Ангиотензин 2

Содержание

Антагонисты рецепторов ангиотензина II. Пути образования и рецепторы. Основные эффекты. Показание, противопоказание и побочные действия. Список препаратов.

В 1998 г. исполнилось 100 лет со дня открытия ренина шведским физиологом Р. Тигерштедтом. Спустя почти 50 лет после этого, в 1934 г., Гольдблатт и соавторы на модели ренинзависимой АГ впервые доказали ключевую роль этого гормона в регуляции уровня АД. Синтез ангиотензина II Браун-Менендесом (1939) и Пейджем (1940) явился еще одной ступенью на пути к оценке физиологической роли ренин-ангиотензи-новой системы. Разработка первых ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы в 70-х годах (тепротида, саралазина, а затем — каптоприла, эналаприла и др.) впервые позволила повлиять на функции этой системы. Следующим событием стало создание соединений, селективно блокирующих рецепторы ангиотензина II. Их избирательная блокада является принципиально новым подходом к устранению негативных эффектов активации ренин-ангиотензиновой системы. Создание этих препаратов открыло новые перспективы в лечении АГ, сердечной недостаточности, диабетической нефропатии.

Пути образования ангиотензина II

В соответствии с классическими представлениями основной эффекторный гормон ренин-ангиотензиновой системы ангиотензин II образуется в системном кровотоке в результате каскада биохимических реакций. В 1954 г. L. Skeggs и группа специалистов из Кливленда установили, что ангиотензин представлен в циркулирующей крови двумя формами: в виде декапептида и октапептида, впоследствии получивших название ангиотензин I и ангиотензин II.

Ангиотензин I образуется в результате его отщепления от ангиотензиногена, вырабатываемого клетками печени. Реакция осуществляется под действием ренина. В дальнейшем этот неактивный декаптид подвергается воздействию АПФ и в процессе химической трансформации превращается в активный октапептид ангиотензин II, являющийся мощным вазоконстрикоторным фактором.

Помимо ангиотензина II физиологические эффекты ренин-ангиотензиновой системы осуществляются еще несколькими биологически активными веществами. Наиболее важным из них является ангиотензин(1-7), образующийся преимущественно из ангиотензина I, а также (в меньшей степени) — из ангиотензина II. Гептапептид(1-7) оказывает вазодилатирующее и антипролиферативное действие. На секрецию альдостерона он, в отличие от ангиотензина II, не оказывает влияния.

Под воздействием протеиназ из ангиотензина II образуется еще несколько активных метаболитов — ангиотензин III, или ангиотензин(2-8) и ангиотензин IV, или ангиотензин(3-8). С ангиотензином III связаны процессы, способствующие повышению АД, — стимуляция рецепторов ангиотензина и образование альдостерона.

Исследования последних двух десятилетий показали, что ангиотензин II образуется не только в системном кровотоке, но и в различных тканях, где обнаружены все компоненты системы ренин—ангиотензин (ангиотензиноген, ренин, АПФ, рецепторы ангиотензина), а также выявлена экспрессия генов ренина и ангиотензина II. Значение тканевой системы обусловлено ее ведущей ролью в патогенетических механизмах формирования заболеваний сердечно-сосудистой системы на органном уровне.

В соответствии с концепцией о двухкомпонентности ренин-ангиотензиновой системы системному звену отводят ведущую роль в ее кратковременных физиологических эффектах. Тканевое звено ренин-ангиотензиновой системы обеспечивает долговременное действие на функцию и структуру органов. Вазоконстрикция и освобождение альдостерона в ответ на стимуляцию ангиотензином являются немедленными реакциями, возникающими в течение секунд, в соответствии с их физиологической ролью, которая заключается в поддержке кровообращения после кровопотери, дегидратации или при ортостатических изменениях. Другие эффекты — гипертрофия миокарда, сердечная недостаточность — развиваются в течение длительного периода. Для патогенеза хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы медленные ответы, осуществляемые на тканевом уровне, более важны, чем быстрые, реализуемые системным звеном ренин-ангиотензиновой системы.

Физиологические эффекты циркулирующей и тканевой ренин-ангиотензиновой системы (РАС)

Помимо АПФ-зависимого превращения ангиотензина I в ангиотензин II установлены альтернативные пути его образования. Было выявлено, что накопление ангиотензина II продолжается, несмотря на почти полную блокаду АПФ с помощью его ингибитора эналаприла. В последующем было установлено, что на уровне тканевого звена ренин-ангиотензиновой системы образование ангиотензина II происходит без участия АПФ. Превращение ангиотензина I в ангиотензин II осуществляется с участием других ферментов — тонина, химаз и катепсина. Эти специфические протеиназы способны не только конвертировать ангиотензин I в ангиотензин II, но и отщеплять ангиотензин II непосредственно от ангиотензиногена без участия ренина. В органах и тканях ведущее место занимают независимые от АПФ пути образования ангиотензина II. Так, в миокарде человека около 80% его образуется без участия АПФ.

В почках содержание ангиотензина II в два раза превосходит содержание его субстрата ангиотензина I, что свидетельствует о превалировании альтернативного образования ангиотензина II непосредственно в тканях органа.

Рецепторы ангиотензина II

Основные эффекты ангиотензина II осуществляются через его взаимодействие со специфическими клеточными рецепторами. В настоящее время выделено несколько типов и подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4. У человека обнаружены только АТ1, — и АТ2-рецепторы. Первый тип рецепторов подразделяется на два подтипа — АТ1А и АТ1В. Ранее считали, что АТ1А- и АТ2В-подтипы имеются только у животных, но в настоящее время они идентифицированы и у человека. Функции этих изоформ окончательно не ясны. АТ1А-рецепторы превалируют в гладкомышечных клетках сосудов, сердце, легких, яичниках и в гипоталамусе. Преобладание АТ1А-рецепторов в гладких мышцах сосудов свидетельствует об их роли в процессах вазоконстрикции. В связи с тем что АТ1В-рецепторы превалируют в надпочечниках, матке, передней доле гипофиза, можно полагать, что они вовлечены в процессы гормональной регуляции. Предполагается наличие АТ1С — подтипа рецепторов у грызунов, однако точная их локализация не установлена.

Известно, что все сердечно-сосудистые, а также экстракардиальные эффекты ангиотензина II опосредуются преимущественно через АТ1 -рецепторы.

Они обнаружены в тканях сердца, печени, мозга, почек, надпочечников, матки, эндотелиальных и гладкомышечных клетках, фибробластах, макрофагах, периферических симпатических нервах, в проводящей системе сердца.

Эффекты ангиотензина II, опосредуемые через АТ1- и АТ2-рецепторы

Об АТ2 -рецепторах известно значительно меньше, чем о рецепторах АТ1-типа. АТ2 -рецептор впервые был клонирован в 1993 г., установлена его локализация на Х-хромосоме. Во взрослом организме АТ2-рецепторы представлены в высоких концентрациях в мозговом слое надпочечников, в матке и яичниках, обнаружены они также в сосудистом эндотелии, сердце и различных областях мозга. В эмбриональных тканях АТ2-рецепторы представлены значительно шире, чем во взрослых и являются в них преобладающими. Вскоре после рождения АТ2-рецептор «выключается» и активируется при определенных патологических состояниях, таких, как ишемия миокарда, сердечная недостаточность, повреждение сосудов. То, что АТ2-рецепторы наиболее широко представлены в тканях плода и их концентрация резко снижается в первые недели после рождения, свидетельствует об их роли в процессах, связанных с клеточным ростом, дифференциацией и развитием.

Считают, что АТ2-рецепторы опосредуют апоптоз — запрограммированную гибель клетки, являющуюся закономерным следствием процессов ее дифференциации и развития. Благодаря этому стимуляция АТ2-рецепторов оказывает антипролиферативное действие.

АТ2-рецепторы считают физиологическим противовесом АТ1-рецепторов. Очевидно, они контролируют избыточный рост, опосредованный через АТ1-рецепторы или другие факторы роста, а также уравновешивают вазоконстрикторный эффект стимуляции АТ1-рецепторов.

Полагают, что основным механизмом вазодилатации при стимуляции АТ2-рецепторов является образование оксида азота (NО) эндотелием сосудов.

Эффекты ангиотензина II

Сердце

Влияние ангиотензина II на сердце осуществляется как прямо, так и опосредованно — через повышение симпатической активности и концентрации альдостерона в крови, увеличение постнагрузки вследствие вазоконстрикции. Прямое действие ангиотензина II на сердце заключается в инотропном эффекте, а также в усилении роста кардиомиоцитов и фибробластов, что способствует гипертрофии миокарда.

Ангиотензин II участвует в процессах прогрессирования сердечной недостаточности, вызывая такие неблагоприятные эффекты, как повышение пред- и постнагрузки на миокард в результате веноконстрикции и сужения артериол с последующим увеличением венозного возврата крови к сердцу и повышением системного сосудистого сопротивления; альдостеронзависимую задержку жидкости в организме, ведущую к увеличению объема циркулирующей крови; активацию симпатико-адреналовой системы и стимуляцию процессов пролиферации и фиброэластоза в миокарде.

Сосуды

Взаимодействуя с АТ,-рецепторами сосудов, ангиотензин II оказывает вазоконстрикторное действие, приводящее к повышению АД.

Основные эффекты ангиотензина II

Повышению ОПСС способствует также обусловленная ангиотензином II гипертрофия и гиперплазия гладкомышечных клеток, гиперпродукция коллагена стенкой сосудов, стимуляция синтеза эндотелина, а также инактивация NO-обусловленной релаксации сосудов.

Вазоконстрикторные эффекты ангиотензина II в различных отделах сосудистого русла неодинаковы. Наиболее выраженная вазоконстрикция вследствие его воздействия на АТ,-рецепторы наблюдается в сосудах брюшины, почек и кожи. Менее значимый вазоконстрикторный эффект проявляется в сосудах мозга, легких, сердца и скелетных мышц.

Почки

Почечные эффекты ангиотензина II играют существенную роль в регуляции уровня АД. Активация АТ1-рецепторов почек способствует задержке натрия и, следовательно, жидкости в организме. Этот процесс реализуется посредством увеличения синтеза альдостерона и прямого действия ангиотензина II на проксимальный отдел нисходящего канальца нефрона.

Сосуды почек, особенно эфферентные артериолы, чрезвычайно чувствительны к ангиотензину II. Повышая сопротивление афферентных почечных сосудов, ангиотензин II вызывает уменьшение почечного плазмотока и снижение скорости клубочковой фильтрации, а сужение эфферентных артериол способствует увеличению клубочкового давления и появлению протеинурии.

Локальное образование ангиотензина II оказывает определяющее влияние на регуляцию функции почек. Он прямо действует на почечные канальцы, повышая реабсорбцию Na+, способствует сокращению мезангиальных клеток, что уменьшает общую площадь поверхности клубочков.

Нервная система

Эффекты, обусловленные влиянием ангиотензина II на ЦНС, проявляются центральными и периферическими реакциями. Воздействие ангиотензина на центральные структуры вызывает повышение уровня АД, стимулирует высвобождение вазопрессина и адренокортикотропного гормона. Активация ангиотензиновых рецепторов периферических отделов нервной системы приводит к усилению симпатической нейротрансмиссии и угнетению обратного захвата норадреналина в нервных окончаниях.

Другие жизненно важные эффекты ангиотензина II — это стимуляция синтеза и освобождения альдостерона в клубочковой зоне надпочечников, участие в процессах воспаления, атерогенеза, регенерации. Все эти реакции играют важную роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Препараты, блокирующие рецепторы ангиотензина II

Попытки достичь блокады ренин-ангиотензиновой системы на уровне рецепторов предпринимались давно. В 1972 г. был синтезирован пептидный антагонист ангиотензина II саралазин, однако он не нашел терапевтического применения из-за короткого периода полувыведения, частичной агонистической активности и необходимости внутривенного введения. Основой для создания первого непептидного блокатора ангиотензиновых рецепторов явились исследования японских ученых, которые в 1982 г. получили данные о наличии у производных имидазола способности блокировать АТ1-рецепторы. В 1988 г. группой исследователей во главе с Р. Timmermans был синтезирован непептидный антагонист ангиотензина II лосартан, ставший прототипом новой группы антигипертензивных средств. Применяется в клинике с 1994 г.

В дальнейшем был синтезирован ряд блокаторов АТ1-рецепторов, однако в настоящее время клиническое применение нашли только несколько препаратов. Они различаются между собой по биодоступности, уровню абсорбции, распределению в тканях, скорости элиминации, наличию или отсутствию активных метаболитов.

Основные эффекты блокаторов АТ1-рецепторов

Эффекты антагонистов ангиотензина II обусловлены их способностью связываться со специфическими рецепторами последнего. Обладая высокой специфичностью и предотвращая действие ангиотензина II на уровне тканей, эти препараты обеспечивают более полную блокаду ренин-ангиотензиновой системы по сравнению с ингибиторами АПФ. Преимуществом блокаторов АТ1-рецепторов перед ингибиторами АПФ является также отсутствие повышения уровня кининов при их применении. Это позволяет избежать таких нежелательных побочных реакций, обусловленных накоплением брадикинина, как кашель и ангионевротический отек.

Блокада АТ1-рецепторов антагонистами ангиотензина II приводит к подавлению его основных физиологических эффектов:

  • вазоконстрикции
  • синтеза альдостерона
  • освобождения катехоламинов из надпочечников и пресинаптических мембран
  • выделения вазопрессина
  • замедление процесса гипертрофии и пролиферации в стенке сосудов и миокарде

Гемодинамические эффекты

Основным гемодинамическим эффектом блокаторов АТ1-рецепторов является вазодилатация и, следовательно, снижение уровня АД.

Антигипертензивная эффективность препаратов зависит от исходной активности ренин-ангиотензиновой системы: у больных с высокой активностью ренина они действуют более сильно.

Механизмы, через которые антагонисты ангиотензина II снижают сосудистое сопротивление, следующие:

  • подавление вазоконстрикции и гипертрофии сосудистой стенки, обусловленных ангиотензином II
  • снижение реабсорбции Na+ вследствие прямого действия ангиотензина II на почечные канальцы и через снижение освобождения альдостерона
  • устранение симпатической стимуляции, обусловленной ангиотензином II
  • регуляция барорецепторных рефлексов за счет ингибирования структур ренин-ангиотензиновой системы в ткани головного мозга
  • увеличение содержания ангиотензина который стимулирует синтез вазодилататорных простагландинов
  • снижение высвобождения вазопрессина
  • модулирующее действие на эндотелий сосудов
  • усиление образования оксида азота эндотелием за счет активации АТ2-рецепторов и брадикининовых рецепторов повышенным уровнем циркулирующего ангиотензина II

Все блокаторы АТ1-рецепторов оказывают длительное антигипертензивное действие, которое продолжается в течение 24 ч. Оно проявляется через 2—4 нед терапии и достигает максимума к 6—8-й неделе лечения. Большинство препаратов оказывают дозозависимое снижение АД. Они не нарушают его нормальный суточный ритм. Имеющиеся клинические наблюдения свидетельствуют, что при длительном назначении блокаторов ангиотензиновых рецепторов (в течение 2 лет и более) устойчивость к их действию не развивается. Отмена лечения не приводит к «рикошетному» повышению АД. Блокаторы АТ1-рецепторов не снижают уровень АД, если он находится в пределах нормальных значений.

При сравнении с антигипертензивными препаратами других классов отмечено, что блокаторы АТ1-рецепторов, оказывая аналогичный антигипертензивный эффект, вызывают меньше побочных эффектов и лучше переносятся больными.

Действие на миокард

Снижение уровня АД при применении блокаторов АТ1-рецепторов не сопровождается повышением ЧСС. Это может быть обусловлено как уменьшением периферической симпатической активности, так и центральным действием препаратов вследствие угнетения активности тканевого звена ренин-ангиотензиновой системы на уровне структур головного мозга.

Особенно важное значение имеет блокада активности этой системы непосредственно в миокарде и сосудистой стенке, что способствует регрессии гипертрофии миокарда и сосудистой стенки. Блокаторы АТ1-рецепторов не только угнетают факторы роста, действие которых опосредуется через активацию АТ1-рецепторов, но и воздействуют на АТ2-рецепторы. Подавление АТ1-рецепторов способствует усилению стимуляции АТ2-рецепторов вследствие увеличения содержания ангиотензина II в плазме крови. Стимуляция АТ2-рецепторов замедляет процессы роста и гиперплазии гладких мышц сосудов и эндотелиальных клеток, а также подавляет синтез коллагена фибробластами.

Влияние блокаторов АТ1 -рецепторов на процессы гипертрофии и ремоделирования миокарда имеет терапевтическое значение влечении ишемической и гипертензивной кардиомиопатии, а также кардиосклероза у пациентов с ИБС. В экспериментальных работах показано, что препараты этого класса повышают коронарный резерв. Это связано с тем, что колебания коронарного кровотока зависят от тонуса коронарных сосудов, диастолического перфузионного давления, конечно-диастолического давления в ЛЖ—факторов, модулируемых антагонистами ангиотензина II. Блокаторы АТ1-рецепторов также нейтрализуют участие ангиотензина II в процессах атерогенеза, уменьшая атеросклеротическое поражение сосудов сердца.

Действие на почки

Почки — орган-мишень при АГ, на функцию которого блокаторы АТ1-рецепторов оказывают существенное влияние. Блокада АТ1-рецепторов в почках способствует снижению тонуса эфферентных артериол и увеличению почечного плазмотока. При этом скорость клубочковой фильтрации не изменяется или увеличивается.

Блокаторы АТ1-рецепторов, способствуя дилатации эфферентных почечных артериол и уменьшению внутриклубочкового давления, а также подавляя почечные эффекты ангиотензина II (повышение реабсорбции натрия, нарушение функции мезангиальных клеток, активация процессов склерозирования клубочков), предупреждают прогрессирование почечной недостаточности. Благодаря избирательному снижению тонуса эфферентных артериол и, следовательно, снижению внутриклубочкового давления, препараты уменьшают протеинурию у больных с гипертензивной и диабетической нефропатией.

Однако необходимо помнить, что у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии блокаторы АТ1-рецепторов могут вызывать повышение уровня креатинина в плазме крови и острую почечную недостаточность.

Блокада АТ,-рецепторов оказывает умеренное натрийуретическое действие посредством прямого подавления реабсорбции натрия в проксимальном канальце, а также вследствие угнетения синтеза и высвобождения альдостерона. Снижение обусловленной альдостероном реабсорбции натрия в дистальном канальце способствует некоторому диуретическому эффекту.

Лосартан, единственный препарат из блокаторов АТ1-рецепторов, оказывает дозозависимое урикозурическое действие. Этот эффект не зависит от активности ренин-ангиотензиновой системы и употребления поваренной соли. Механизм его еще окончательно не ясен.

Блокаторы АТ, -рецепторов замедляют нейротрансмиссию, угнетая периферическую симпатическую активность посредством блокады пресинаптических адренергических рецепторов. При экспериментальном интрацеребральном введении препаратов происходит подавление центральных симпатических ответов на уровне паравентрикулярных ядер. В результате действия на ЦНС снижается высвобождение вазопрессина, уменьшается чувство жажды.

Показания к применению блокаторов АТ1-рецепторов и побочные эффекты

В настоящее время единственным показанием к применению блокаторов АТ1-рецепторов является АГ. Целесообразность их применения у пациентов с ГЛЖ, хронической сердечной недостаточностью, диабетической нефропатией уточняется в процессе клинических испытаний.

Отличительной особенностью нового класса антигипертензивных препаратов является хорошая, сравнимая с плацебо, переносимость. Побочные эффекты при их применении наблюдаются значительно реже, чем при использовании ингибиторов АПФ. В отличие от последних, применение антагонистов ангиотензина II не сопровождается накоплением брадикинина и появлением обусловленного этим кашля. Значительно реже наблюдается также ангионевротический отек.

Подобно ингибиторам АПФ, эти средства могут вызывать достаточно быстрое снижение АД при ренинзависимых формах АГ. У больных с двусторонним сужением почечных артерий почек возможно ухудшение функции почек. У пациентов с ХПН существует риск развития гиперкалиемии в связи с угнетением высвобождения альдостерона в процессе лечения.

Применение блокаторов АТ1-рецепторов в период беременности противопоказано, в связи с возможностью нарушений развития плода и его гибели.

Несмотря на вышеупомянутые нежелательные эффекты, блокаторы АТ1-рецепторов являются наиболее хорошо переносимой больными группой антигипертензивных препаратов с наименьшей частотой развития побочных реакций.

Антагонисты АТ1-рецепторов хорошо сочетаются практически со всеми группами антигипертензивных средств. Особенно эффективно их сочетание с диуретиками.

Лосартан

Представляет собой первый непептидный блокатор АТ1-рецепторов, ставший прототипом этого класса антигипертензивных препаратов. Он является производным бензилимидазола, не имеет агонистической активности к АТ1-рецепторам, которые блокирует в 30 000 раз активнее,чем АТ2-рецепторы. Период полувыведения лосартана короткий — 1,5— 2,5 ч. При первом прохождении через печень лосартан подвергается метаболизму с образованием активного метаболита ЕРХ3174, который в 15— 30 раз активнее лосартана и имеет более длительный период полувыведения — от 6 до 9 ч. Основные биологические эффекты лосартана обусловлены этим метаболитом. Как и лосартан, он характеризуется высокой селективностью к АТ1-рецепторам и отсутствием агонистической активности.

Биодоступность лосартана при приеме внутрь составляет только 33%. Его выведение осуществляется с желчью (65%) и мочой (35%). Нарушение функции почек незначительно влияет на фармакокинетику препарата, тогда как при дисфункции печени клиренс обоих действующих агентов уменьшается, а концентрация их в крови повышается.

Некоторые авторы полагают, что повышение дозы препарата более 50 мг в сутки не дает дополнительного антигипертензивного эффекта, тогда как другие наблюдали более существенное снижение АД при повышении дозы до 100 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы не приводит к повышению эффективности препарата.

Большие надежды связывали с применением лосартана у больных с хронической сердечной недостаточностью. Основанием послужили данные исследования ELITE (1997), в котором терапия лосартаном (50 мг/сут) в течение 48 нед способствовала снижению риска смерти на 46% у больных с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с каптоприлом, назначавшимся по 50 мг 3 раза в сутки. Поскольку это исследование было проведено на сравнительно небольшом контингенте (722) больных, было предпринято более масштабное исследование ELITE II (1992), включившее 3152 пациента. Целью явилось изучение влияния лосартана на прогноз больных с хронической сердечной недостаточностью. Однако результаты этого исследования не подтвердили оптимистический прогноз — смертность больных на фоне лечения каптоприлом и лосартаном была практически одинаковой.

Ирбесартан

Ирбесартан представляет собой высокоспецифический блокатор АТ1-рецепторов. По химической структуре он относится к производным имидазола. Обладает высоким сродством к АТ1-рецепторам, в 10 раз превосходя по селективности лосартан.

При сравнении антигипертензивного эффекта ирбесартана в дозе 150— 300 мг/сут и лосартана в дозе 50— 100 мг/сут отмечено, что через 24 ч после приема ирбесартан более значительно снижал ДАД, чем лосартан. Через 4 нед терапии повышать дозу для достижения целевого уровня ДАД (<90 мм рт. ст.) потребовалось у 53% больных, получавших ирбесартан, и у 61% пациентов, получавших лосартан. Дополнительное назначение гидрохлоротиазида более значительно усилило антигипертензивный эффект ирбесартана, чем лосартана.

В многочисленных исследованиях установлено, что блокада активности ренин-ангиотензиновой системы оказывает защитное действие на почки у больных с АГ, диабетической нефропатией и протеинурией. В основе этого эффекта лежит инактивирующее действие препаратов на внутри почечное и системное действие ангиотензина II. Наряду с системным снижением АД, что само по себе оказывает защитное действие, нейтрализация эффектов ангиотензина II на органном уровне способствует снижению сопротивления эфферентных артериол. Это приводит к снижению внутриклубочкового давления с последующим уменьшением протеинурии. Можно ожидать, что ренопротекторный эффект блокаторов АТ1-рецепторов может оказаться более значимым, чем эффект ингибиторов АПФ. Блокаторы АТ1-рецепторов селективно действуют на уровне АТ1-рецептора, более полно блокируют ренин-ангиотензиновую систему в ткани почек, так как препятствуют эффектам ангиотензина II любого происхождения.

В нескольких исследованиях изучали ренопротекторное действие ирбесартана у больных с АГ и сахарным диабетом II типа с протеинурией. Препарат уменьшал протеинурию и замедлял процессы гломерулосклероза.

В настоящее время проводятся клинические исследования по изучению ренопротекторного действия ирбесартана у больных с диабетической нефропатией и АГ. В одном из них, IDNT, изучается сравнительная эффективность ирбесартана и амлодипина у больных с АГ на фоне диабетической нефропатии.

Телмисартан

Телмисартан оказывает ингибирующее действие на АТ1-рецепторы, в 6 раз превосходящее таковое лосартана. Является липофильным препаратом, благодаря чему хорошо проникает в ткани.

Сравнение антигипертензивной эффективности телмисартана с другими современными средствами показывает, что он не уступает ни одному из них.

Эффект телмисартана является дозозависимым. Повышение суточной дозы с 20 мг до 80 мг сопровождается двукратным усилением действия на САД, а также более существенным уменьшением ДАД. Повышение дозы более 80 мг в сутки не дает дополнительного снижения АД.

Валсартан

Стойкое снижение САД и ДАД наступает через 2—4 нед регулярного приема, как и других блокаторов АТ1-рецепторов. Усиление эффекта наблюдается через 8 нед. Суточное мониторирование АД свидетельствует, что валсартан не нарушает нормальный циркадный ритм, а показатель Т/Р составляет, по разным данным, 60—68%. Эффективность не зависит от пола, возраста и расы. Валсартан не уступает по антигипертензивной эффективности амлодипину, гидрохлоротиазиду и лизиноприлу, превосходя их по переносимости.

В исследовании VALUE, которое начато в 1999 г. и включает 14 400 больных с АГ из 31 страны, сравнительная оценка эффективности влияния валсартана и амлодипина на конечные точки позволит решить вопрос о наличии у них, как у сравнительно новых препаратов, преимуществ по влиянию на риск развития осложнений у больных с АГ по сравнению с диуретиками и бета-адреноблокаторами.

Ренин-ангиотензиновая система

Субтитры

Артериальное давление контролируется очень и очень сложным механизмом. Поговорим о ренин-ангиотензин-альдостероновой системе. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система. В этом видеоролике мы подробно рассмотрим клетки и гормоны, образующие эту самую систему. Сразу оговорим следующее. Эта система состоит из различных клеток, которые я рисую в виде вот таких домиков. А выделяемые ими различные гормоны я рисую в виде маленьких оранжевых человечков. Человечек — гормон, домик — клетка. Ключевую роль в этой системе играют юкстагломерулярные клетки. Юкстагломерулярные клетки. Вот они. Они расположены в почках, но не диффузно, а в сосудах. При ближайшем рассмотрении это очень сильно измененные гладкомышечные клетки. Это на самом деле гладкомышечные клетки. Я напишу это, чтобы вы не забыли. Разумеется, это в почках. Может, не очень похоже, но так я обозначил почку. Эти клетки выделяют гормон под названием ренин. Зачем? Ренин повышает артериальное давление. Если юкстагломерулярные клетки выявляют снижение давления, они начинают выделять ренин. Это первая причина выделения, низкое давление… низкое давление. А всего таких причин три. Я их напишу. Итак, вторая причина — симпатическая стимуляция юкстагломерулярных клеток. Итак, вторая причина — симпатическая стимуляция юкстагломерулярных клеток. Симпатическая нервная система бывает активна в стрессовые моменты, например, при попытке уйти от погони или, например, в драке. Или при кровотечении после автокатастрофы. В общем, это происходит при любых сильных стрессах. В ответ на такой стресс выделяется ренин. Вторая причина — симпатическая стимуляция. Аксоны симпатических нейронов подходят к юкстагломерулярным клеткам. Кроме того, отдельно от юкстагломерулярного комплекса, в почках есть плотное пятно. Плотное пятно. Оно также является одной из частей почки. Плотное пятно располагается в дистальном извитом канальце нефрона. Дистальный извитой каналец нефрона. Клетки плотного пятна чувствительны к уровню натрия. При низком артериальном давлении через клубочек проходит мало крови. Мало крови проходит через нефрон. Реабсорбируется много соли. Когда моча поступает в дистальный извитой каналец, клетки плотного пятна обнаруживают в ней недостаток соли. А так как причина в низком артериальном давлении, они стимулируют юкстагломерулярные клетки, чтобы те подняли давление. Сигнал передают простагландины, являющиеся медиаторами. Простагландины. В отличие от ренина, простагландины обладают местным действием. Простагландины используют многие клетки организма. Итак, третьей причиной выделения ренина является низкая концентрация соли в моче, определяемая в нефроне, а именно — в дистальном извитом канальце. Вот эти три главные причины. Все это происходит в почках. Всё это именно там. В регуляции давления участвуют и другие органы. Следующей в списке идет печень. Клетки печени, естественно, также выделяют свой гормон. Итак, клетки печени тоже выделяют свой гормон. И гормон этот называется ангиотензиноген. Ангиотензиноген сам по себе неактивен и бесполезен. Нарисуем лицо человека покрупнее, пусть он будет спящим. Итак, гормон циркулирует в кровотоке, но неактивен — это важно. Для его активации нужен другой гормон, взаимодействующий с ним. Нужен ренин. В результате ангиотензин превращается в ангиотензин I. Ренин — это фермент, отщепляющий большую часть молекулы ангиотензиногена. В результате получается активный ангиотензин I. Ангиотензин I. И вот человек просыпается. В кровеносных сосудах, само собой, тоже есть клетки, выстилающие их изнутри. Вот они. Это эндотелий, внутренняя выстилка кровеносного сосуда. Раньше считалось, что это происходит в легких. Но все больше данных о том, что в этом участвуют и другие сосуды также. Эндотелий в сосудах по всему телу преобразует этот гормон, ангиотензин I, с получением ангиотензина II. Ангиотензин II. Это тоже гормон. Я нарисую его полностью проснувшимся, нашего человечка потому, что ангиотензин II полностью активен. Это очень и очень активный гормон. Вот что он делает. У этого гормона несколько мишеней. Я нарисую их стрелками: 1, 2, 3, 4. Этот гормон, ангиотензин II действует на 4 типа клеток. Но в первую очередь он поднимает артериальное давление. Вот 4 типа клеток-мишеней, изображённые вот здесь. Первый из них — гладкая мускулатура сосудов. Гладкая мускулатура сосудов. По всему телу, не только в почках. Гормон заставляет эту мускулатуру сокращаться, повышая сопротивление. Сужение просвета сосудов увеличивает сопротивление кровотоку. Это первый эффект. Также ангиотензин действует на клетки почек, вот здесь, заставляя их реабсорбировать больше воды с увеличением объема. Увеличивается объем циркулирующей крови. При этом увеличивается систолический объем. Сопротивление растет, выброс увеличивается. Вот уже два эффекта ангиотензина II. Еще он действует на железы. Я нарисую гипофиз, он расположен в основании мозга. Это железа, поэтому она также выделяет различные гормоны. Вот еще один гормон, он находится здесь. Вот это всё гормоны. Это АДГ, антидиуретический гормон. В целом, АДГ повторяет эффекты ангиотензина II. Он повышает сосудистое сопротивление и усиливает реабсорбцию воды с увеличением объема крови. Последняя мишень — надпочечники. Вот надпочечник. Он так называется, потому что находится на почке сверху. Это железа, соответственно она выделяет гормоны. Вот один из гормонов. Альдостерон. Альдостерон. Альдостерон в чем-то похож на антидиуретический гормон. Он тоже его чем-то напоминает. Он заимствует органы-мишени у ангиотензина II. Альдостерон действует на почки, увеличивая объем крови. АДГ, как говорилось ранее, действует на почки и гладкие мышцы. Вернемся наверх, там есть кое-что важное и интересное. Как вы помните, все началось с почек. В них и плотное пятно, и юкстагломерулярный аппарат, и нервные окончания. Почки также один из главных органов-мишеней. С почек началось, почками и заканчивается. А что насчет гладкой мускулатуры? Гладкая мускулатура по всему телу также является мишенью. Я просто хотел подчеркнуть роль почек. Есть еще кое-что. Говоря о системе РААС, имеют в виду конкретные механизмы. Говорят, к примеру, вот об этом гормоне. Об ангиотензиногене и ангиотензине I. И также об ангиотензине II и его мишенях: гладкой мускулатуре, железах (гипофизе и надпочечниках) и о почках. Это все — одна система. Запомните, что в ней участвуют минимум 4 типа клеток-мишеней. А альдостерон обладает значительным влиянием на почки. Вот что я хотел показать: в процесс вовлечено много различных гормонов со своими мишенями. А почки играют главную роль в регуляции давления. Subtitles by the Amara.org community

Схема работы ренин-ангиотензиновой системы (англ.)

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) или ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) — это гормональная система человека и млекопитающих, которая регулирует кровяное давление и объём крови в организме.

Компоненты системы

  • Ангиотензиноген
  • Ангиотензин I
  • Ангиотензин II
  • Проренин
  • Ренин
  • Ангиотензин-конвертирующий фермент
  • Альдостерон

Компоненты Ренин-ангиотензиновой (Ренин-ангиотензин альдостероновой) системы

Ренин-ангиотензин альдестероновый каскад начинается с биосинтеза препрорениновой из рениновой мРНК в юкстагломерулярных клетках и превращается в проренин путем отщепления 23 аминокислот. В эндоплазматическом ретикулуме проренин подвергается гликозилированию и приобретает 3-D структуру, которая характерна для аспартатных протеаз. Готовая форма проренина состоит из последовательности включающей 43 остатка присоединенных к N-концу ренина, содержащего 339-341 остаток. Предполагается, что дополнительная последовательность проренина (prosegment) связана с ренином для предотвращения взаимодействия с ангиотензиногеном. Большая часть проренина свободно выбрасывается в системный кровоток путем экзоцитоза, но некоторая доля превращается в ренин путем действия эндопептидаз в секреторных гранулах юкстагломерулярных клеток. Ренин, образуемый в секреторных гранулах в дальнейшем выделяется в кровоток, но этот процесс жестко контролируется давлением , Ang 2, NaCl, через внутриклеточные концентрации ионов кальция. Поэтому у здоровых людей объем циркулирующего проренина в десять раз выше концентрации активного ренина в плазме . Однако, все же остается не понятным, почему концентрация неактивного предшественника настолько высока.

Контроль секреции ренина

Активная секреция ренина регулируется четырьмя независимыми факторами:

  1. почечным барорецепторным механизмом в афферентной артериоле, который улавливает изменение почечного перфузионного давления.
  2. Изменениями уровня NaCl в дистальном отделе нефрона. Этот поток измеряется как изменение концентрации Cl- клетками плотного пятна дистального извитого канальца нефрона в области, прилегающей к почечному тельцу.
  3. Стимуляцией симпатическими нервами через бета-1 адренергические рецепторы.
  4. Механизмом отрицательной обратной связи, реализованным через прямое действие ангиотензина 2 на юкстагломерулярные клетки. Секрецию ренина активирует снижение перфузионного давления или уровня NaCl и повышение симпатической активности. Ренин также синтезируется и других тканях, включая мозг, надпочечник, яичники, жировая ткань, сердце и сосудах.

Контроль секреции ренина — определяющий фактор активности РААС.

Механизм действия Ренин-ангиотензиновой системы

Ренин регулирует начальный, ограничивающий скорость, этап РААС путем отщепления N-концевого сегмента ангиотензиногена для формирования биологически инертного декапептида ангиотензина 1 или Ang-(1-10). Первичный источник ангиотензиногена — печень. Долговременный подъем уровня ангиотензиногена в крови, который происходит во время беременности, при синдроме Кушинга или при лечении глюкокортикоидами, может вызвать гипертензию, хотя и существуют данные о том, что хроническое повышение концентрации ангиотензина в плазме частично компенсируется снижением секреции ренина. Неактивный декапептид Ang 1 гидролизуется ангиотензин-конвериртирующим ферментом (ACE), который отщепляет С-концевой дипептид и, таким образом, формируется октапептид Ang 2 , биологически активный, мощный вазоконстриктор. АСЕ представляет собой экзопептидазу и секретируется главным образом легочным и почечным эндотелием, нейроэпителиальными клетками. Ферментативная активность АСЕ заключается в повышении вазоконстрикции и снижении вазодилятации.

Новые данные о компонентах Ренин-ангиотензиновой системы

Хотя Ang2 наиболее биологически активный продукт РААС, существуют данные, что другие метаболиты агиотензинов 1 и 2 могу также могут иметь значительную активность. Ангиотензин 3 и 4 (Ang 3 & Ang 4) формируются путем отщепления аминокислот с N-конца от Ангиотензина 2 вследствие действия аминопептидаз А и N. Ang 3 и 4 наиболее часто вырабатываются в тканях с высоким содержанием этих ферментов, например, в мозге и почках. Ang 3 , гептапептид образующий в результате отщепления аминокислоты с N-конца, наиболее часто он встречается в центральной нервной системе, где Ang III играет важную роль в поддержании кров давления. Ang IV гексапептид является результатом дальнейшего ферментативного расщепления AngIII. Предполагается, что Ang 2 и 4 работают кооперативно. В качестве примера можно привести повышение кровяного давления в мозгу, вызываемое действием этих ангиотензинов на AT1-рецептор. Причем этот гемодинамический эффект Ang 4 требует наличия как Ang2 так и самого AT1- рецептора. Пептиды, получаемые отщеплением аминокислот с С-конца, могут также иметь биологическую активность. Например, Ang-(1-7), гептапептидный фрагмент ангиотензина 2, может образовываться как из Ang2 так и из Ang1 действием ряда эндопептидаз или действием карбоксипептидаз (например, гомологом ACE, названным ACE2) конкретно на Ang2. В отличие от ACE, ACE2 не может участвовать в реакции превращения Ang1 в Ang2 и его активность не подавляется ингибиторами ACE (ACEIs). Ang-(1-7) реализующий свои функции через определенные рецепторы, впервые был описан как вазодилататор и как натуральный ингибитор ACEI. Ему также приписываются и кардиопротекторные свойства. ACE2 может также отщеплять одну аминокислоту с С-конца, результатом такого действия является Ang-(1-9), пептид с неизвестными функциями.

Рецепторы к Ангиотензину II

Описаны как минимум 4 подтипа рецепторов к ангиотензину.

  1. Первый тип AT1-R участвует в реализации наибольшего числа установленных физиологических и патофизиологических функций ангиотензина 2. Действие на сердечно-сосудистую систему (вазоконстрикция, повышение давления крови, повышение сократимости сердца, сосудистая и сердечная гипертония), действие на почки (реабсорбция Na+, ингибироавние выделения ренина), симпатическую нервную систему, надпочечника (стимуляция синтеза альдостерона). AT1-R рецетор также является посредником в влияниях ангиотензина на клеточный рост, пролиферацию, воспалительные реакции, и оксидативный стресс. Этот рецептор связан с G-белком и содержит семь встроенных в мембрану последовательностей. AT1-R широко представлен во многих типах клеток, являющихся мишенью Ang 2.
  2. Второй тип AT2-R широко представлен в период эмбрионального развития мозга, почек затем же в период постнатального развития количество этого рецептора падает. Имеются данные, что, несмотря на низкий уровень экспрессии во взрослом организме, AT2 рецептор может выступать в качестве посредника в процессе вазодилятации и также оказывать антипролиферативный и антиапоптотичекие эффекты в гладких мышцах сосудов и угнетать рост кардиомиоцитов. В почках, как предполагается, активация AT2 влиять на реабсорбцию в проксимальных извитых канальцах и стимулировать реакции превращения простагландина E2 в простагландин F2α.2,7. Однако, важность некоторых из этих At2 связанных действий остается неизученной.
  3. Функции третьего типа (AT3) рецепторов не до конца изучены.
  4. Четвертый тип рецепторов (AT4) участвует в выделении ингибитора активатора плазминогена (под действием ангиотензина 2, а также 3 и 4). Предполагается, что эффекты характерные для Ang 1-7, включая вазодилятацию, натрийурез, снижение пролиферации, и защита сердца, реализуются через уникальные рецепторы, которые не связываются с Ang 2, такими как MAS рецепторы.

Также нужно отметить, что последние данные указывают на существование высокоаффинных поверхностных рецепторов, которые связывают как ренин, так и проренин. Они находятся в тканях мозга, сердца, плаценты и почек (в поэндотелиальной гладкой мускулатуре и мезангие). Эффекты таких рецепторов направлены на локальное увеличение выработки Ang2 и запуска внеклеточных киназ, таких как, MAP -киназ, к которым относится ERK1 и ERK2. Эти данные пролили свет на Ang2-независимые механизмы клеточного роста, активируемые ренином и проренином.

Влияние на прочие секреции

Как отмечалось ранее Ang2, через AT1 рецепторы стимулирует выработку альдостерона клубочковой зоной надпочечника . Альдостерон наиболее важный регулятор K+- Na+ баланса и таким образом играет важную роль в контроле объема жидкостей. Он увеличивает реабсорцию натрия и воды в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках (а также в толстой кишке и слюнных и потовых железах) и таким образом вызывает экскрецию ионов калия и водорода. Ангиотензин 2 вместе с внеклеточным уровнем ионов калия — наиболее значимые регуляторы альдостерона, но синтез Ang2 также может быть вызван АКТГ, норадреналином, эндотелином, серотонином, а ингибирован АНП и NO. Также важно отметить, что Ang 2 важный фактор трофики клубочковой зоны надпочечников, которая без его наличия может атрофироваться.

См. также

  • Гормоны
  • Эндокринная система
  • (про)рениновый рецептор

Ссылки

  • Medicus Amicus: Средства, действующих на ренин-ангиотензиновую систему
  • ЭНДОТЕЛИЙ СОСУДОВ — ОСНОВНОЙ РЕГУЛЯТОР МЕСТНОГО КРОВОТОКА

Шаблон:АТХ код C09

Сложные взаимодействия в ренин-ангиотензинзин-альдостероновой системе

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) – это сигнальный путь, отвечающий в организме за регуляцию артериального давления.

При понижении артериального давления или в стрессовых ситуациях почки выделяют фермент, который называется ренином. Ренин расщепляет белок ангиотензиноген, в результате чего образуется ангиотензин I. Он преобразуется еще одним ферментом, который называется ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), в ангиотензин II.

Ангиотензин II не только вызывает сужение кровеносных сосудов (вазоконстрикцию), он одновременно стимулирует выделение гормона вазопрессина (также называемого АДГ) в гипофизе, а также адреналина, норадреналина и альдостерона в надпочечниках.

В то время как адреналин и норадреналин усиливают вазоконстрикцию, альдостерон воздействует на фильтрационную функцию почек. Почки задерживают в организме натрий и воду, при этом увеличивая выделение калия. Вазопрессин препятствует выведению воды из организма не оказывая влияния на электролиты калия и натрия.

Ангиотензин, альдостерон и вазопрессин также могут оказывать и прямое воздействие на сердце. При определенных процессах ремоделирования, например, после сердечного приступа, эти гормоны участвуют в патологическом увеличении сердца или развитии рубцовой ткани, что, в конце концов, может приводить к развитию сердечной недостаточности.

Ряд препаратов, применяемых в кардиологии, воздействует на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Например, диуретики повышают выделение воды из организма и, таким образом, уменьшают объем крови; ингибиторы АПФ блокируют фермент, который необходим для образования ангиотензина II – прерывая, таким образом, сигнальный путь. Bayer также участвует в исследованиях ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и рецепторов вазопрессина.

Минералокортикоиды

Строение альдостерона

Альдостерон у человека является основным представителем минералокортикоидных гормонов, производных холестерола.

Синтез

Осуществляется в клубочковой зоне коры надпочечников. Образованный из холестерола прогестерон на пути к альдостерону подвергается последовательному окислению 21-гидроксилазой, 11-гидроксилазой и 18-гидроксилазой. В конечном итоге образуется альдостерон.

Схема синтеза стероидных гормонов (полная схема)

Регуляция синтеза и секреции

Активируют:

  • ангиотензин II, выделяемый при активации ренин-ангиотензиновой системы,
  • повышение концентрации ионов калия в крови (связано с деполяризацией мембран, открытием кальциевых каналов и активацией аденилатциклазы).

Активация ренин-ангиотензиновой системы

  1. Для активации этой системы существует два пусковых момента:
  • снижение давления в приносящих артериолах почек, которое определяется барорецепторами клеток юкстагломерулярного аппарата. Причиной этого может быть любое нарушение почечного кровотока – атеросклероз почечных артерий, повышенная вязкость крови, обезвоживание, кровопотери и т.п.
  • снижение концентрации ионов Na+ в первичной моче в дистальных канальцах почек, которое определяется осморецепторами клеток юкстагломерулярного аппарата. Возникает в результате бессолевой диеты, при длительном использовании диуретиков.

Постоянная и независимая от почечного кровотока секреция ренина (базовая) поддерживается симпатической нервной системой.

  1. При выполнении одного или обоих пунктов клетки юкстагломерулярного аппарата активируются и из них в плазму крови секретируется фермент ренин.
  2. Для ренина в плазме имеется субстрат – белок α2-глобулиновой фракции ангиотензиноген. В результате протеолиза от белка отщепляется декапептид под названием ангиотензин I. Далее ангиотензин I при участии ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) превращается в ангиотензин II.
  3. Главными мишенями ангиотензина II служат гладкие миоциты кровеносных сосудов и клубочковая зона коры надпочечников:
  • стимуляция кровеносных сосудов вызывает их спазм и восстановление артериального давления.
  • из надпочечников после стимуляции секретируется альдостерон, действующий на дистальные канальцы почек.

При воздействии альдостерона на канальцы почек увеличивается реабсорбция ионов Na+, вслед за натрием движется вода. В результате давление в кровеносной системе восстанавливается и концентрация ионов натрия увеличивается в плазме крови и, значит, в первичной моче, что снижает активность РААС.

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Механизм действия

Цитозольный.

Мишени и эффекты

Воздействует на слюнные железы, на дистальные канальцы и собирательные трубочки почек. В почках усиливает реабсорбцию ионов натрия и потерю ионов калия посредством следующих эффектов:

  • увеличивает количество Na+,K+-АТФазы на базальной мембране эпителиальных клеток,
  • стимулирует синтез митохондриальных белков и увеличение количества нарабатываемой в клетке энергии для работы Na+,K+-АТФазы,
  • стимулирует образование Na-каналов на апикальной мембране клеток почечного эпителия.

Патология

Гиперфункция

Синдром Конна (первичный альдостеронизм) – возникает при аденомах клубочковой зоны. Характеризуется триадой признаков: гипертензия, гипернатриемия, алкалоз.

Вторичный гиперальдостеронизм – гиперплазия и гиперфункция юкстагломерулярных клеток и избыточная секреция ренина и ангиотензина II. Отмечается повышение артериального давления и появление отеков.

Ренин-ангиотензиновая система и ее активация

⇐ ПредыдущаяСтр 8 из 8

Ренин-ангиотензиновая система (РАС)- многокомпонентная энзимно-гормональная система, играющая ключевую роль в регуляции давления в сосудистой системе и объема жидкости в организме
Циркулирующая ренин-ангиотензиновая система- соответствующая система,
играющая ключевую роль в регуляции давления в сосудистой системе и объема жидкости в организме
Тканевая ренин-ангиотензиновая система- аналогичная система,
компоненты которой содержатся и энзиматически трансформируются в тканяхНачалом активации ренин-ангиотензиновой системы является увеличение секреции ренина юкстагломерулярными клетками афферентных артериол почек, которое стимулируется:
а) снижением давления крови в вышеуказанных афферентных артериолах;
б) снижением концентрации ионов Na+ в дистальных канальцах;
в) симпатической стимуляцией почек, опосредуемой через β1-peцeптopы ;
г) вазодилататорными простагландинами (простациклин, РgЕ2).
‘Конечным пунктом» функционирования ренин-ангиотензиновой системы является взаимодействие ангиотензина II с его тканевыми рецепторами, в результате чего реализуются физиологические эффекты ренин-ангиотензиновой системы

Принципиальная схема функционирования ренин-ангиотензиновой системы

ОБЩАЯ СХЕМА ВОДНО-СОЛЕВОГО БАЛАНСА

Система регуляции водно-солевого баланса имеет два компенсирующих компонента: 1) пищеварительный тракт, который может приблизительно корригировать нарушения водно-солевого баланса благодаря жажде и солевому аппетиту; 2) почки, способные обеспечить адекватную для сохранения баланса задержку в организме или экскрецию воды и солей. На рис. 1 представлена схема главных путей поступления и выделения воды и солей. Основным каналом поступления воды и солей в плазму крови и другие жидкости тела является желудочно-кишечный тракт. В сутки потребление составляет приблизительно 2,5 л воды и 7 г хлорида натрия. К этому же можно добавить 0,3 л метаболической воды, выделяющейся в результате окислительного обмена, и 30 г мочевины, конечного продукта белкового обмена, которые поступают через межклеточный сектор в плазму крови. Три основных жидкостных сектора тела являются динамически обменивающимися пулами. Интерстициальный и внутриклеточный секторы способны быстро отвечать на изменения объема и состава плазмы крови. Количество воды и натрия во внеклеточной жидкости в нормальных условиях поддерживается в пределах узких границ благодаря динамическому равновесию между их потерей и поступлением. Из четырех путей выведения жидкости и солей наиболее значимы почки: в сутки почки экскретируют примерно 1,5 л воды, 6,2 г хлорида натрия и почти всю мочевину. Некоторые потери воды происходят при испарении со слизистой респираторного тракта и с кожи (неощутимые потери). Потери воды и солей осуществляются также с потом и каловыми массами. Внепочечные потери составляют примерно 1,3 л в сутки. При несоответствии поступления и выведения нарушается объем и/или состав жидкостей тела. И в этом смысле практически все каналы поступления и выведения, за исключением почечных , могут быть источником возмущений в системе регуляции водно-солевого обмена.

ЖИДКОСТНЫЕ СЕКТОРЫ ОРГАНИЗМА,

ИХ ОБЪЕМ И СОСТАВ

Структура и размеры жидкостных секторов организма, то есть пространств, заполненных жидкостью и разделенных клеточными мембранами, к настоящему времени достаточно хорошо изучены . Общий объем жидкостей тела, составляющий у млекопитающих примерно 60% массы тела, распределен между двумя большими секторами: внутриклеточным (40% массы тела) и внеклеточным (20% массы тела). Внеклеточный сектор включает объем жидкости, находящейся в интерстициальном (межклеточном) пространстве, и жидкости, циркулирующей в сосудистом русле. Небольшой объем составляет и так называемая трансцеллюлярная жидкость, находящаяся в региональных полостях (цереброспинальная, внутриглазная, внутрисуставная, плевральная и т.д.). Внеклеточная и внутриклеточная жидкости значительно отличаются по составу и концентрации отдельных компонентов, но общая суммарная концентрация осмотически активных веществ примерно одинакова (табл. 1). Перемещение воды из одного сектора в другой происходит уже при небольших отклонениях общей осмотической концентрации. Поскольку большинство растворенных субстанций и молекулы воды довольно легко проходят через эпителий капилляров, происходит быстрое перемешивание всех компонентов (кроме белка) между плазмой крови и интерстициальной жидкостью. Многие факторы, такие, как прием, потеря или ограничение потребления воды, усиленное потребление соли или, наоборот, ее дефицит, смещение интенсивности метаболизма и т.д., способны изменять объем и состав жидкостей тела. Отклонение этих параметров от некоего нормального уровня включает механизмы , корригирующие нарушения водно-солевого гомеостаза.

бароцепторы, механорецепторы, прессорецепторы, чувствительные нервные окончания в кровеносных сосудах, воспринимающие изменения кровяного давления и рефлекторно регулирующие его уровень; приходят в состояние возбуждения при растяжении стенок сосудов.

Волюмрецепторы. чувствительные нервные окончания в различных органах и кровеносных сосудах, реагирующие на растяжение их стенок. волюм-рецепторы сосудистого русла, реагирующие на изменение объема циркулирующей в сосудистой системе крови.

осморецепторы тканей, которые сигнализируют об изменениях осмотичесого давления в тканях. Чувство жажды при раздражении осморецепоров – это вид жажды истинный.

Регуляция водного и электролитного баланса. Для поддержания гомеостаза выделение воды и электролитов должно в точности соответствовать их поступлению. Если поступление превышает выделение, количество данного вещества в организме будет возрастать. Если же вещества поступает меньше, чем выводится, то его количество уменьшится.

ренин-ангиотензин-альдостероновая система, регулирующая реабсорбцию натрия почкой.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) включает следующие элементы . Ренин — протеолитический фермент, секретируемый почками в кровь, отщепляет от фрагмента a2-глобулина плазмы короткий пептид из 10 аминокислот, так называемый ангиотензин I. Под действием превращающего фермента в легких неактивный ангиотензин I переходит в активную форму — ангиотензин II. Этот низкомолекулярный (8 аминокислот) пептид представляет собой физиологически высокоактивное вещество, обладающее множественными эффектами, среди которых наиболее значимыми являются стимуляция синтеза и секреции из клубочковой зоны коры надпочечников гормона альдостерона и мощное сосудосуживающее действие. Инактивация ангиотензина II с превращением его в ангиотензин III осуществляется системой ангиотензиназ плазмы крови. Выделяющийся из надпочечников альдостерон стимулирует в почечных канальцах реабсорбцию натрия и приводит к задержке этого иона в организме. Ключевым звеном цепи является секреция почкой ренина. Фермент выделен у животных и человека в очищенном виде. Ренин образуется в особых клетках стенки приносящей артериолы клубочка в так называемом юкстагломерулярном аппарате (ЮГА), непосредственно примыкающем к клубочку. Устройство этого аппарата таково, что ренинпродуцирующие клетки чувствительны как к перепадам кровяного давления в приносящей артериоле, так и к интенсивности транспорта натрия клетками дистального канальца при изменении концентрации натрия в канальцевой жидкости. К настоящему времени достаточно хорошо изучены пути биосинтеза ренина как у животных различных видов, так и у человека. Расшифрована структура генов, продуцирующих ренин. Методом генной инженерии некоторые из них синтезированы, в том числе и ген ренина человека. К нему получены клонированные антитела, которые уже используются для диагностических целей.

Регулируемыми параметрами в РААС служат объем и давление в различных внутрисосудистых компартментах. При этом последовательность событий можно представить следующим образом. При уменьшении объема циркулирующей крови независимо от причин этого ограничивается кровенаполнение системы почечной артерии и при этом уменьшается степень растяжения стенки приносящих артериол клубочка, в которых локализованы ренинпродуцирующие клетки. Снижение напряжения стенки стимулирует секрецию ренина. Уменьшение циркуляторного объема является стимулом также для коррекции кровяного давления с барорецепторных зон дуги аорты и зоны сонной артерии, что результируется в усилении активности центров симпатической нервной системы, в том числе повышается тонус симпатических волокон, иннервирующих ЮГА. Повышение активности ренина в крови приводит к усиленному образованию ангиотензина II, который, с одной стороны, увеличивает тонус сосудов и способствует повышению кровяного давления, а с другой стороны, стимулирует выделение надпочечниками в кровь альдостерона.

Альдостерон относится к группе кортикоидов, производных холестерина. Ангиотензин II контролирует в клубочковой зоне превращение холестерина в прегненолон, лимитирующий этап в цепи биосинтеза кортикостероидов. Альдостерон регулирует объем внеклеточной жидкости, избирательно влияя на транспорт натрия в почке и толстом кишечнике. Помимо этого он регулирует обмен калия и кислотно-основное равновесие, и интенсивность его секреции возрастает при повышении концентрации калия в крови и при смещении рН крови в кислую сторону. Принципиальная схема механизма действия альдостерона к настоящему времени достаточно хорошо изучена, хотя и остается еще много неясных событий. Проникая в клетку, стероид взаимодействует со специфическими цитозольными белками — рецепторами. Образующейся комплекс проникает в ядро и индуцирует синтез определенных мРНК, служащих матрицей для биосинтеза определенных белков. Одним из основных альдостерониндуцирующих белков в клетках почечных канальцев является Na-K-АТФаза, непосредственно обусловливающая транспорт натрия . Поскольку усиленная реабсорбция натрия сопровождается задержкой соответствующего количества воды, это приводит к восстановлению объема жидкости, циркулирующей в кровеносной системе и интерстициальном секторе.

В настоящее время показано, что помимо описанных выше механизмов секреция ренина регулируется (или модулируется) одновременно многими факторами: хеморецепторным механизмом плотного пятна, внеклеточной концентрацией многих органических и неорганических веществ, в том числе ионами калия, магния, комплексом гормонов и биологически активных веществ, таких, как вазопрессин, простагландин и т.д. Установлено, что значительную роль в регуляции ЮГА играет отрицательная обратная связь — угнетение секреции ренина образующимися в крови ангиотензинами I и II, что повышает стабильность и эффективность работы этой системы. Многие взаимосвязи остаются неясными, и в решении проблемы регуляции РААС возникает много вопросов. Однако общая направленность реакций такова, что снижение объема внеклеточных жидкостей тела при дефиците натрия, уменьшение объема циркулирующей крови или снижение кровяного давления (гипотония) вызывают усиление секреции ренина почками и активацию всей системы, стимулирующей реабсорбцию натрия.

Активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у гипертироидных кошек с одновременной гипертензией и без нее

Информация об авторах: Виллиамс Т.Л., Еллиотт Й., Сайме Х.М.

Аннотация

Предпосылки: Гипертензия присутствует у некоторых гипертиреоидных кошек при диагностике или может развиваться после лечения гипертиреоза. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) может быть вовлечена в патогенез гипертонии. ГИПОТЕЗА: Гипертиреоидные кошки, у которых развивается гипертония до или после лечения гипертиреоза, будут иметь большую активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, чем нормотензивные кошки. ЖИВОТНЫЕ: Девяносто девять гипертиреоидных кошек. МЕТОДЫ: Ретроспективное исследование случай-контроль. Плазменную активность ренина (PRA) и концентрацию альдостерона в плазме (PAC) измеряли у необработанных гипертиреоидных кошек с гипертензией (группа HT-Pre), изначально нормотензивных гипертироидных кошек, у которых развивается гипертония после лечения (группа HT-Post) и гипертиреоидных кошек, которые являются нормотензивными (NT). Данные представлены в виде медианы . РЕЗУЛЬТАТЫ: Исходный уровень ренина (PRA) не был существенно различен среди 3 групп (группа HT-Pre 1.50 нг/мл/ч, группа HT-Post 0,66 нг/мл/ч, группа NT 1.11 нг / мл / ч, P = 0,44). Уровень ренина значительно снизился после лечения в группе NT (1,09 против 0,22 нг/мл/ч, PАльдостерон не зависит от изменений ренина у гипертироидных кошек, у которых развивается гипертония после лечения, возможно, указывая на дисфункцию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у этих кошек.

Сокращения

  • ARR — альдостерон: ренин
  • SBP — систолическое кровяное давление
  • CKD- хроническая болезнь почек
  • HT-Pre- гипертоническая болезнь при диагностике
  • HT-Post гипертоническая посттерапия
  • NT — с нормальным артериальным давлением
  • PAC- концентрация альдостерона в плазме
  • PRA — активность ренина в плазме
  • РААС — система ренин-ангиотензин-альдостерон
  • TT4 — общая концентрация тироксина в плазме
  • USG — удельный вес мочи

Гипертензия присутствует у 14-23% кошек во время диагностики гипертиреоза . Двадцать три процента изначально нормотензивных гипертиреоидных кошек также развивают гипертонию после лечения гипертиреоза и восстановления эутиреоидного состояния 1. Развитие гипертонии при гипертиреозе или после лечения при гипертиреозе может быть вторичным по отношению к наличию основного хронического заболевания почек (ХЗП), поскольку гипертония присутствует, по крайней мере, у 19% кошек с хроническим заболеванием почек (ХЗП) . Азотемическое хроническое заболевание почек (ХЗП) присутствует у 11% гипертироидных кошек и развивается у еще у 15-49% гипертиреоидных кошек после лечения .

Хотя гипертония связана с хроническим заболеванием почек (ХЗП) у кошки , точный патофизиологический механизм (механизмы) и взаимосвязь между двумя патологическими состояниями еще недостаточно изучены . Стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы ( РААС) происходит у пациентов с ХЗП , и это коррелирует с тяжестью гипертонии . Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) через эффекты ангиотензина-II и альдостерона вызывает расширение объема, сосудосуживание и, как следствие, повышение артериального давления. У кошек с ХЗП и гипертонией активность ренина плазмы (PRA) сходна с клинически здоровыми кошками или уменьшена по сравнению с нормотензивными кошками с ХЗП 2. Однако концентрация альдостерона в плазме крови выше у гипертензивных кошек с ХЗП по сравнению с нормальными кошками и нормотензивные кошки с аналогичной степенью почечной дисфункции .

Гипертиреоз вызывает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) у людей . Снижается системное сосудистое сопротивление при гипертиреоидном состоянии , что снижает эффективный объем заполнения артерий и стимулирует выделение ренина в качестве компенсаторного ответа. После восстановления эутиреоза системное сосудистое сопротивление возвращается к норме, и активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) должна уменьшаться. Однако, если активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) остается после восстановления эутиреоза, это может привести к развитию гипертонии после лечения. Хотя одновременная гипертензия распространена у кошек с гипертиреозом, патофизиологические механизмы развития гипертензии у кошек плохо изучены. В одном предварительном исследовании была измерена активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) до и после лечения гипертиреоза у кошек с гипертонией и без нее 3, однако размеры групп были небольшими, поэтому трудно сделать какие-либо твердые выводы относительно роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии гипертонии у кошек.

Первая цель этого исследования состояла в том, чтобы определить, была ли увеличена активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у гипертироидных кошек с одновременной гипертензией во время диагностики по сравнению с первоначально нормотензивными гипертиреоидными кошками, у которых развивается гипертония после лечения и нормотензивными гипертироидными кошками. Вторая цель состояла в том, чтобы оценить изменения в активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которые возникают у первоначально нормотензивных гипертироидных кошек, у которых развивается гипертензия после восстановления эутиреоза и сопоставляются эти изменения с изменениями гипертиреоидных кошек, которые остаются нормотензивными. Активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) оценивали путем измерения концентрации ренина и альдостерона в плазме крови.

Методы

Выбор кошек для исследования

Были проанализированы записи из двух основных в Лондоне основополагающих практик (Народного диспансера для больных животных, больницы Бомонт Сейнсбери, Камден) в период с 1 января 1999 года по 30 марта 2011 года и выявлены новые диагностированные гипертиреоидные кошки. Диагноз гипертиреоза основывался на концентрации общего тироксина в плазме (ТТ4) больше, чем в лабораторном контрольном диапазоне (> 55 нмоль/л или 4,26 мкг/дл).

Кошки были исключены из дальнейшего анализа, если во время диагностики гипертиреоза они имели признаки предшествующей или одновременной азотемии (определенные ниже) или если они получали антигипертензивный препарат (амлодипин).

Кошек лечили от гипертиреоза с помощью антитиреоидных препаратов (карбимазол или метимазол) в отдельности или в сочетании с тиреоидэктомией и пересматривали примерно через 4 недели, пока эутиреоз не был восстановлен. После стабилизации кошек исследовали каждые 8-12 недель. Образцы крови и мочи были получены примерно каждые 3-4 месяца.

Измерение артериального давления

Измерения систолического артериального давления (SBP) проводились с помощью ультразвукового доплеровского зонда при ультразвуке с частотой 8,1 МГц, используя ранее описанный протокол . Фундаментальное исследование косвенной офтальмоскопии проводилось у кошек со средним САД больше 160 мм рт.ст. для оценки наличия гипертонической ретинопатии.

Классификация гипертонии, азотемии и контроля гипертиреоза

Кошки были классифицированы как гипертензивные при постановке диагноза (группа HT-Pre), если они имели средний уровень САД более 160 мм рт. ст. с подтверждением гипертонической ретинопатии на исходном уровне. Кошки были также классифицированы как гипертензивные при постановке диагноза (группа HT-Pre), если они имели средний уровень САД более 170 мм рт. ст. без подтверждения гипертонической ретинопатии на исходном уровне, а гипертония была подтверждена повторным измерением артериального давления (САД более 170 ммг) во 2-м посещении в течение 1-2 недель (и клиницист не чувствовал, что гипертензия белого халата является значительным фактором). В случаях, когда сопутствующая гипертензия была диагностирована во 2-м посещении в течение 1-2 недель после постановки диагноза гипертиреоза, антитиреоидный препарат удерживали до тех пор, пока гипертония не была успешно контролирована антигипертензивным препаратом (амлодипин). Это считалось разумным, поскольку артериальное давление может увеличиться после лечения гипертиреоза 1, которое может усугубить одновременную гипертензию. Гипертиреоидные кошки, которые были нормотензивны во время диагностики, наблюдались в течение 6-месячного периода после установления эутиреоза. Кошки, у которых развилась гипертензия в течение 6 месяцев после начала лечения, классифицировались как гипертоническая посттерапия (группа HT-Post). Посещение, в котором кошка была диагностирована как гипертоничная (т.е. до начала лечения гипертонии), была определена как визит после лечения для группы HT-Post. Гипертиреоз не всегда хорошо контролировался (определяется ниже) при посещении после лечения для группы HT-Post. Кошки, которые оставались нормотензивными и хорошо контролируемыми (определенными ниже) в течение 6-месячного периода после установления эутиреоза, классифицировались как нормотензивные (группа NT), а время в конце 6-месячного периода определялось как посещение после лечения нормотензивных кошек. Любым кошкам, которым начали проводить почечную диету в течение периода наблюдения, также были исключены из исследования. Резонансная азотемия была определена как концентрация креатинина в плазме более 2,0 мг / дл (177 мкмоль / л) в сочетании с плотностью мочи менее 1,035 или постоянная азотемия в 2 или более раза подряд без клинических доказательств преренальной причины. Гипертиреоз был классифицирован так же хорошо контролируемым, если у кошек появился эутиреоид при клиническом исследовании (без тахикардии или потери веса) и имели серийные измерения T4 менее 40 нмоль/л (3,1 мкг / дл) для 6-месячного периода.

Отбор проб и обработка мочи. Образцы крови и мочи были собраны в рамках программы гериатрического скрининга и здравоохранения с согласия владельца. Комитет по этике и благосостоянию Королевского ветеринарного колледжа одобрил протокол диагностики. Образцы яремной венозной крови собирали и помещали в гепаринизированные и покрытые ЭДТА трубки, а образцы мочи собирали путем цистоцентеза. Образцы хранились при температуре 4 ° C перед обработкой образца, которая происходила в течение 6 часов после сбора проб. Образцы крови помещали в охлажденную центрифугу при приблизительно 2000 × g в течение 10 минут, чтобы обеспечить отделение плазмы от клеточных компонентов. Гепаринизированную плазму подавали в одну внешнюю лабораторию 4 для биохимического анализа, включая измерение общего T4. Избыток гепаринизированной и ЭДТА-плазмы хранился при -80 ° С до периодического анализа плазменного уровня ренина и альдостерона, который произошел через 11 лет спустя от первой пробы. Измерение активности плазменного ренина и концентрации плазменного альдостерона. Активность ренина плазмы измеряли с помощью коммерчески доступного радиоиммуноанализа (5), ранее подтвержденного для использования у кошек . Анализ проводили в соответствии с инструкциями изготовителя с половиной объема плазмы ЭДТА и реагентами, рекомендованными для фазы генерации ангиотензина-I, за исключением того, что инкубацию образцов при 37 ° С проводили инкубатором, а не водяной баней. Половину рекомендованных объемов использовали для уменьшения количества плазмы, необходимой для проведения анализа. Концентрацию альдостерона в плазме измеряли с помощью коммерчески доступного радиоиммуноанализа (6) в соответствии с инструкциями производителя. Этот анализ также был ранее проверен для использования у кошек .

Статистический анализ

Статистический анализ выполнялся с помощью компьютеризированного статистического программного пакета. Результаты были представлены как медианы , а статистическая значимость была определена как P ≤ 0.05, если только в противном случае указано. Для целей статистического анализа любому измерению ренина в плазме ≤0,05 нг/мл/ч было назначено значение 0,05 нг/мл/ч. Любую концентрацию альдостерона в плазме ≤11 пг / мл (самый низкий контрольный показатель обнаружения) была назначена на 11 пг/мл. Тест Крюскала-Уоллиса использовался для сравнения клинико-патологических переменных, включая концентрацию ренина и альдостерона среди групп (HT-Pre , HT-Post и NT) в начале исследования (время диагностики гипертиреоза). У-тест Mann-Whitney использовался для сопоставления пар в группах для выявления существенных различий. Коррекция Бонферрони применялась для коррекции множественных сравнений, поэтому статистическая значимость была определена как P

Результаты

Девяносто девять гипертиреоидных кошек имели право на включение в исследование. Все кошки не были азотемичными в начале исследования. Двадцать две кошки были гипертензивными во время диагностики гипертиреоза (группа HT-Pre), девять из которых имели гипертоническую ретинопатию. Двадцать четыре кошки развивали гипертензию в течение 6-месячного периода наблюдения после документации эутиреоза (группа HT-Post). В группе HT-Post 6 кошек (27%) лечились тиреоидэктомией, а 16 кошек (73%) получали антитиреоидные препараты. Тридцать шесть кошек в группе NT наблюдались в течение 6 месяцев после установления эутиреоза, из которых 20 кошек (56%) были обработаны тиреоидэктомией, а 16 кошек (44%) лечились антитиреоидным препаратом. Не было существенной разницы в отношении доли кошек, получавших тиреоидэктомию и антитиреоидные препараты между группами HT-Post и NT (P =0.267). Семь из 24 (29%) кошек в группе HT-Post также развили азотемию в течение 240 дней после установления эутиреоза, а 3 из 53 (6%) нормотензивных кошек развили азотемию в течение 240 дней после установления эутиреоза. Четыре из 24 кошек (17%) в группе HT-Post имели низкий уовень общего T4 в плазме в момент времени после лечения, а 7 из 53 (13%) нормотензивных кошек имели низкий уровень общего T4 в плазме в момент времени после лечения; однако в этих случаях не было обнаружено одновременных концентраций тиреотропных гормонов, чтобы подтвердить наличие ятрогенного гипотиреоза.

Кошки, которые были гипертензивными во время диагностики гипертиреоза, были значительно старше кошек, которые оставались нормотензивным в послеоперационном периоде (табл. 1, Р

Тест Kruskal-Wallis использовался для сравнения трех групп в исходных условиях для каждой переменной. Достоверность — значение.

Группы, несущие разные буквы в верхнем индексе, существенно отличались друг от друга (P

Рис 1. Диаграмма размаха, демонстрирующая активность ренина в плазме (PRA) у гипертироидных кошек на исходном уровне.

Девять кошек были гипертензивными во время диагностики гипертиреоза (группа HT-Pre), у 15 кошек развилась гипертензия в течение 6 месяцев лечения гипертиреоза (группа HT-Post) и 39 кошек оставались нормотензивными в течение 6-месячного периода после документирования эутиреоза (Группа NT). Тест Крускала Уоллиса показал, что между группами не было существенных различий (P =0.44).

Рис 2 Диаграмма размаха, демонстрирующие активность ренина в плазме (PRA) у пациентов с гипертиреозом до и после лечения гипертиреоза.

Тридцать четыре кошки оставались нормотензивными в течение 6-месячного периода после документации по эутиреозу (группа NT), а визит после лечения принимался в конце этого 6-месячного периода. Восемнадцать первоначально нормотензивных кошек развивали гипертензию в течение 6 месяцев лечения гипертиреоза (группа HT-Post). Посещение после лечения принимается за время диагностики гипертонии до начала любой антигипертензивной терапии. Плазменная концентрация ренина значительно снизилась после лечения как в группах HT-Post, так и в NT (P = 0.006 и P

Рис 3 Диаграмма размаха, показывающие концентрацию альдостерона в плазме у гипертироидных кошек с гипертонией и без нее.

Двадцать одна кошка была гипертонической в момент диагноза гипертиреоза (группа HT-Pre), у 23 кошек развилась гипертензия в течение 6 месяцев лечения гипертиреоза (группа HT-Post) и 47 кошек оставались нормотензивными в течение 6-месячного периода после документации эутиреоза (группа NT). Тест Крускала Уоллиса показал отсутствие существенных различий между группами (P = 0.10).

Рис 4 Диаграмма размаха, показывающие концентрацию альдостерона в плазме у пациентов с гипертиреозом до и после лечения гипертиреоза.

Тридцать одна кошка остается нормотензивной в течение 6-месячного периода после документации эутиреоза (группа NT), а визит после лечения берется в конце этого 6-месячного периода. Восемнадцать первоначально нормотензивных кошек развивают гипертензию в течение 6 месяцев лечения гипертиреоза (группа HT-Post). Посещение после лечения принимается за время диагностики гипертонии до начала любой антигипертензивной терапии. Концентрация плазменного альдостерона значительно снизилась в группе NT (P

Концентрация плазменного натрия значительно снижалась при лечении (P = 0,017, таблица 2) в группе NT, хотя это изменение вряд ли будет клинически значимым. Напротив, концентрация натрия в плазме существенно не изменялась в группе HT-Post (P = 0,65, таблица 2). Четверо кошек в группе NT были слегка гипернатриемичными на исходном уровне. Не было существенной разницы в концентрации натрия в плазме между группами HT-Post и NT после лечения (P = 0,16).

Таблица 2. Избранные клинико-патологические изменения до и после лечения гипертиреоза у кошек.

Кошки были разделены на 2 группы; Группа NT — кошки оставались нормотензивными в течение 6-месячного периода после установления эутиреоза и в конце этого 6-месячного периода был взят как визит после лечения, группа HT-Post — кошки, у которых развивается гипертензия в течение 6 месяцев после начала лечения, дата диагноза гипертонии, принятая в качестве визита после лечения. Подписанный ранговый тест Wilcoxon использовался для сравнения выбранных переменных до и после лечения гипертиреоза. Достоверность. — значение

Концентрация калия в плазме значительно возрастала при лечении (P = 0,38, таблица 2) в группе HT-Post, хотя это изменение, вероятно, будет иметь минимальную клиническую значимость. Концентрация калия в плазме существенно не изменялась при лечении в группе NT (P = 0,39, таблица 2). Не было существенной разницы в концентрации калия в плазме между группами HT-Post и NT после лечения (P = 0,084).

Концентрация креатинина в плазме значительно возрастала при лечении как в группе HT-Post (P = 0,002, таблица 2), так и в группе NT (P

Концентрация в плазме общего Т4 значительно снижалась при лечении в обеих группах, как и ожидалось (табл. 2); однако 6 кошек в группе HT-Post не были хорошо контролируемы (общий T4 более 40 нмоль/л) в момент времени после лечения. Не было существенной разницы в систолическом давлении крови в момент времени после лечения между хорошо контролируемыми (n = 6) и плохо контролируемыми кошками (n = 18) в группе HT-Post (P = .53). Не было также существенных различий в концентрации Т4 в плазме между NT-группой и группой HT-Post после лечения (P = 0,13). Предварительная обработка плазменной активности ренина была значительно положительно коррелирована с концентрацией альдостерона в плазме перед обработкой (rs = 0,41, n = 60, P = 0,001) и концентрацией общего Т4 в плазме (rs = 0,456, n = 67, P

В группе NT наблюдалась слабая положительная корреляция между постлечебной плазменной активности ренина и концентрацией альдостерона в плазме после лечения (rs = 0,44, n = 31, P = 0,014) и концентрацией общего T4 в плазме после лечения (rs = 0,41, n = 27; P =. 036). Кроме того, была умеренная отрицательная корреляция между дозами плазменной активности ренина после лечения и пост-обработкой систолического кровянного давления (rs = -0,51, n = 33; P = 0,002) в группе NT, а постлечебная плазменная активность ренина имела тенденцию к значительной отрицательной связи с концентрацией креатинина после лечения плазмой (rs = -0,35, n = 28, P = 0,67). Последующая концентрация альдостерона в плазме в группе NT была достоверно, но слабо отрицательно коррелировалась с концентрацией калия после лечения (rs = -0,48, n = 30, P = 0,007). В группе HT-Post постлечебная плазменная активность ренина PRA была сильно положительно коррелирована с концентрацией общего T4 после обработки плазмой (rs = 0,74, n = 12, P = 0,006).

Обсуждение

Результаты этого исследования показывают, что существует повышенная регуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у лиц с гипертиреозом, и что это отменяется эффективным лечением гипертиреоза. Плазменная активность ренина значительно снизилась после лечения, что свидетельствует о том, что в гипертиреоидном состоянии было увеличено активность ренинна. Повышенная активность ренина в плазме возникает у пациентов с гипертиреозом . Изменения концентрации активности ренина в плазме крови и плазменная концентрация альдостерона, которые возникают после лечения гипертиреоза, могут быть неизвестным побочным эффектом антитиреоидного препарата; однако эти изменения были продемонстрированы как у пациентов с гипертиреозом с медицинской, так и с хирургической точки зрения (данные не показаны), поэтому представляется более вероятным, что изменения в активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы после лечения являются следствием восстановления эутиреоза, а не эффекта лечения как такового.

Плазменная активность ренина гипертиреоидных кошек с гипертонической болезнью и без нее на исходном уровне не отличалась. В равной степени не было существенной разницы в плазменной активности ренина между гипертиреоидными кошками, которые оставались нормотензивными после лечения и кошками, у которых развилась гипертензия в течение 6 месяцев после лечения. В нормальных физиологических условиях было бы предположено, что группы HT-Pre и HT-Post с более высоким систолическим артериальным давлением на исходном уровне будут иметь более низкую активность ренина в плазме крови, чем нормотензивные кошки; однако, плазменная активность ренина не была существенно различной среди этих групп. Это может указывать на то, что активность ренина в плазме недостаточно высока в группах HT-Pre и HT-Post, так как мы ожидаем, что эти кошки (с более высоким САД) будут иметь более низкую плазменную активность ренина, чем группа NT. Сообщалось, что гипертензивные кошки с ХЗП имеют более высокие концентрации альдостерона в плазме (и более низкие показатели активности ренина в плазме), чем нормотензивные кошки с ХЗП и также интересно отметить, что гипертензивные кошки с ХЗП имеют более низкие концентрации калия в плазме, чем нормотензивные кошки с ХЗП . Известно, что первичный гиперальдостеронизм вызывает гипертонию у кошек ; однако концентрации альдостерона в плазме у гипертензивных кошек с ХЗП в предыдущих исследованиях значительно ниже, чем при первичном гиперальдостеронизме.

В этом исследовании концентрация альдостерона в плазме снижалась после лечения гипертиреоза у нормотензивных кошек (параллельные изменения в активности ренина в плазме), но не сильно изменилась у кошек, у которых развилась гипертония (несмотря на снижение активность ренина в плазме). Это могло бы значить, что это представляет собой основную невосприимчивую скорость секреции альдостерона у гипертензивных кошек, которая не связана с активностью ренина в плазме и представляет собой форму первичного гиперальдостеронизма; однако это не подтверждается результатами этого исследования, в котором концентрация альдостерона в плазме не отличалась у гипертензивных кошек, чем у нормотензивных кошек на исходном уровне. Концентрация альдостерона в плазме также не была существенно различной между группами NT и HT-Post после лечения гипертиреоза. Кроме того, ARR, который повышен у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом , не был повышен у гипертонических гипертиреоидных кошек по сравнению с нормотензивными гипертиреоидными кошками в этом исследовании. Также может случиться так, что отсутствие изменений в концентрации альдостерона в плазме после лечения у кошек, у которых развилась гипертония, представляет собой базовый неиндуцируемый уровень альдостерона, который не реагирует на повышенную активность ренина при гипертиреозе. Секреция альдостерона надпочечниками может быть автономной по контролю ангиотензина II (и, возможно, калия и АКТГ) у кошек с гипертонией, и может быть связана с наличием адренокортикальной гиперплазии, о которой сообщалось у 95% гериатрических кошек в одном предварительном исследовании (8). Для проверки этой гипотезы потребуется динамическое тестирование функции надпочечников у кошек с гипертонией. Возможно, диссонанс между активностью ренина и концентрацией альдостерона в плазме у гипертонических кошек отражает дисфункцию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая, в свою очередь, может способствовать развитию гипертонии. Альтернативно, диссонанс между активностью ренина и концентрацией альдостерона в плазме у гипертонических гипертиреоидных кошек может не быть непосредственно вовлечен в патогенез гипертонии, но может быть связан с другим пока еще неопознанным патофизиологическим процессом, который приводит к развитию гипертензии. Кошки в группе HT-Post имели значительно более высокий базовый уровень САД, чем кошки в группе NT, хотя базовый САД для большинства кошек в обеих группах был ниже порога, который признан нашей клиник как связанный с поражением органов-мишеней (более 170 мм рт.ст.). Гипертироидные кошки, у которых развивается гипертензия после лечения, могут иметь основную предрасположенность к более высокому САД в гипертиреоидному состоянию, что может быть связано с очевидной дисфункцией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, наблюдавшейся в этой группе. Также может быть, что у кошек в группе HT-Post развивается гипертония после лечения гипертиреоза, потому что ренин-ангиотензин-альдостероновой системы не может адекватно реагировать на увеличение системного сосудистого сопротивления, которое возникает после восстановления эутиреоза. Результаты этого исследования показывают, что активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у гипертироидных кошек не связана с развитием гипертензии и, таким образом, не поддерживает предположение, что активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является основным патофизиологическим механизмом развития гипертензии у гипертироидных кошек. Тем не менее, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у гипертироидных кошек может быть вредной, поскольку она может способствовать сердечно-сосудистым повреждениям, почечной поражениям или и тому и другому . Хотя 14% гипертиреоидных кошек, как сообщается, являются гипертензивными во время диагноза , гипертония также известная как общий у кошек с ХЗП , который, как сообщается, также присутствует, по крайней мере, у 11% гипертиреоидных кошек .

Таким образом, возможно, что гипертензия у некоторых гипертироидных кошек может быть сопутствующим условием, а не прямым следствием самого гипертиреоза. Патогенез гипертонии у кошек с «сопутствующей» гипертензией может отличаться от патогенеза у кошек с гипертонической болезнью, вызванной гипертиреозом, что также могло повлиять на результаты этого исследования. В этом исследовании каждая кошка действовала как собственный контроль, так что изменения плазменной активности ренина и концентрации альдостерона в плазме, которые происходят до и после лечения гипертиреоза, могут быть идентифицированы. Выводы этого исследования будут усилены включением группы компараторов нормальных кошек, в которых измерялась активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Сообщалось, что контрольный диапазон для активности ренина у нормальных кошек составляет дисфункцию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у этих кошек, что, в свою очередь, может способствовать развитию гипертонии.

ссылки

Литература

^Наверх

Ренин, ангиотензин 1, альдостерон, кровь

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система — система ферментов и гормонов, регулирующая кровяное давление и водно-солевой баланс в организме. Основными копонентами данной системы являются, соответственно, ренин, ангиотензин и альдостерон.
Ренин — гормон, вырабатываемый в почках. Его синтез в почках происходит при понижении артериального давления и снижении концентрации калия. Под действием ренина фермент ангиотензиноген, поступающий в почки из крови, превращается в биологически неактивный ангиотензин 1, который затем преобразуется в биологически активный ангиотензин 2. Этот гормон вызывает спазм кровеносных сосудов и участвует в выработке альдостерона, который, в свою очередь, способствует повышению артериального давления и поддержанию нормального уровня натрия и калия в организме. Повышенный же уровень альдостерона в крови приводит к избыточному накоплению натрия в организме и усиленному выведению калия с мочой, что приводит к уменьшению его содержания в крови. Это, в свою очередь, является причиной снижения активности мышц и развития артериальной гипертонии (повышенного давления). Таким образом, отклонение от нормы любого из компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы может привести к её сбою, а, следовательно к заболеваниям, связанным с повышением (понижением) артериального давления и нарушением водно-солевого баланса.
Одновременное определение концентраций ренина и альдостерона является важным для дифференциальной диагностики состояний, сопровождающихся повышением артериального давления и связанных с заболеваниями почек или первичным альдостеронизмом. Первичным является альдостеронизм, вызванный опухолью надпочечников, выделяющих альдостерон. Такое состояние называют также синдромом Кона. Это заболевание характеризуется чрезмерным образованием альдостерона и проявляется повышением артериального давления, понижением содержания калия в организме, выраженной слабостью мышц и увеличением мочеобразования. При первичном альдостеронизме активность ренина плазмы снижена. При вторичном альдостеронизме (вызванном нарушениями в работе других органов (печень, почки и др.)) повышается и активность ренина плазмы, и уровень альдостерона.

Анализ определяет содержание ренина, ангиотензина и альдостерона в крови.

Ангиотензин: синтез гормона, функции, блокаторы рецепторов

Ангиотензин – это пептидный гормон, который вызывает сужение кровеносных сосудов (вазоконстрикцию), повышение артериального давления, а также высвобождение альдостерона из коры надпочечников в кровеносное русло.

Ангиотензин способствует повышению артериального давления за счет сужения кровеносных сосудов

Ангиотензин играет значимую роль в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе, которая является главной целью лекарственных средств, снижающих артериальное давление.

Основной механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина 2 связан с блокадой АТ1-рецепторов, за счет чего устраняется неблагоприятное воздействие ангиотензина 2 на тонус сосудов и нормализуется повышенное артериальное давление.

Уровень ангиотензина в крови повышается при почечной гипертензии и новообразованиях почек, продуцирующих ренин, а понижается при обезвоживании организма, синдроме Конна и удалении почки.

Синтез ангиотензина

Предшественником ангиотензина является ангиотензиноген – белок класса глобулинов, который относится к серпинам и вырабатывается преимущественно печенью.

Выработка ангиотензина 1 происходит под влиянием на ангиотензиноген ренина. Ренин – протеолитический фермент, который относится к наиболее значимым почечным факторам, принимающим участие в регуляции артериального давления, при этом сам он прессорными свойствами не обладает. Ангиотензин 1 также не обладает вазопрессорной активностью и быстро превращается в ангиотензин 2, который является наиболее мощным из всех известных прессорных факторов. Превращение ангиотензина 1 в ангиотензин 2 происходит за счет удаления С-концевых остатков под воздействием ангиотензинпревращающего фермента, который присутствует во всех тканях организма, однако больше всего синтезируется в легких. Последующее расщепление ангиотензина 2 обусловливает образование ангиотензина 3 и ангиотензина 4.

Помимо этого, способностью образовывать ангиотензин 2 из ангиотензина 1 обладают тонин, химазы, катепсин G и другие сериновые протеазы, что является так называемым альтернативным путем образования ангиотензина 2.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система – это гормональная система, которая обеспечивает регуляцию артериального давления и объема циркулирующей в организме крови.

Лекарственные средства, действующие путем блокады ангиотензиновых рецепторов, были созданы в ходе изучения ингибиторов ангиотензина 2, которые способны блокировать его образование или действие и таким образом снижать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Ренин-ангиотензин-альдостероновый каскад начинается с синтеза препроренина путем трансляции рениновой мРНК в юкстагломерулярных клетках афферентных артериол почек, где из препроренина, в свою очередь, образуется проренин. Значительная часть последнего путем экзоцитоза выбрасывается в кровоток, однако часть проренина превращается в ренин в секреторных гранулах юкстагломерулярных клеток, затем также выделяясь в кровеносное русло. По этой причине в норме объем циркулирующего в крови проренина значительно выше концентрации активного ренина. Контроль выработки ренина является определяющим фактором активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Ренин регулирует синтез ангиотензина 1, не обладающего биологической активностью и выступающего прекурсором ангиотензина 2, служащего сильным вазоконстриктором прямого действия. Под его влиянием происходит сужение кровеносных сосудов и последующее повышение кровяного давления. Также он имеет протромботический эффект – регулирует адгезию и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, ангиотензин 2 потенциирует высвобождение норадреналина, повышает выработку адренокортикотропного гормона и антидиуретического гормона, способен вызывать чувство жажды. За счет повышения давления в почках и сужения эфферентных артериол ангиотензин 2 увеличивает скорость гломерулярной фильтрации.

Задача ренин-ангиотензин-альдостероновой системы — регуляция артериального давления

Ангиотензин 2 оказывает свое действие на клетки организма через рецепторы ангиотензина (АТ-рецепторы) разных типов. Наибольшее сродство ангиотензин 2 имеет к АТ1-рецепторам, которые локализуются преимущественно в гладкой мускулатуре кровеносных сосудов, сердце, некоторых областях мозга, печени, почках, коре надпочечников. Период полураспада ангиотензина 2 составляет 12 минут. Ангиотензин 3, формирующийся из ангиотензина 2, обладает 40% его активности. Период полураспада ангиотензина 3 в кровотоке составляет примерно 30 секунд, в тканях организма – 15–30 минут. Ангиотензин 4 является гексопептидом и схож по своим свойствам с ангиотензином 3.

Продолжительное повышение концентрации ангиотензина 2 приводит к уменьшению чувствительности клеток к инсулину с высоким риском развития сахарного диабета второго типа.

Ангиотензин 2 и внеклеточный уровень ионов калия относятся к наиболее значимым регуляторам альдостерона, который является важным регулятором баланса калия и натрия в организме и играет значимую роль в контроле объема жидкостей. Он увеличивает реабсорбцию воды и натрия в дистальных извитых канальцах, собирательных трубках, слюнных и потовых железах, толстом кишечнике, вызывая экскрецию ионов калия и водорода. Повышенная концентрация альдостерона в крови приводит к задержке в организме натрия и усиленному выделению калия с мочой, то есть к снижению уровня данного микроэлемента в сыворотке крови (гипокалиемия).

6 основных причин повышенного артериального давления

Боремся с гипертонией: 5 лучших народных средств

10 интересных фактов о глазах и зрении

Повышенный уровень ангиотензина

При длительном увеличении концентрации ангиотензина 2 в крови и тканях повышается образование коллагеновых волокон и развивается гипертрофия гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. В результате стенки кровеносных сосудов утолщаются, уменьшается их внутренний диаметр, что приводит к повышению артериального давления. Помимо этого, происходит истощение и дистрофия клеток сердечной мышцы с их последующей гибелью и замещением соединительной тканью, что является причиной развития сердечной недостаточности.

Длительный спазм и гипертрофия мышечного слоя кровеносных сосудов обусловливают ухудшение кровоснабжения органов и тканей, в первую очередь головного мозга, сердца, почек, зрительного анализатора. Продолжительный недостаток кровоснабжения почек приводит к их дистрофии, нефросклерозу и формированию почечной недостаточности. При недостаточном кровоснабжении головного мозга наблюдаются нарушения сна, эмоциональные расстройства, снижение интеллекта, памяти, шум в ушах, головная боль, головокружение и пр. Ишемия сердца может осложняться стенокардией, инфарктом миокарда. Недостаточное кровоснабжение сетчатки глаза приводит к прогрессирующему снижению остроты зрения.

Ренин регулирует синтез ангиотензина 1, не обладающего биологической активностью и выступающего прекурсором ангиотензина 2, служащего сильным вазоконстриктором прямого действия.

Продолжительное повышение концентрации ангиотензина 2 приводит к уменьшению чувствительности клеток к инсулину с высоким риском развития сахарного диабета второго типа.

Блокаторы ангиотензина 2

Блокаторы ангиотензина 2 (антагонисты ангиотензина 2) – это группа лекарственных средств, снижающих артериальное давление.

Лекарственные средства, действующие путем блокады ангиотензиновых рецепторов, были созданы в ходе изучения ингибиторов ангиотензина 2, которые способны блокировать его образование или действие и таким образом снижать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. К таким веществам относятся ингибиторы синтеза ринина, ингибиторы образования ангиотензиногена, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты ангиотензиновых рецепторов и пр.

Блокаторы (антагонисты) рецепторов ангиотензина 2 – это группа гипотензивных лекарственных средств, которая объединяет препараты, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы через взаимодействие с ангиотензиновыми рецепторами.

Блокаторы ангиотензина применяются для понижения артериального давления

Основной механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина 2 связан с блокадой АТ1-рецепторов, за счет чего устраняется неблагоприятное воздействие ангиотензина 2 на тонус сосудов и нормализуется повышенное артериальное давление. Прием препаратов данной группы обеспечивает продолжительный антигипертензивный и органопротекторный эффект.

В настоящее время продолжаются клинические исследования, посвященные изучению эффективности и безопасности блокаторов рецепторов ангиотензина 2.

Видео с YouTube по теме статьи: