6 мес после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

    Категория действия на плод по FDA — C.

    Неизвестно, экскретируется ли бевацизумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческие IgG1 секретируются в грудное молоко, потенциально возможна абсорбция и неблагоприятное влияние на плод после инъекции. Вскармливание грудным молоком не рекомендуется как минимум в течение 6 мес после окончания терапии бевацизумабом.

    Побочные действия вещества Бевацизумаб

    Наиболее серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб: перфорация ЖКТ, трудности при заживлении ран, кровоизлияние, артериальная тромбоэмболия, гипертензивный криз, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром, нейтропения и инфекция, нефротический синдром, застойная сердечная недостаточность (см. «Меры предосторожности»).

    У пациентов, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: астения, боль различной локализации, в т.ч. абдоминальная, головная боль, артериальная гипертензия, диарея, тошнота, рвота, анорексия, стоматит, запор, инфекции верхних дыхательных путей, носовое кровотечение, диспноэ, эксфолиативный дерматит, протеинурия.

    Представленные ниже данные получены при лечении бевацизумабом 1529 пациентов, включая 665 больных, получавших его в течение по крайней мере 6 мес, и 199 пациентов, получавших его в течение по крайней мере 1 года. Исследования бевацизумаба проводились в плацебо- и актив-контролируемых испытаниях (n=501 и n=1028 соответственно).

    Перфорация ЖКТ. Частота случаев перфорации ЖКТ в исследованиях составляла 0–3,7%. Частота перфорации ЖКТ, в некоторых случаях фатальной, у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом или бевацизумабом в комбинации с химиотерапией составляла 2,4% в сравнении с 0,3% у пациентов, получавших только химиотерапию.

    Трудности при заживлении ран. Частота постоперационных осложнений и/или кровотечения была выше у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию.

    Кровоизлияния. Тяжелые или фатальные кровоизлияния, в т.ч. кровохарканье, кровотечение в ЖКТ, гематемезис, кровоизлияние в ЦНС, носовое кровотечение, вагинальное кровотечение — встречались в 5 раз чаще у больных, получавших бевацизумаб, чем у пациентов, получавших только химиотерапию.

    Геморрагические осложнения 3–5 степени, в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria — NCI–CTC), наблюдались у 4,7% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и у 5,2% больных с мКРР, получавшими бевацизумаб, в сравнении с 1,1% и 0,7% в контрольных группах.

    Частота носового кровотечения была выше (35% против 10%) у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, в сравнении с пациентами, получавшими только химиотерапию ИФЛ и плацебо. Эти кровотечения были легкой или средневыраженной тяжести (степень 1) и проходили без медицинского вмешательства. Кроме того, также легко- или средневыраженными были желудочно-кишечные геморрагии (24% против 6%), кровотечение из десен (2/0%) и вагинальное кровотечение (4/2%).

    Артериальная тромбоэмболия наблюдалась в 3% случаев у пациентов с НМРЛ при комбинированной терапии карбоплатин+бевацизумаб (3,0%) в сравнении с пациентами, получавшими только карбоплатин (1,4%). Пять летальных исходов было в группе больных, получавших карбоплатин+бевацизумаб, и один — в группе больных, получавших только карбоплатин. Эти данные о повышенном риске артериальной тромбоэмболии при лечении бевацизумабом больных с НМРЛ согласуются с данными при лечении больных с мКРР.

    Венозная тромбоэмболия. Частота венозных тромбоэмболических осложнений 3–4 степени (в соответствии с NCI–CTC) была выше у пациентов с мКРР и НМРЛ при терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию. Кроме того, у больных с мКРР риск развития вторичных тромбоэмболических осложнений также был повышен у пациентов, получающих бевацизумаб и химиотерапию.

    Артериальная гипертензия. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии (АД>150/100 мм рт. ст.), в т.ч. выраженной гипертензии (АД>200/110 мм рт. ст.), по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. Среди пациентов с выраженной гипертензией у 51% значения дАД, превышающие 110 мм рт. ст., были ассоциированы со значениями сАД менее 200 мм рт. ст. Частота гипертензии 3 и 4 степени (в соответствии с NCI-CTC) на протяжении всех клинических исследований бевацизумаба составляла 8–18%.

    Нейтропения и инфекция. В группе пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию ИФЛ, частота развития нейтропении была выше. Так, в исследовании у пациентов с мКРР частота нейтропении 3 и 4 степени (в соответствии с NC–CTC) составляла 21% у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, тогда как при химиотерапии ИФЛ — 14%. В исследовании у пациентов с НМРЛ частота нейтропении 4 степени у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб, равнялась 26,2%, у пациентов, получавших только карбоплатин — 17,2%; частота фебрильной нейтропении также была повышена в группе, получавшей карбоплатин+бевацизумаб (5,4% против 1,8%). Было зафиксировано 19 случаев (4,5%) нейтропенической инфекции при нейтропении 3 и 4 степени на фоне терапии карбоплатин+бевацизумаб, три из которых оказались летальными (при терапии только карбоплатином — 9 случаев (2%), летальных исходов не было). В период первых 6 циклов лечения частота серьезных инфекций, включая такие, как пневмония, фебрильная нейтропения, связанные с катетеризацией инфекции, была выше у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб: эти инфекции были отмечены у 58 пациентов (13,6%), в то время как в группе пациентов, получавших карбоплатин, было отмечено 29 случаев (6,6%).

    Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (в т.ч. головная боль, припадки, летаргия, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 ч до 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия.

    Протеинурия. Частота и выраженность протеинурии были повышены у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с контролем. Протеинурия 3 и 4 степени в соответствии с NCI–CTC (>3,5 г/сут) на фоне бевацизумаба составляла до 3%.

    В ходе клинических исследований нефротический синдром был отмечен у семи из 1459 пациентов (0,5%). Один пациент скончался, одному потребовался диализ. У трех пациентов выраженность протеинурии уменьшилась через несколько месяцев после отмены бевацизумаба. Ни у одного из этих пациентов после прекращения терапии бевацизумабом суточный уровень выделения белка с мочой не нормализовался.

    Безопасность продолжения лечения бевацизумабом у пациентов со средне- и сильновыраженной протеинурией не оценивалась. В большинстве клинических исследований терапия бевацизумабом была прекращена при уровне белка ≥2 г/сут и возобновлена при протеинурии <2 г/сут.

    Фатальные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,8% пациентов, получавших только химиотерапию ИФЛ, и у 2,6% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ. Нежелательные явления, которые привели к отмене лечения, были зарегистрированы у 7,1% пациентов, получающих химиотерапию ИФЛ и у 8,7% пациентов, получающих комбинированную терапию бевацизумабом и ИФЛ.

    В исследовании у пациентов с метастатической карциномой толстой и прямой кишки клинически значимая токсичность (в соответствии с NCI–CTC) 3 или 4 степени наблюдалась у 74% пациентов из группы ИФЛ (n=396) и у 87% пациентов из группы, получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (n=392).

    Побочные реакции любой степени тяжести, встречавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ или 5-фторурацилом/лейковорином включали следующие (в скобках указана частота побочных эффектов 3 и 4 степени — тяжелых и жизнеугрожающих, которые наблюдались в ≥2% случаев при терапии бевацизумабом в комбинации с ИФЛ):

    Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): артериальная гипертензия (12%), артериальная гипотензия, тромбоз глубоких вен (9%), интраабдоминальные тромботические осложнения (3%), артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные эмболии), хроническая сердечная недостаточность, лейкопения (7%), нейтропения (21%), тромбоцитопения, анемия.

    Со стороны респираторной системы: инфекции верхних дыхательных путей, носовое кровотечение, одышка, изменение голоса, ринит.

    Со стороны кожных покровов: алопеция, сухость кожи, эксфолиативный дерматит, изменение цвета кожи.

    Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, головокружение, ишемия сосудов головного мозга, нарушение зрительной функции, извращение вкуса.

    Нарушения со стороны лабораторных показателей: нарушения лабораторных показателей 3 и 4 степени, наблюдавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб с или без химиотерапии — протеинурия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, гипергликемия и увеличение уровня ЩФ крови.

    Актуализация информации

    Преждевременное угасание функции яичников

    Частота случаев недостаточности функции яичников, определяемая как аменорея длительностью 3 или более месяцев, уровень ФСГ более 30 мМЕ/мл и отрицательные результаты теста на беременность (уровень бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека) была оценена у 179 женщин, получающих комбинированную химиотерапию FOLFOX (оксалиплатин, фолинат кальция, фторурацил) (N = 84) или FOLFOX-химиотерапию и бевацизумаб (N = 95) при лечении II-III стадии колоректального рака. Новые случаи угасания функции яичников были выявлены у 34% (32/95) женщин, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией по сравнению с 2% (2/84) женщин, получавших только химиотерапию . После прекращения лечения бевацизумабом функция яичников восстановилась у 22% (7/32) женщин.
    Долгосрочные эффекты бевацизумаба на репродуктивную функцию неизвестны.
    Необходимо информировать женщин репродуктивного возраста о риске угасания функции яичников до начала лечения бевацизумабом.

    Взаимодействие

    Исследования лекарственного взаимодействия с другими противоопухолевыми средствами не проводились. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, отмечено увеличение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, по сравнению с пациентами, получавшими только ИФЛ (связь увеличения уровня SN38 с приемом бевацизумаба не установлена). У пациентов, получавших лечение ИФЛ+бевацизумаб, отмечено увеличение частоты таких нежелательных явлений, как диарея и лейкопения (известные нежелательные лекарственные реакции иринотекана), а также более частое снижение дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом, необходима коррекция дозы иринотекана.

    Существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику фторурацила, карбоплатина, паклитаксела и доксорубицина.

    При сочетанном применении варфарина (лечение венозных тромбозов) и бевацизумаба увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

    Фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

    Симптомы: усиление побочных эффектов. При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени выраженности. Специфический антидот неизвестен.

    Лечение: симптоматическое.

    Пути введения

    В/в (капельно).

    Меры предосторожности вещества Бевацизумаб

    Лечение бевацизумабом можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

    Перфорация ЖКТ. У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ с внутрибрюшным воспалением, в т.ч. и фатальные. Несмотря на то что причинная связь внутрибрюшного воспаления, возникавшего в результате язвы желудка, некроза опухоли, дивертикула или колита, с приемом бевацизумаба не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками внутрибрюшного воспаления. При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.

    Трудности при заживлении ран. Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение не менее 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

    Кровотечения. У пациентов с мКРР повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 или 4 степени тяжести, бевацизумаб следует отменить.

    У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии, перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность.

    У пациентов с НМРЛ (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших бевацизумаб, зарегистрировано 6 серьезных кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В пяти случаях ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко наблюдались кровотечения и при других типах опухолей (гепатома с метастатическим поражением ЦНС, саркома бедра с некрозом).

    Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. При лечении таких пациентов необходимо проявлять осторожность. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

    Артериальная гипертензия. У пациентов, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД.

    У пациентов с артериальной гипертензией, требующей лекарственной терапии, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Если не удается установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить.

    Протеинурия. Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Возможно, что протеинурия 1 степени зависит от дозы бевацизумаба. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. При развитии протеинурии 4 степени (нефротический синдром) бевацизумаб необходимо отменить.

    Терапия антрациклинами и/или лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба.

    При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 лет существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда) и лейкопении. Повышения частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, нарушение заживления ран, артериальную гипертензию, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанных с применением бевацизумаба у пожилых пациентов, не отмечено.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    • Угасание функции яичников — побочный эффект при лечении бевацизумабом
    • Противоопухолевое средство бевацизумаб: новая информация

    Торговые названия

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Авастин® 0.0281
    Авегра® БИОКАД 0.0032
    Бевацизумаб 0.0025

    Бевацизумаб отзывы

    Почему-то в сети не принято обсуждать препараты, помогающие при серьезных заболеваниях. Попробую заполнить этот пробел и опишу противоопухолевый препарат Бевацизумаб. Покупал его в обычной аптеке в Москве по переулку Ангелов. Естественно понадобился рецепт. Думаю, что о таком лекарстве знают лишь единицы. Честно скажу, я этому действительно рад)))

    Зачем мне понадобилось такое лекарственное средство

    Показанием к применению раствора Бевацизумаб является диагностированое онкологическое заболевание. Я покупал препарат, как вспомогательное средство в борьбе с колоректальным раком. Эта болезнь была выявлена у моего деда. К сожалению, патология была обнаружена с опозданием в связи с существенным возрастом больного. Врачи думали, что боли и проблемы с пищеварением, дефекацией связаны с банальными старческими изменениями в организме.

    Врач не «горел желанием» бороться с болезнью, но рецепты выписал и лечение назначил правильное. Перепроверил его рекомендации через интернет. Оказалось, что Бевацизумаб помогает в терапии глиобластомы, почечно-клеточного рака, злокачественных новообразований молочных желез и легкого. Из отзывов людей со схожими проблемами, узнал, что при своевременном диагностировании онкологии препарат реально увеличивает эффективность воздействия на ее причину.

    Отзывы пациентов онкологических клиник

    Перед покупкой раствора решил поискать о нем информацию в интернете. Не думайте, что я жадничал, просто возраст деда «намекал», что шансов совсем немного и не хотелось за так мучить человека. Репутация Бевацизумаб была довольно хорошей. Понятно, что полного исцеления при неоперабельном раке добиться практически невозможно, но положительные результаты применения были.

    «Спасибо препарату Бевацизумаб за дополнительный год жизни. Рак моей маме диагностировали с опозданием. К врачам у меня никаких претензий нет. Знаю, что онкологические болезни прямой кишки часто выявляются на запущенных стадиях и вот, наш случай не стал исключением. Лечение дорогое, но на 12 месяцев моя любимая мамуля оставалась с нами, и это того стоило…»

    Встречались и отрицательные отзывы. Оказалось, что Бевацизумаб – это один из вариантов известного средства Авастин. Были прецеденты, когда недобросовестный продавец выдавал в аптеке некачественный товар или просто подделку. Это печально, до чего может довести человеческая жадность.

    «Боялся покупать Бевацизумаб, так как вычитал в новостях, что осенью из розничных фармакологических сетей извлекали подделку на этот препарат. Учитывая огромную цену и важность времени, очень боялся попасть в беду. Помог врач из клиники. Он заказал средство напрямую у производителя. Мой случай, наверное, единичный, но сейчас стадия ремиссии…»

    Почитал отзывы и решил, что можно рискнуть. Очень хотелось, чтобы дед дождался правнуков.

    Как действует Бевацизумаб

    Объяснить фармакологические свойства препарата я не смогу. Для этого нужно специальное образование и хорошее знание терминов. Попробую пересказать, что я услышал от врача. Бевацизумаб – противоопухолевое средство, которое избирательно связывает и приостанавливает фактор роста злокачественных новообразований. В составе препарата более 200 аминокислот и 150 тысяч дальтон (атомная единица массы).

    Вычитал в интернете, что Бевацизумаб выращивают в яичниках китайского хомяка по методу ДНК технологии. Наверное, из-за этого у раствора такая высокая цена. В аптеках средство предлагается только в виде концентрата для изготовления растворов для инфузий. В отзывах пациентов больницы встречал упоминания о разных исследованиях, доказавших, что лекарство повышает общую частоту ответа на лечение с 34,8 до 44,8 %. Это немного, все-таки шанс увеличивается.

    Инструкция и противопоказания применению противоопухолевого препарата

    Дозировка всегда подбирается индивидуально! Я могу лишь описать, как вводится препарат. Назначенный врачом объем концентрата Бевацизумаб разводится до 100мл в CaCl. В организм средство должно поступать медленно, капельно. Обычно процедура занимает до 90 минут. Ускорить процесс можно только, если средство хорошо переносится пациентом (до 30 минут). В инструкции по применению написано, что терапия колоректального рака требует дозировки в 5 мг/кг один раз в 2 недели. Вторая линия лечения 15 мг/кг раз в 21 день.

    В отзывах люди описывают немало побочных эффектов. К сожалению, лечение рака безопасным быть не может в теории. Бевацизумаб нередко вызывает анемию, диарею, тошноту, боли в животе, артериальную гипертензию, тахикардию, тромбоз. Из-за этого в список абсолютных противопоказаний входят:

    • беременность, период лактации;
    • возраст до 18 лет;
    • патологии печени, почек;
    • любая индивидуальная непереносимость компонентов средства.

    Еще врач у нас уточнил о сопутствующих заболеваниях. Оказалось, что Бевацизумаб не рекомендован при сахарном диабете, венозной тромбоэмболии, артериальной гипертензии.

    Цена и аналоги раствора Бевацизумаб

    Стоимость препарата, конечно, космическая. За флакон в 16 мл (400 мг) в дозировке 25 мг я заплатил больше 23 тысяч рублей. Цена многим не по карману. Читал в отзывах людей, что при определенных условиях Бевацизумаб можно получить бесплатно в государственных клиниках. Нам, к сожалению, такой возможности не предложили. Думаю, из-за возраста дедушки. При непереносимости можно поискать аналоги – это «Ритуксимаб», «Арзерру» и «Кэмпас».

    Сейчас мы проходим активное лечение. Врачи говорят, что замедление роста опухоли довольно существенное. Специалисты не дают положительных прогнозов, но то, что срок жизни больного с Бевацизумаб увеличится – факт. Верим, что дед поживет еще несколько лет и порадует нас своим ворчанием, а деньги, как-нибудь заработаем.

    Приведённая выше информация по применению данного препарата представлена исключительно в ознакомительных целях и предназначена для специалистов. Для получения более полной информации необходимо обращаться к аннотации производителя, находящейся в упаковке. Перед началом применения любого препарата рекомендована консультация врача.

    Торговое название препарата: Бевацизумаб (Bevacizumabum)

    Международное непатентованное наименование: Бевацизумаб (Bevacizumabum)

    Лекарственная форма: Раствор для инфузий

    Действующее вещество: Бевацизумаб (Bevacizumabum)

    Фармакотерапевтическая группа: МИБП-антитела моноклональные

    Фармакологические свойства:

    Фармакодинамика:

    Препарат представляет собой рекомбинантные гиперхимерные моноклональные антитела, которые связываются с фактором роста эндотелия сосудов, препятствуя его взаимодействию с рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток. В результате снижается васкуляризация и рост опухоли.

    Фармакокинетика:

    Аналогична таковой природной молекулы IgG. При внутривенном введении бевацизумаба в диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг в течение 90 минут его фармакокинетика была линейной. Начальный период полувыведения 1-4 дня, конечный — 20/19 дней у мужчин/женщин, таким образом, конечный период полувыведения 18-23 дня, что соответствует конечному периоду полувыведения человеческого эндогенного IgG.

    Показания к применению:

    Метастатический колоректальный рак, местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы, распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого, распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак, глиобластома.

    Противопоказания:

    Гиперчувствительность, нарушение функции почек/печени, беременность/кормление грудью, детский возраст, метастазы в центральной нервной системе.

    С осторожностью:

    Артериальная тромбоэмболия, венозная тромбоэмболия; возраст старше 65 лет, перфорации желудочно-кишечного тракта, кровотечения, артериальная гипертензия, клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание или застойная сердечная недостаточность в анамнезе; нейтропения; протеинурия; врожденный геморрагический диатез; приобретенная коагулопатия; прием высоких доз антикоагулянтов; синдром обратимой поздней лейкоэнцефалопатии.

    Беременность и лактация:

    Категория действия на плод по Food and Drug Administration (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США) — C. Контролируемые исследования на человеке не проведены. Можно использовать при беременности, только если потенциальные выгоды превышают потенциальный риск для плода. Поскольку эффект действия бевацизумаба может сохраняться в течение длительного времени после его отмены, женщинам и мужчинам репродуктивного возраста в период лечения бевацизумабом и после его отмены (в течение 6 месяцев) рекомендовано использовать контрацептивы. Нет сведений о проникновении бевацизумаба в грудное молоко. Ввиду потенциального риска для ребенка рекомендовано прекращение грудного кормления во время лечения и в течение длительного времени (6 месяцев) после отмены бевацизумаба.

    Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

    Иринотекан, кальция фолинат, фторурацил — увеличение частоты лейкопении и диареи, нейтропении.

    При применении бевацизумаба в комбинации с сунитинибом (50 мг, ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией). В некоторых случаях отмечаются также неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

    Фармацевтически не совместим с декстрозой.

    Способ применения и дозы:

    Режим дозирования индивидуальный. Вводят внутривенно капельно. В качестве терапии первой линии: 5 мг/кг 1 раз в 2 неделю или 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно. В качестве терапии второй линии: 10 мг/кг 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

    Особые указания:

    Лечение только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

    В случае прогрессирования заболевания следует прекратить прием препарата.

    При лечении велик риск возникновения перфорации желудочно-кишечного тракта, в связи с чем следует контролировать процесс лечения и прекратить его при необходимости.

    Мониторинг артериального давления (каждые 2-3 недели), суточной протеинурии.

    У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при применении бевацизумаба повышается риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении.

    Побочные действия:

    Наиболее серьезные: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия.

    Со стороны желудочно-кишечного тракта: кровотечения, рвота, диарея, колит, астения, непроходимость кишечника, боли в животе.

    Со стороны дыхательной системы: ринит, одышка, носовое кровотечение, легочная тромбоэмболия, гипоксия, инфекции, нарушение дыхания.

    Со стороны системы крови: нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения, протеинурия, тромбоцитопения, анемия, гипокалиемия, гипербилирубинемия.

    Со стороны кожных покровов: сухость кожи, нарушение заживления ран, изменение цвета кожи, эксфолиативный дерматит, ладонно-подошвенный синдром.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушение сердечного ритма (суправентрикулярная тахикардия), артериальная тромбоэмболия (включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку и другие артериальные эмболии), тромбоз глубоких вен, застойная сердечная недостаточность, гипертензия, кровотечение.

    Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса, головная боль, инсульт, синкопе, сонливость.

    Со стороны системы зрения: нарушение зрительной функции, повышенное слезотечение.

    Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечная слабость, миалгия.

    Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, инфекция мочевыводящих путей.

    Местные реакции: боль в месте введения препарата.

    Прочие: астения, повышенная усталость, повышение температуры тела, заторможенность, боли различной локализации, присоединение вторичных инфекций, абсцесс, сепсис, дегидратация.

    Нарушения со стороны лабораторных показателей 3-й и 4-й степени тяжести, наблюдавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб с или без химиотерапии: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, протеинурия, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения.

    Передозировка:

    Усиление побочных эффектов, мигрень. Лечение симптоматическое.

    Срок годности: 1 год.

    Условия отпуска из аптек: По рецепту.

    Производитель: Биокад (Россия)

    Комбинация бевацизумаба с иринотеканом, фторурацилом и лейковерином для
    лечения метастатического колоректального рака

    Аннотация

    Бевацизумаб – моноклональное антитело против васкулярного эндотелиального фактора роста, в комбинации с химиотерапией продемонстрировал многообещающую эффективность в доклинических и клинических исследованиях при лечении метастатического колоректального рака.
    Метод
    Рандомизированы на группы 813 пациентов с ранее не леченным метастатическим колоректальным раком: 402 пациента в одной группе получали иринотекан, 5-фторурацил болюсно, лейковерин (схема IFL) плюс бевацизумаб (5 мг на 1 кг массы тела каждые 2 нед), 411 пациентов получали IFL плюс плацебо. Первичным критерием оценки была оценка общей выживаемости, вторичным – выживаемость без прогрессирования заболевания, уровень и длительность ответа, безопасность и качество жизни.

    Результаты
    Медиана выживаемости составила 20,3 мес в группе пациентов, получавших IFL плюс бевацизумаб, в то время как в группе IFL плюс плацебо этот показатель составил лишь 15,6 мес (при соотношении рисков 0,66, p<0,001). Медиана времени выживаемости без прогрессирования была 10,6 мес в группе, получавшей IFL плюс бевацизумаб, и 6,2 мес у пациентов из группы IFL плюс плацебо (соотношение рисков 0,54, p<0,001), зарегистрированный уровень ответа составил 44,8 и 34,8% соответственно (p=0,004). Медиана длительности ответа в группе IFL плюс бевацизумаб составила 10,4 мес и 7,1 мес в группе IFL плюс плацебо (соотношение рисков 0,62, p=0,001). Гипертензия 3-й степени тяжести в группе пациентов, принимавших IFL плюс бевацизумаб, развивалась чаще (11% по сравнению с 2,3% в группе без бевацизумаба), но была легко устранимой.
    Заключение
    Добавление бевацизумаба к схеме терапии, содержащей фторурацил, приводит к статистически значимому и клинически важному улучшению выживаемости у больных метастатическим колоректальным раком.
    hurwi004@mc.duke.edu.

    В

    аскулярный эндотелиальный фактор роста – растворимый гликопротеин, синтезируемый как нормальными, так и неопластическими клетками, являющийся важным регулятором физиологического и патологического ангиогенеза . Результаты доклинических исследований продемонстрировали, что мышиное античеловеческое моноклональное антитело против VEGF может ингибировать рост ксенографтной человеческой опухоли , а гуманизированный вариант этого антитела (бевацизумаб/авастин) используется в клинических исследованиях как средство лечения опухолей различного типа. Кроме оказания непосредственного антиангиогенного эффекта, бевацизумаб может также улучшать качество доставки химиотерапии, изменяя кровоснабжение опухоли и снижая парциальное давление в опухоли .
    В исследовании II фазы добавление бевацизумаба к комбинации фторурацил плюс лейковерин приводило к увеличению уровня ответа, медианы времени до прогрессии заболевания и медианы времени выживаемости.
    В ходе исследования III фазы показана эффективность добавления бевацизумаба к комбинации иринотекан, фторурацил, лейковерин (IFL) – произошло увеличение выживаемости среди пациентов с метастатическим колоректальным раком по сравнению с использованием режима химиотерапии IFL плюс плацебо.

    Пациенты
    Пациенты, вошедшие в исследование были с исторически подтвержденным диагнозом: метастатическая колоректальная карцинома. Другими критериями включения были возраст старше 18 лет, статус заболевания, подтвержденный Восточной кооперативной онкологической группой (ECOG) , 0 или 1, ожидаемая продолжительность жизни более 3 мес и подписанное информированное согласие. Кроме того, необходимыми были адекватные гематологическая, печеночная и почечная функции (включая показатель количества белка в моче 500 мг в день). Критериями исключения были проводимая ранее химио- или иммунотерапия (адъювантное использование фторпиримидинов с или без лейковерина или левамизолом менее 12 мес до исследования), получение лучевой терапии за 14 дней до инициации исследования, основная хирургическая операция не позднее чем за 28 дней до инициации исследования, клинически значимое кардиоваскулярное заболевание, определяемый клинический асцит, беременность или лактация, регулярное употребление аспирина (более 325 мг в день) или других нестероидных антиинфламаторных или полных доз антикоагулирующих препаратов и подтвержденные метастазы в ЦНС.
    Протокол исследования был единым для всех институтов, принимающих участие в исследовании, соответствовал принципам Хельсинской декларации, принципам GCP и был одобрен местными этическими комитетами.

    Дизайн исследования
    Пациенты, удовлетворяющие критериям включения, были разделены на группы в соответствии с динамическим алгоритмом рандомизации. Рандомизация проведена в соответствии с центром исследования, с определенным ECOC статусом (0 против 1), местом локализации заболевания (прямая против ободочной кишки), числом сайтов метастазирования (1 против более чем 1). В начале пациентов рандомизировали в соотношении 1:1:1 для получения схемы IFL плюс плацебо, IFL плюс бевацизумаб или фторурацил и лейковерин плюс бевацизумаб (табл. 1), каждая из перечисленных схем была назначена вплоть до прогрессирования заболевания или наступления нежелательного явления, или в течение максимум 96 нед.
    Промежуточный анализ проведен в период, когда в исследование были включены уже 300 пациентов, в ходе которого независимым комитетом мониторинга результатов были изучены данные по безопасности схемы IFL плюс бевацизумаб. На основе доступных данных по безопасности, включая количество смертельных исходов в каждой группе, но исключая данные, связанные с ответом опухоли на лечение, независимый комитет сделал заключение о прекращении набора пациентов в группу FL плюс бевацизумаб, и все остальные пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы в соотношении 1:1 для лечения или IFL плюс плацебо, или IFL плюс бевацизумаб.

    Схемы используемые в начале лечения

    Таблица 1. Режимы лечения первой линии терапии*

    Препарат

    Начальная доза

    Схема применения

    Иринотекан

    125 мг/м

    2

    1 раз в неделю

    Фторурацил

    500 мг/м

    2

    в течение 4 нед,

    Лейковерин

    20 мг/м

    2

    курс повторять каждые 6 нед

    Плацебо

    Каждые 2 нед

    Иринотекан

    125 мг/м

    2

    1 раз в неделю

    Фторурацил

    500 мг/м

    2

    в течение 4 нед,

    Лейковерин

    20 мг/м

    2

    курс повторять каждые 6 нед

    Бевацизумаб

    5 мг/кг

    Каждые 2 нед

    Фторурацил

    500 мг/м

    2

    1 раз в неделю

    Лейковерин

    20 мг/м

    2

    в течение 6 нед, курс повторять каждые 8 нед

    Бевацизумаб

    5 мг/кг

    Каждые 2 нед

    Примечание. * Лечение по схеме фторурацил, лейковерин, бевацизумаб было остановлено после подтверждения безопасности схемы IFL плюс бевацизумаб. Подтверждение поступило после включения в исследование 313 пациентов. Все препараты вводили внутривенно.

    Таблица 2. Основные характеристики пациентов*

    Характеристика

    IFL + плацебо (n=411)

    IFL + бевацизумаб(n=402)

    Пол, %

    Мужской

    Женский

    Средний возраст, лет

    59,2

    59,5

    Раса, %

    Белая

    Черная

    Другая

    Местоположение центра

    США

    Австралия или Новая Зеландия

    ECOG статус

    Тип опухоли, %

    Толстая кишка

    Ободочная кишка

    Число мест метастазирования, %

    Проведенная ранее терапия, %

    Адъювантная химиотерапия

    Лучевая терапия

    Медиана времени метастазирования, мес

    Примечание. *Значительных различий в показателях между группами не было. IFL – иринотекан, фторурацил, лейковерин.

    Рис. 1. Общее выживание.

    Таблица 3. Анализ эффективности*

    Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования.

    Таблица 4. Нежелательные явления

    Нежелательные явления

    IFL+ плацебо (n=397)

    IFL+ авастин(n=402)

    Любое нежелательное явление

    84,9

    3-й и 4-й степени

    Нежелательное явление,

    39,6

    44,9

    приведшее к госпитализации

    Нежелательное явление,

    7,1

    8,4

    вызвавшее отмену лечения

    Нежелательное явление,

    2,8

    2,6

    приведшее к смерти

    Смертельный исход в течение 60 дней

    4,9

    3,0

    Лекопения 3-й и 4-й степени тяжести

    31,1

    37,0

    Диарея 3-й и 4-й степени тяжести

    24,7

    32,4

    Гипертензия

    любой случай

    8,3

    22,4

    3-я степень тяжести

    2,3

    11,0

    Тромбоцитарное нежелательное явление

    16,2

    19,4

    При определении ответа опухоли на лечение и прогрессии использованы критерии оценки ответа для солидных опухолей .
    При прогрессировании заболевания во время лечения и установленной связи с лечением с согласия пациентов могла быть назначена вторая линия терапии. Такие пациенты, получавшие ранее бевацизумаб, продолжали прием бевацизумаба в процессе лечения второй линии. Не было допущено пересечения в группе IFL плюс плацебо. Пациенты, принимавшие бевацизумаб в процессе лечения и не имевшие признаков прогрессирования в течение 96-недельного периода, могли продолжать получать бевацизумаб в отдельный дополнительный период исследования.
    Пациентам из группы, получавшей бевацизумаб с подтвержденным полным ответом при условии ненаступления нежелательных явлений со стороны химиотерапии могли отменить химиотерапию и назначить монотерапию бевацизумабом.
    Бевацизумаб (или плацебо) назначали в комплексе с химиотерапией. Дозы бевацизумаба и химиотерапии пересчитывались, если в процессе лечения происходило изменение массы тела пациента по меньшей мере на 10%.
    Пациентам со связанными с терапией побочными эффектами производили модификацию стандартных доз иринотекана и фторурацила в соответствии с инструкциями к этим препаратам . Дозы лейковерина и бевацизумаба не изменяли. Анализ выживаемости и адекватности лечения для всех пациентов производили в случае наступления смертельного исхода или окончания лечения.

    Оценка результатов
    После проведения оценки пациентов при включении в исследование оценку статуса опухоли проводили каждые 6 нед до наступления 24-й недели лечения, и каждые 12 нед в остальное время лечения. Все случаи наступления полного или частичного ответа были подтверждены спустя по крайней мере 4 нед после первого обнаружения.
    Оценку безопасности проводили на основании отчетов о нежелательных явлениях, результатах лабораторных тестов. Все нежелательные явления были категоризированы в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака, версия 2, по которым степень тяжести 1 определяется как слабое нежелательное явление, степень 2 соответствует средней степени токсичности, степень тяжести 3 – это серьезное нежелательное явление, а степень токсичности 4 обозначает нежелательное явление, связанное с риском для жизни пациента.
    Все зарегистрированные нежелательные явления, связанные с приемом бевацизумаба, – гипертензия, тромбоз (степени тяжести 3 и 4), протеинурия, а также диарея (степени 3 и 4) были оценены лабораторными методами в сравнении с исходными показателями.

    Статистический анализ
    Не было допущено перекрещивания данных по разным группам пациентов. Для пациентов, которые были живы к моменту проведения анализа, показатель выживаемости оценен на момент последнего визита к врачу. Выживаемость без прогрессирования определена как время от рандомизации до прогрессирования или смертельного исхода, смерть во время исследования определяли как наступление смертельного исхода в течение 30 дней после последней дозы бевацизумаба или химиотерапии. Для пациентов без прогрессирования заболевания к концу лечения показатель времени без прогрессирования определяли на момент последней оценки статуса опухоли или на день 0, если больше оценки статуса опухоли не производили. Пациенты без соответствующих результатов наблюдения характеризовались как не ответившие на лечение.
    Исследование было проведено Genentech при сотрудничестве с исследователями. Genentech собирал и анализировал результаты. Решение опубликовать результаты было выражено всеми участвующими исследователями. Статья написана доктором Hurwitz.

    Результаты
    Характеристика пациентов
    В период с сентября 2000 г. по май 2002 г. 923 пациента были рандомизированы в 164 центрах США, Австралии и Новой Зеландии. После того как 313 пациентов были распределены в одну из трех групп – 100 пациентов в группу для получения IFL плюс плацебо, 103 – IFL плюс бевацизумаб и 110 – в группу для лечения фторурацилом, лейковерином и бевацизумабом – набор пациентов в последнюю группу был остановлен (результаты лечения в этой группе не доложены в данной публикации). Данное действие совершено в соответствии с проведенным по протоколу промежуточным анализом данных безопасности режима IFL плюс бевацизумаб. При проведении промежуточного анализа были оценены результаты лечения 411 пациентов из группы лечения IFL плюс плацебо и 402 пациента из группы IFL плюс бевацизумаб. В табл. 2 представлены основные характеристики пациентов, включенных в исследование. Характеристики пациентов из двух групп сходны.

    Лечение
    Медиана длительности терапии составила 27,6 мес в группе IFL плюс плацебо и 40,4 мес в группе, принимавшей IFL плюс бевацизумаб. Уровень планируемой дозы иринотекана в обеих группах был сходен (78% в группе IFL плюс плацебо и 73% в группе IFL плюс бевацизумаб). К апрелю 2003 г. 33 пациента из группы IFL плюс плацебо и 71 пациент из группы IFL плюс бевацизумаб по-прежнему принимали запланированные в начале исследования дозы терапии.
    В обеих группах приблизительно 50% пациентов получали некоторые формы терапии второй линии: 25% всех пациентов получили оксалиплатин, менее 2% больным проведена операция по удалению метастазов.

    Эффективность
    Медиана времени общей выживаемости в первичной точке оценки была выше у пациентов, рандомизированных в группу IFL плюс бевацизумаб, чем у пациентов из группы IFL плюс плацебо, – 20,3 мес по сравнению с 15,6 мес, с определенным соотношением рисков 0,66; p<0,001 (табл. 3, рис. 1). Другими словами, риск смертельного исхода при добавлении к химиотерапии бевацизумаба снижается на 34%. Уровень однолетней выживаемости равен 74,3% в группе пациентов, получавших IFL плюс бевацизумаб, и 63,4% среди пациентов из группы IFL плюс плацебо (p<0,001). В подгруппе пациентов, получавших в качестве второй линии терапии оксалиплатин, медиана общей выживаемости соответствовала 25,1 мес у пациентов из группы IFL плюс бевацизумаб и 22,2 мес в группе IFL плюс плацебо. Добавление бевацизумаба к терапии IFL увеличивает: медиану времени без прогрессирования (10,6 мес против 6,2 мес, соотношение рисков 0,54) по сравнению с терапией без бевацизумаба (p<0,001), уровень ответа (44,8% против 34,8%, p=0,004) и медиану длительности ответа (10,4 мес против 7,1 мес, соотношение рисков 0,62, p=0,001). На рис. 2 показана кривая Каплана–Майера для показателя выживаемости без прогрессирования. Эффективность лечения была также показана для отдельных подгрупп пациентов, включая критерии, определяющие возраст, пол, расу, статус, определенный по классификации ECOG, локализацию опухоли и количество метастаз, проведенную ранее терапию и длительность метастатической болезни, время постановки диагноза, проведение лучевой терапии, первичной опухолевой нагрузки, концентрации сывороточного альбумина и лактатдегидрогеназы (данные не представлены).

    Безопасность
    В табл. 4 представлены случаи возникшей в процессе лечения (медиана длительности лечения 27,6 мес в группе IFL плюс плацебо и 40,4 мес в группе IFL плюс бевацизумаб) токсичности 3-й и 4-й степени тяжести. Нежелательные явления 3-й и 4-й степени тяжести возникали приблизительно на 10% чаще среди пациентов из группы IFL плюс бевацизумаб, чем среди пациентов из группы IFL плюс плацебо, в основном за счет большего увеличения возникновения гипертензии 3-й степени тяжести и незначительного увеличения диареи и лейкопении 3-й степени тяжести. Однако не зарегистрировано увеличения статистически значимых различий в возникновении нежелательных явлений, требующих госпитализации.
    В ходе исследований I и II фазы были идентифицированы, возможно, бевацизумаб-ассоциированные нежелательные явления – тромбоэмболия, протеинурия, гипертензия.
    Однако при проведении нашего исследования только гипертензия возникала чаще в группе IFL плюс бевацизумаб по сравнению с группой пациентов, принимающих IFL плюс плацебо. Все эпизоды гипертензии были управляемые и излечивались при использовании пероральных антигипертензивных препаратов (например, блокаторы кальциевых каналов и диуретики). Не было случаев отмены бевацизумаба из-за возникновения гипертензии или случаев смертельного исхода из-за развития гипертензии в группе пациентов, которые принимали бевацизумаб. Уровни развившейся протеинурии 2-й и 3-й степени тяжести были сходными в обеих группах, хотя все три случая протеинурии 4-й степени тяжести произошли в группе IFL плюс бевацизумаб.
    Уровень всех венозных и артериальных тромбоцитарных нежелательных явлений составил 19,4% случаев в группе, получающей IFL плюс бевацизумаб, и 16,2% в группе IFL плюс плацебо (p=0,26). Зарегистрировано 6 случаев гастроинтестинальной перфорации (1,5%), 1 пациент умер непосредственно от развития этого нежелательного явления. Из 6 пациентов с перфорацией у 3 из группы IFL плюс бевацизумаб зарегистрированы подтвержденные случаи полного или частичного ответа.

    Бевацизумаб
    (Bevacizumab)

    С осторожностью следует применять при артериальной тромбоэмболии в анамнезе; сахарном диабете; у пациентов в возрасте старше 65 лет; при врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии; приеме антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом; клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ИБС или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии; венозной тромбоэмболии; на фоне заживления ран; кровотечении/кровохарканьи; желудочно-кишечной перфорации в анамнезе; синдроме задней обратимой энцефалопатии; нейтропении; протеинурии.

    Лечение можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

    Бевацизумаб способен нарушать заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать ранее чем через 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления. Лечение бевацизумабом также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.

    Бевацизумаб можно применять только у пациентов с предварительно компенсированной артериальной гипертензией и под контролем АД.

    У пациентов с артериальной гипертензией рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Нормализация АД достигается с помощью ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов. Прием бевацизумаба необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.

    Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе.

    Бевацизумаб следует отменить при развитии кровотечения 3 или 4 степени тяжести.

    У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии требуется осторожность при необходимости применения бевацизумаба.

    При применении бевацизумаба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого имеется повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях, фатальных легочных кровотечений/кровохарканья.

    При указаниях в анамнезе на кровотечение/кровохарканье (более 2.5 мл крови) не следует применять бевацизумаб. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом статистически достоверная связь этих симптомов с развитием кровотечений доказана только для плоскоклеточного рака легкого.

    У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения из ЖКТ, связанные с опухолью, в т.ч. ректальное кровотечение и мелена.

    У 20-40% пациентов наблюдались слизисто-кожные кровотечения. Чаще всего наблюдались носовые кровотечения, не превышающие 1 степень тяжести, продолжительностью менее 5 мин. Реже возникали кровоточивость десен или вагинальные кровотечения.

    При терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда была выше, чем при назначении только химиотерапии. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии на фоне лечения бевацизумабом. При лечении таких пациентов требуется особая осторожность.

    При возникновении артериальной или венозной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

    В случае развития обратимой поздней лейкоэнцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить бевацизумаб. Безопасность повторного применения бевацизумаба у таких пациентов не установлена.

    В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами и/или лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности, такими как ИБС или сопутствующая терапия препаратами, обладающими кардиотоксичностью. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, потребовавшие терапии или госпитализации. Необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе.

    Свищи ЖКТ наиболее часто возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком, реже при других локализациях опухоли. Редко зарегистрированы случаи образования свищей других локализаций (бронхо-плевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии бевацизумабом, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии. Следует отменить терапию бевацизумабом при возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, вопрос об отмене бевацизумаба решается индивидуально.

    При применении бевацизумаба в составе комбинированной терапии с химиотерапевтическими препаратами, обладающими миелотоксичностью, наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).

    У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при применении бевацизумаба повышается риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении.