Алкаптонурия наследуется как аутосомный рецессивный признак

Содержание

РАБОТА 1. Решение задач с использованием популяционно- статистического метода.

Пользуясь формулой Харди-Вайнберга, решить ситуационные задачи.

Задача № 1

Алкаптонурия характеризуется окрашиванием суставных хрящей в оранжевый цвет и быстрым потемнением подщелоченной мочи. В возрасте после 40 лет при этой аномалии развивается упорный полиартрит, приводящий к тугоподвижности суставов.

Наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Заболевание встречается с частотой 1 : 100 000,

Определить частоту встречаемости гетерозигот в популяции в %.

Решение.

Задача № 2.

Глухонемота связана с врожденной глухотой, которая препятствует нормальному усвоению речи. Наследование аутосомно-рецессивное. Для европейских стран частота заболевания составляет 2 : 10 000.

Определите возможное число гетерозиготных по глухонемоте людей в районе, включающем 8 000 000 жителей.

Решение.

Задача № 3.

Гиперхолестеринемия (повышенное содержание в крови холестерина) является аутосомно-доминантным признаком. Среди населения Европы Гиперхолестеринемия встречается с частотой 2 : 1 000 новорожденных.

Определите частоту доминантных и рецессивных генов из данной аллельной пары в генофонде населения Европы.

Решение.

Задача № 4.

Врожденный вывих бедра наследуется доминантно, средняя пенетрантность 25 %.

Заболевание встречается с частотой 6 : 10 000.

Определите число гомозиготных особей по рецессивному гену среди 10 000 населения (и в %).

Решение.

РАБОТА 2. Решение задач с использованием биохимического и других методов генетики.

Задача № 1.

В медико-генетическую консультацию пришли муж и жена, являющиеся троюродными братом и сестрой. Их первый ребенок болен фенилкетонурией, родители здоровы. Каким образом можно подтвердить диагноз и как помочь ребенку? Определите возможность рождения у данных родителей здоровых детей, если известно, что фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Решение.

1) Диагноз фенилкетонурии подтверждается скрининг-тестом: капнуть раствором

хлорного железа на пеленку, пропитанную мочой ребенка — появляется зеленое окрашивание. В дальнейшем используется метод определения количества фенилаланина в крови ребенка в динамике — количество будет нарастать. Рекомендовать строгую диету, исключающую фенилаланин, на 5 лет.

2) Родители — гетерозиготные носители, т. к. у них родился рецессивный ребенок

Р Аа х Аа.

G А, а А, а

F АА, Аа, Аа, аа — 25 %, риск рождения больного ребенка высок.

Задача № 2.

В медико-генетическую консультацию обратилась здоровая женщина, мать которой страдала упорными полиартритами невыясненной этиологии. Определите возможность рождения больных детей, если эта женщина выйдет замуж за мужчину, страдающего алкаптонурией. Известно, что алкаптонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Какой скрининговый тест на алкаптонурию может быть использован при рождении ребенка?

Решение.

1) Установить точно по данным сведениям генотип женщины нельзя. Учитывая то, что ее мать страдала упорными полиартритами, причиной которых могла быть алкаптонурия, генотип этой женщины может быть как гомо- так и гетерозиготным.

1. Р АA х аа 2. Р Аа х аа
G А а G А, а а
F Аа — дети будут здоровыми носителями гена алкаптонурии F Аа, аа -50%

2) После рождения ребенка можно провести скрининговый тест: капнуть на пеленку, смоченную мочой ребенка, NаОН — проявятся коричневые пятна.

Задача №3.

В медико-генетическую консультацию обратилась женщина по поводу того, что родившаяся у нее дочь страдает поносами, имеет падение веса и у нее отмечается рвота после кормления грудью. Рвота отмечается и после молочной смеси. Сама мать ребенка после употребления в пищу молока отмечает вздутие живота. Чувство дискомфорта в животе после приема молока отмечает и ее муж.

Какой предположительно можно поставить диагноз? Каков прогноз заболевания и какие рекомендации можно дать родителям ребенка?

Решение.

1) По проявившимся симптомам у ребенка можно предположить галактоземию. Плохая переносимость молока взрослыми характерна для гетерозиготного носительства гена галактоземии, следовательно, родители этой девочки могут быть гетерозиготами.

2) Прогноз заболевания будет благоприятным, если ребенка перевести на лечебное питание, исключающее молоко. Если этого не сделать — прогноз отрицательный.

Препятствием к к деторождению их гетерозиготность не является, т. к. галактоземия лечится. Однако, все дети, рождающиеся в этой семье, должны находиться под тщательным наблюдением, чтобы не пропустить галактоземию.

Задача № 4.

В медико-генетическую консультацию обратилась здоровая женщина, у которой родился ребенок с заячьей губой, волчьей пастью и катарактой. При опросе выяснилось, что в первой половине беременности мать ребенка переболела корьевой краснухой (вирусным заболеванием). Родители пробанда, дед и бабка по линии отца и матери, а также все дяди и тети по линии родителей, их дети также здоровы.

Какой предположительно можно поставить диагноз и как его обосновать?

Решение.

По видимому, у данного ребенка имеет место фенокопия. Причиной ее могла быть перенесенная матерью во время беременности корьевая краснуха, вирус которой обладает тератогенным действием. Однако, следует исключить синдром Патау. Обоснованием диагноза должна стать кариограмма ребенка, которая в случае фенокопии будет нормальной.

Расчет генетической структуры популяции на признак наследования нарушений выделения метаболитов с мочой (пентозурии, алькаптонурии, фруктозурии)

Наследование признака эссенциальной пентозурии

Задача 87.
Эссенциальная пентозурия (выделение с мочой L-ксилулозы) наследуется как аутосомно-рецессивный признак и встречается с частотой 1 : 50000 (Л.О.Бадалян, 1971). Определите частоту встречаемости доминантных гомозигот и гетерозигот в популяции.
Решение:
Для расчета частоты встречаемости доминантных гомозигот и гетерозигот в популяции используем уравнение Харди-Вайнберга, которое устанавливает математическую зависимость между частотами аллелей аутосомных генов и генотипов:

р2(АА) + 2рq(Аа) + q2(аа) = 1, где

р2(АА) — частота особей, гомозиготных по доминантному аллелю,
2рq(Аа) – частота гетерозиготных особей,
q2(аа) — частота особей, гомозиготных по рецессивному аллелю, то есть частота особей с рецессивным признаком,

1. Рассчитаем частоту аллеля гена (а) в популяции:

q2 = 1/50000 = 0,00002 (0,002%), q = 0,0045.

2. Рассчитаем частоту аллеля гена (A) в популяции:

p + q = 1, p = 1 — q = 1 — 0,0045 = 0,9955.

3. Рассчитаем частоту встречаемости доминантных гомозигот в популяции:

р2(АА) = (0,9955)2 = 0,99102 или 99,102%.

4. Рассчитаем частоту встречаемости гетерозигот в популяции:

2рq(Аа) = (2 . 0,9955 . 0,0045) = 0,00896 или 0,896%.

Ответ: р2(АА) = 0,99102 или 99,102%; 2рq(Аа) = 0,00896 или 0,896%.

Наследование признака алькаптонурии

Задача 88.
Алькаптонурия (выделение с мочой гомо-гентизиновой кислоты, окрашивание хрящевых тканей, развитие артритов) наследуется как аутосомно-рецессивный признак с частотой 1:100000 (В. П. Эфроимсон, 1968). Определите частоту встречаемости гетерозигот в популяции.
Решение:
Для расчета частоты встречаемости доминантных гетерозигот в популяции используем уравнение Харди-Вайнберга, которое устанавливает математическую зависимость между частотами аллелей аутосомных генов и генотипов:

р2(АА) + 2рq(Аа) + q2(аа) = 1, где

р2(АА) — частота особей, гомозиготных по доминантному аллелю,
2рq(Аа) – частота гетерозиготных особей,
q2(аа) — частота особей, гомозиготных по рецессивному аллелю, то есть частота особей с рецессивным признаком,

1. Рассчитаем частоту аллеля гена (а) в популяции:

q2 = 1/100000 = 0,00001 (0,001%), q = 0,0032.

2. Рассчитаем частоту аллеля гена (A) в популяции:

p + q = 1, p = 1 — q = 1 — 0,0032 = 0,9968.

3. Рассчитаем частоту встречаемости гетерозигот в популяции:

2рq(Аа) = (2 . 0,9968 . 0,0032) = 0,00638 или 0,638%.

Ответ: 2рq(Аа) = 0,00638 или 0,638%.

Наследование признака фруктозурии

Задача 89.
Одна из форм фруктозурии наследуется как аутосомно-рецессивный признак и встречается с частотой 7:1000000 (В. П. Эфроимсон, 1968). Определите частоту встречаемости гетерозигот в популяции.
Решение:
Для расчета частоты встречаемости доминантных гетерозигот по фруктозурии в популяции используем уравнение Харди-Вайнберга, которое устанавливает математическую зависимость между частотами аллелей аутосомных генов и генотипов:

р2(АА) + 2рq(Аа) + q2(аа) = 1, где

р2(АА) — частота особей, гомозиготных по доминантному аллелю,
2рq(Аа) – частота гетерозиготных особей,
q2(аа) — частота особей, гомозиготных по рецессивному аллелю, то есть частота особей с рецессивным признаком,

q2 = 1/1000000 = 0,000001 (0,0001%), q = 0,001.

Homogentisate 1,2-диоксигеназа — Homogentisate 1,2-dioxygenase

статьи

статьи

белки

homogentisate 1,2-диоксигеназа
3D-рендеринг Homogentisate Линий с активным сайтом аминокислотных остатков и атома железа окрашены. Гистидин является коричневым цветом, глутамат красного цвета, и железа является синей.
Идентификаторы
номер ЕС 1.13.11.5
Количество CAS 9029-49-6
Базы данных
IntEnz вид IntEnz
BRENDA запись BRENDA
ExPASy вид NiceZyme
KEGG запись KEGG
MetaCyc метаболический путь
PRIAM профиль
PDB структуры RCSB PDB PDBe PDBsum
Джин Онтология Amigo / QuickGO
Поиск PMC PubMed NCBI

homogentisate 1,2-диоксигеназа (homogentisate оксидаза)

Идентификаторы

Условное обозначение

Чередующийся символы

Entrez

HUGO

OMIM

RefSeq

UniProt

Другие данные

номер ЕС

годограф

Chr. 3 Q21-Q23

Homogentisate 1,2-диоксигеназа ( оксидаза гомогентизиновой кислоты , homogentisicase ) представляет собой фермент , который катализирует превращение homogentisate в 4-maleylacetoacetate . Homogentisate 1,2-диоксигеназа или HGD участвует в катаболизма ароматических колец, более конкретно , в разрушении аминокислот тирозина и фенилаланина . HGD появляется в метаболическом пути , тирозина и фенилаланина деградации , как только молекула homogentisate производится. Homogentisate реагирует с HGD для получения maleylacetoacetate, который затем далее используется в метаболическом пути. HGD требует использования Fe 2+ и O 2 для того , чтобы расщеплять ароматическое кольцо homogentisate.

Фермент активного сайта

Активный сайт Homogentisate 1,2-диоксигеназы определяли через кристаллическую структуру, которая была захвачена посредством работы Тита и др. Через кристаллической структуры было обнаружено, что активный сайт, чтобы содержать следующие остатки; His292, His335, His365, His371 и Glu341.

Активный сайт HGD , содержащий His335, His371, Glu341, и Fe 2+ атом

Homogentisate связывается в активном центре к Glu341, His335, и His371 через атом Fe2 +. His292 связывается с гидроксильной группой в ароматическом кольце. His365 связывается с Glu341 с помощью водородных св зи, чтобы стабилизировать боковые цепи аминокислот.

патология

Homegentisate 1,2 диоксигеназы участвует в типе метаболических заболеваний, называемых Alkaptonuria . Это расстройство связано с неспособностью организма справляться с homogentisate, что , когда окисленный организмом будет производить соединение , известное как охронотической пигмент , который вызывает черный цвет, и имеет несколько отрицательных последствий. Это первое из этих эффектов является то , что ушная пациента начнет чернеть или красные, в зависимости от диеты пациента, так как кровь окисляется и , таким образом , становится черным из — за избыток охронотического пигмента. Другой эффект охронотического пигмента является то , что он может накапливаться в соединительной ткани организма , ведущей к дегенеративному артриту , как человек становится старше. Alkaptonuria имеет другой эффект в том , что это может привести к моче почернеет, а если позволить сидеть достаточно долго , чтобы стать окисляется, хотя это часто метод для определения генетического дефекта. Метаболическое заболевание является аутосомно — рецессивные , так что оба родителя должны передать ген своим детям для того , чтобы ребенок , чтобы иметь дефект.

Механизм

Боровский и соавт. Предложен механизм HGD в своей статье признаков в журнале американской химии. Они основывают свой механизм на результатах гибридных DFT расчетов с B3LYP функционалов с использованием программ Gaussian03 и Jaguar . Открытие ароматического кольца в homogentisate является многоступенчатым процессом. В первых двух шагах Fe 2+ координаты карбонила и орт фенол атомы кислорода. Атом железа также согласуется с His335, His371, и Glu341. O 2 затем связывается с атомом железа., С последующим взаимодействием с ароматическим кольцом с образованием пероксо мостиком промежуточного продукта .

На следующем этапе, О 2 расщепляются с образованием эпоксида . Этот эпоксид промежуточный продукт позволяет радикальные реакции в конечном счете открытым и окислить шестичленное кольцо.

  • Шаги 1-8 механизма

  • Шаги 9-11 механизма

внешняя ссылка

  • запись GeneReviews / NCBI / NIH / UW на Alkaptonuria
  • OMIM записи на Alkaptonuria
  • Homogentisate + 1,2 Линий в США Национальной библиотеке медицина Медицинских предметных рубрик (MeSH)

Катаболизм Тирозина в печени:

В печени происходит катаболизм Тир до конечных продуктов:

Ферменты: 1 – тирозинаминотрансфераза (кофермент: ПФ);

2–п-гидроксифенилпируватдиоксигеназа (кофакторы: вит. C и Fe2+);

3– диоксигеназа гомогентизиновой кислоты (кофакторы: вит. C и Fe2+);

4– фумарилацетоацетатгидролаза.

При наследственном дефекте гена фермента диоксигеназы гомогентизиновой кислоты возникает заболевание – Алкаптонурия («чёрная моча»).

При этом заболевании с мочой выделяется большое количество гомогентизиновой кислоты.

При её окислении O2 воздуха образуются алкаптоны – темные пигменты.

Симптомы: 1) Моча приобретает черный цвет (у грудных детей – темные пятна на пеленках);

  1. Охронозы – черные пятна в хрящах. (Очень часто: на кончике носа и мочках ушей);

  1. Артриты – из-за отложения алкаптонов в суставах.

Частота заболевания: 2-5 случаев на ~ 1 млн. новорожденных.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Диагностических методов выявления гетерозиготных носителей – не найдено.

Превращение тирозина в меланоцитах.

В меланоцитах (пигментных клетках) Тир превращается в темные пигменты – меланины:

При наследственном дефекте гена фермента тирозиназы возникает заболевание – Альбинизм.

Симптомы: отсутствие пигментации кожи и волос.

У больных часто снижена острота зрения, возникает светобоязнь.

Длительное пребывание под открытым солнцем приводит к раку кожи.

Частота заболевания: 1 случай на ~ 20 000 человек.

Превращение тирозина в надпочечниках и нервной ткани (синтез катехоламинов).

В мозговом веществе надпочечников и нервной ткани из тирозина синтезируются катехоламины (дофамин, норадреналин и адреналин):

Дофамин и норадреналин – нейромедиаторы разных отделов головного мозга.

Участвуют в синаптической передаче нервных импульсов.

Адреналин – гормон широкого спектра действия, регулирующий энергетический обмен, работу сердечно-сосудистой системы и др.

С нарушением синтеза катехоламинов связано несколько заболеваний:

  1. Болезнь Паркинсона (Паркинсонизм)

Возникает из-за недостаточности дофамина в черной субстанции мозга.

Причины: снижение активности фермента ДОФА-декарбоксилазы, реже – тирозингидроксилазы.

Основные симптомы: тремор (непроизвольное дрожание), акинезия (скованность движений), ригидность (напряжение мышц).

Паркинсонизм – одно из самых распространенных неврологических заболеваний у людей старше 60 лет.

Лечение: Т.к. дофамин не проходит через гематоэнцефалический барьер, то для лечения Паркинсонизма используют:

  1. Заместительная терапия: препараты-предшественники дофамина (производные ДОФА) – леводопа, мадопар, наком и др.

  1. Подавление инактивации дофамина: ингибиторы МАО (депренил, ниаламид, пиразидол и др.).

  1. Различные депрессивные состояния часто связаны со снижением в нервных клетках содержания дофамина и норадреналина.

Нарушение обмена фенилаланина и тирозина

Фенилкетонурия

В печени здоровых людей небольшая часть фенилаланина (до 10%) превращается в фениллактат и фенилацетилглутамин. Этот путь катаболизма фенилаланина становится главным при нарушении основного пути – превращения в тирозин, катализируемого фенилаланингидроксилазой. Такое нарушение сопровождается гиперфенилаланинемией и повышением в крови и моче содержания фенилаланина и его метаболитов альтернативного пути. Классическая фенилкетонурия – наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене фенилаланингидроксилазы. Наиболее тяжелые проявления фенилкетонурии – нарушение умственного и физического развития, судорожный синдром, нарушение пигментации. Эти проявления связаны с токсическим действием на клетку высоких концентраций фенилаланина, фенилпирувата, фениллактата.

Тирозинемии

Наследственные нарушения метаболизма тирозина в печени. Известно два типа.

I тип – дефект фермента фумарилацетоацетатгидроксилазы, из-за которого накапливаются в крови токсические метаболиты что приводит к тяжелому поражению печени и почек.

При II типе нет фермента тирозинаминотрансферазы. Повышется концентрация тирозина, наблюдается гиперкератоз ладоней и подошв.

Алкаптонурия

Причина заболевания – дефект диоксигеназы гомогентизиновой кислоты. Для этой болезни характерно выделение с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты, которая, окисляясь воздухом, образует темные пигменты алкаптоны. Кроме того наблюдается пигментация соединительной ткани. Умственное и физическое развитие не нарушено.

Альбинизм

Обусловлен отсутствием тирозиназы и, соответственно, нарушается синтез пигментов меланинов. Клиническое проявление – отсутствие пигментации кожи и волос. Умственное развитие не страдает. У людей с альбинизмом повышенная склонность к солнечным ожогам.

Поделитесь на страничке

Следующая глава >

Алкаптонурия

Алкаптонурия – наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение аминокислотного обмена, связанное с отсутствием в организме фермента гомогентизиназы. Это приводит к тому, что метаболизм аминокислот заканчивается на стадии образования гомогентизиновой кислоты. Данный метаболит выводится через почки, а также накапливается в разных тканях (в склерах, сухожилиях, суставных хрящах, кожных покровах и др.).

Алкаптонурия встречается редко. Она диагностируется с частотой 1 случая на 500 000 человек. Согласно медицинской статистике, заболевание чаще всего выявляется у лиц мужского пола, проживающих в США, Доминиканской республике, Словакии, Чехии, Германии и Индии.

Внимание! Фотография шокирующего содержания.
Для просмотра нажмите на ссылку.

Причины

Алкаптонурия – это энзимопатия, обусловленная генетическими (наследственными) причинами. Она наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для возникновения заболевания ребенок должен получить мутантный ген и от отца, и от матери. Если он получит патологический ген от одного из родителей, то заболевание не разовьется и обмен аминокислот будет соответствовать норме, однако ребенок будет носителем измененного гена и в дальнейшем может передать его потомству.

Мутация, приводящая к развитию алкаптонурии, затрагивает находящийся на длинном плече третьей хромосомы ген (3q 21-23), ответственный за синтез оксидазы гомогентизиновой кислоты (гомогентизиназы). Названный фермент необходим для правильного метаболизма фенилаланина и тирозина. В норме при расщеплении данных аминокислот образуется промежуточное вещество – гомогентизиновая кислота, – которое затем под влиянием гомогентизиназы превращается в малеилацетоуксусную кислоту, распадающуюся на фумаровую и ацетоуксусную кислоты. Эти две кислоты в дальнейшем используются в различных биохимических циклах.

Алкаптонурия может возникать не только как самостоятельное заболевание, но и как симптом выраженного гиповитаминоза витамина C. В данном случае назначение высоких доз аскорбиновой кислоты приводит к устранению экскреции с мочой алкаптона.

В организме больных алкаптонурией гомогентизиназа отсутствует. Это приводит к тому, что гомогентизиновая кислота не может подвергнуться дальнейшему распаду. Она превращается в пигмент алкаптон (хиноновый полифенол), способный откладываться в различных тканях. Алкаптон в больших количествах выводится из организма почками, отсюда и название заболевания, которое дословно переводится как «алкаптон в моче».

Симптомы

Заподозрить наличие у ребенка алкаптонурии можно уже в первые дни его жизни на основании характерного окрашивания мочи и появления на мокрых пеленках темных разводов, отстирать которые практически невозможно. При отстаивании моча очень быстро приобретает темный цвет, что объясняется высоким содержанием в ней гомогентизиновой кислоты. Со временем алкаптонурия приводит к возникновению мочекаменной болезни, хронического пиелонефрита и калькулезного простатита.

К 30 годам у пациентов с алкаптонурией становится хорошо заметным кожный синдром:

  • серо-коричневая пигментация кожных покровов в области лица, шеи, подмышек, живота, ладоней и паха;
  • серо-голубое окрашивание и уплотнение ушных раковин;
  • серо-голубая пигментация конъюнктивы и склеры.

Внешние проявления алкаптонурии у лиц разного возраста

Алкаптон откладывается и в хрящах гортани, что со временем приводит к появлению боли при глотании, дисфагии, одышки, охриплости голоса.

Алкаптонурия нередко осложняется атеросклерозом и кальцификацией аорты, развитием пороков митрального и (или) аортального клапана. Также он может откладываться в других органах (селезенке, поджелудочной железе, яичках, надпочечниках, щитовидной железе), что приводит к нарушению их функций.

После 35–40 лет у больных алкаптонурией проявляются поражения опорно-двигательного аппарата. Первоначально в патологический процесс оказываются втянутыми позвоночник и крупные суставы. В грудном и поясничном отделах позвоночника развивается деформирующий спондилез. Постепенно уменьшается выраженность поясничного лордоза, возникает скованность при движениях, появляются боли в спине.

Для возникновения алкаптонурии необходимо, чтобы ребенок получил мутантный ген и от отца, и от матери.

Отложение алкаптона в суставной ткани становится причиной деформирующего остеоартроза, поражающего тазобедренный, плечевые и коленные суставы. Для этой суставной патологии характерны:

  • реактивный синовит (припухлость пораженных суставов);
  • крепитация;
  • ограничение подвижности;
  • формирование сгибательной контрактуры.

Также при алкаптонурии нередко наблюдается поражение лонного сочленения и крестцово-подвздошных суставов.

Прогнозы ученых: 8 изменений человека будущего

Врожденные патологии и гениальность: 5 известных савантов

8 нормальных состояний новорожденного, похожих на патологию

Диагностика

В большинстве случаев диагностика алкаптонурии осуществляется еще в первые годы жизни ребенка. Важное диагностическое значение имеет триада признаков:

  1. Быстрое потемнение мочи на воздухе.
  2. Уплотнение и пигментация кожных покровов.
  3. Прогрессирующее поражение суставного аппарата – прежде всего крупных суставов и позвоночника.

Для подтверждения диагноза и выявления возможных осложнений проводят ряд лабораторных и инструментальных исследований, также показаны консультации смежных специалистов.

Инструментальное обследование включает:

  • рентгенографию позвоночника и крупных суставов;
  • диагностическую артроскопию;
  • пиелографию;
  • УЗИ суставов, почек, мочевого пузыря, простаты;
  • УЗДГ аорты;
  • ЭхоКГ;
  • ларингоскопию.

Биохимическое исследование мочи при помощи метода жидкостной хроматографии или спектрофотометрии позволяет провести патогенетическую диагностику алкаптонурии, основанную на выявлении в моче бензохиноуксусной и гомогентизиновой кислот.

Диагностическое значение имеют цвет мочи, а также ее быстрое потемнение при подщелачивании, кипячении или хранении на открытом воздухе.

Диагностика алкаптонурии не представляет сложности из-за быстрого потемнения мочи на воздухе

При необходимости проводится исследование синовиальной (суставной) жидкости. В ней выявляют частицы охронотического пигмента, при этом признаки воспалительного процесса отсутствуют. Биопсия сустава с последующим гистологическим анализом позволяет выявить характерные для алкаптонурии изменения.

Алкаптонурия диагностируется с частотой 1 случая на 500 000 человек. Заболевание чаще всего выявляется у мужчин, проживающих в США, Доминиканской республике, Словакии, Чехии, Германии и Индии.

Алкаптонурия требует проведения дифференциальной диагностики с такими заболеваниями:

  • липопротеиноз;
  • аргироз;
  • амилоидоз;
  • порфирия;
  • болезнь Бехтерева;
  • остеохондроз.

Алкаптонурия может возникать не только как самостоятельное заболевание, но и как симптом выраженного гиповитаминоза витамина C. В данном случае назначение высоких доз аскорбиновой кислоты приводит к устранению экскреции с мочой алкаптона.

Лечение

При алкаптонурии поражаются многие органы и системы, поэтому ее лечением занимаются врачи разных специализаций: генетики, кардиохирурги, урологи, нефрологи, ортопеды, дерматологи, ревматологи.

Специфического лечения не существует. Некоторые специалисты рекомендуют пациентам соблюдать диету с ограниченным содержанием белка, так как это способствует уменьшению избыточного образования гомогентизиновой кислоты.

Улучшить метаболизм тирозина позволяют высокие дозы аскорбиновой кислоты, поэтому оправдано их назначение.

При алкаптонурии показана низкобелковая диета и высокие дозы аскорбиновой кислоты

В основном медикаментозное лечение направлено на устранение имеющихся патологических симптомов, то есть носит симптоматический характер. В схему терапии включают:

  • спазмолитики;
  • нестероидные противовоспалительные средства;
  • хондропротекторы;
  • физиотерапию (парафиновые аппликации, грязелечение, радоновые ванны);
  • лечебную физкультуру;
  • массаж.

Возможные осложнения и последствия

По мере прогрессирования болезни деформация крупных суставов становится настолько выраженной, что существенно ограничивается подвижность больного. В таких ситуациях показана ортопедохирургическая коррекция, заключающаяся в замене пораженных суставов искусственными, то есть эндопротезирование суставов.

Поражение клапанного аппарата сердца при алкаптонурии может привести к значимым гемодинамическим нарушениям. Устранить их медикаментозными средствами не всегда возможно, в этом случае прибегают к протезированию аортального или митрального клапана.

Прогноз

Алкаптонурия – генетическое заболевание, вылечить которое в настоящее время не представляется возможным. Оно имеет прогрессирующее хроническое течение, постепенно развиваются необратимые нарушения во многих внутренних органах, что приводит к стойкой инвалидизации.

Профилактика

Специфической профилактики не существует. Если в роду были случаи алкаптонурии, на этапе планирования беременности необходима консультация генетика.

Алкаптонурия: причины, признаки, симптомы и лечение

Алкаптонурия — это достаточно редкое генетическое заболевание, развивающееся вследствие абсолютного дефицита фермента гомогентизиновой кислоты, проявляющееся черного цвета мочой на выходе. Данная болезнь характеризуется расстройством обмена тирозина, вследствие чего с мочой выделяется гомогентизиновая кислота в очень больших количествах.

Алкаптонурия у взрослых зачастую проявляется очагами пигментации на различных органах и тканях, нередко наблюдается развитие артроза. Это происходит из-за того, что врожденный дефицит фермента гомогентизиназы, приводит к его накоплению в различных тканях, чаще в суставных хрящах и сухожилиях. Умственное и физическое развитие людей с данной болезнью абсолютно не страдает.

Алкаптонурия, являясь системным врожденным заболеванием, встречается очень редко — 1 случай на 25000 человек, при этом имея достаточно сильную географическую привязку к определенной местности Доминиканской республики и Словакии. Данная болезнь напрямую связана с нарушением аминокислотного обмена, наследуемого по рецессивному типу. Обменная функция тирозина впоследствии доходит исключительно до стадии гомогентизиновой кислоты. После этого, вследствие врожденного недостатка кислой оксидазы (фермент, расщепляющий бензольное ядро гомогентизиновой кислоты), трансформация дальше не происходит, а накапливается в склере, хрящах, костях, коже и прочих органах, после чего выводится с мочой.

Алкаптонурия у ребенка диагностируется практически сразу после рождения — на смоченных мочой пеленках, вследствие выделения большого количества гомогентизиновой кислоты, остаются темные неотстирывающиеся пятна.

Алкаптонурия причины

  • 2 Алкаптонурия симптомы
  • 3 Алкаптонурия лечение
  • 4 Причины заболевания алкаптонурия
  • 5 Симптоматика и диагностика
    • 5.1 Костная система:
    • 5.2 Кожные покровы:
    • 5.3 Внутренние органы:
  • 6 Методы лечения и профилактика алкаптонурии
    • 6.1 Симптоматическое лечение:
  • 7 Пиелонефрит как осложнение алкаптонурии
    • 7.1 Осложнения алкаптонурии:
  • 8 Понятие алкаптонурии
  • 9 Алкаптонурия у детей
  • 10 Симптоматика у взрослых
  • 11 Алкаптонурия – каковы причины возникновения
  • 12 Как проводится диагностика заболевания
  • 13 Возможно ли окончательно вылечить алкаптонурию
  • 14 Диагностика нарушений обмена пуринов и пиримидинов
  • Алкаптонурия причины

    Основной причиной данной патологии считаются мутационные процессы в генах, отвечающие за продуцирование гомогентизиновой оксидазы, которая помогает расщеплению фенилаланиновых аминокислот и тирозина. Вследствие этих нарушений в организме человека происходит скопление гомогентизиновой кислоты. Чаще всего ее избыток, а также избыток других соединений, откладывается в соединительной ткани, тем самым вызывая почернение хрящей и кожного покрова.

    Также присутствует постепенное накапливание гомогентизиновой кислоты в суставах, что приводит к развитию артрита. Помимо этого данное вещество в больших количествах выводится с выделяемой мочой, которая по этой причине при взаимодействии с воздухом заметно темнеет.

    Алкаптонурия симптомы

    Наиболее ранним и наиболее характерным признаком алкаптонурии является выделение мочи, которая после взаимодействия с воздухом очень быстро темнеет. В дальнейшем нередко развивается осложненная пиелонефритом мочекаменная болезнь. Также характерным признаком данного заболевания является поражение позвоночника и крупных суставов, которые по своей клинической картине очень напоминают хондроз и болезнь Бехтерева.

    Для алкаптонурии также свойственны следующие симптомы: изменение и пигментация кожных покровов и склер, ограниченность движений, кальцификация, воспалительные процессы, разрушение суставных хрящей, механические боли. Примерно у 20% больных присутствует изменение аортального клапана, имеется кальцификация восходящего отдела и створок аорты, а также фиброзного кольца.

    К несуставным симптомам алкаптонурии относят треугольную пигментацию паха, подмышечных впадин, носа, склер; кальцификацию и голубоватый окрас наружного уха. Возможно появление сердечных шумов, вследствие отложения пигмента в клапанах. У мужчин нередко в предстательной железе обнаруживаются камни.

    Обычно на четвертом десятилетии жизни при алкаптонурии развивается симптоматика прогрессирующей дегенеративной артропатии. В этом случае отмечается поражение крупных периферических суставов и позвоночника с хондрокальцинозом (развитием остеохондральных тел). Первоначальные отложения пигмента наблюдаются в студинистом ядре и фиброзном кольце межпозвонковых дисков. Несколько позже вовлекаются тазобедренные, плечевые и коленные суставы. Поражение мелких периферических суставов не наблюдается. Первым признаком спондилоза у взрослых обычно является острый синдром диска, клинически напоминающий анкилозирующий спондилит.

    Помимо этого при алкаптонурии зачастую выявляются достаточно тяжелые функциональные нарушения, обычно связанные с ограничением подвижности и скованностью суставов. Нередко в коленном суставе встречаются выпоты, сгибательные контрактуры, крепитация. В некоторых случаях в суставной жидкости обнаруживаются фрагменты темного пигментированного хряща.

    Диагностика алкаптонурии обычно трудностей не представляет. Чаще всего данную болезнь можно диагностировать практически сразу после рождения ребенка. На всех пропитанных мочой пеленках остаются не уходящие даже после качественной стирки темные пятна. В случае отсутствия этого отличительного признака, наиболее информативным диагностическим методом является метод, определяющий количественный эквивалент наличия в моче бензохиноуксусной и гомогентезиновой кислот. Для получения этих результатов используется ферментативная спектрофотометрия и/или жидкостная хромотография. Очень важным моментом является проведение дифференциальной диагностики с меланинурией, порфирией, гемоглобинурией, гематурией и дефицитом витамина С.

    Алкаптонурия лечение

    К сожалению, на данный момент специфического лечения алкаптонурии не разработано. Чаще всего, после проведения всестороннего обследования, показана строгая симптоматическая терапия. При болезнях опорно-двигательного аппарата рекомендованы противовоспалительные средства, при мочекаменной болезни показан прием спазмолитиков и т.д. Обязательным является прием витамина С в больших дозировках.

    Вследствие генетического характера развития алкаптонурии, разработать специфические профилактические меры не представляется возможным.

    Причины заболевания алкаптонурия

    Существует две формы алкаптонурии – генетическая и приобретенная. Последняя появляется при дефиците в организме витамина С и исчезает после употребления аскорбиновой кислоты в большом количестве.

    Первая форма возникает из-за мутации гена, кодирующего синтез фермента, расщепляющего компоненты белка, аминокислоты тирозин и фенилаланин.

    Из-за мутации ген перестает в должной мере выполнять свою функцию, и, в результате, продукты незавершенного аминокислотного обмена начинают откладываться в органах и тканях как красящий пигмент, а также выделяются с мочой, вследствие чего она приобретает темный цвет.

    Черный пигмент окрашивает кожу и откладывается в суставах и связках, хрящах ушных раковин, склерах и слизистых оболочках. Хрящи становятся хрупкими и теряют эластичность, а в предстательной железе и почках образуются камни.

    В этом случае болезнь передается по аутосомно-рецессивному типу. Так, у здоровых родителей с мутировавшим геном, может родиться больной ребенок. Это редкое врожденное заболевание чаще встречающееся у мужчин, чем у женщин.

    Болеют им один человек из двадцати пяти тысяч, а больше всего заболевших проживают в Словакии и Доминиканской республике.

    Симптоматика и диагностика

    Все симптомы можно разделить на несколько групп.

    Костная система:

    • Появляются чувство скованности и тупые боли в позвоночнике, затем – ограничивается движение вплоть до абсолютной потери в позвоночнике подвижности.
    • Это происходит из-за поражения крупных суставов и позвоночника, чаще всего – поясничного отдела, а после и грудного (редко – шейного). Постепенно выпрямляются и сглаживаются изгибы позвоночника.
    • Через несколько лет после этого появляются сильные боли при нагрузке на коленный или тазобедренный сустав (иногда и плечевой). Чаще всего эти боли усиливаются к вечеру и прекращаются после ночи.
    • Иногда встречаются боли при первых движениях (по утрам) из-за воспаления оболочек, выстилающих изнутри сустав.

    Кожные покровы:

    • Кожа становится коричневой вокруг губ и глаз, на животе и шее, в области носа, а также в паховых и подмышечных впадинах. А ушные раковины приобретают голубовато-серый оттенок и на ощупь становятся более плотными.
    • На белках глаз появляются коричневые точки, могут быть в виде треугольных пятен. Это происходит из-за отложения красящего вещества алкаптона (пигмента) в ткани кожи и оболочки глаз.

    Внутренние органы:

    • Появление камней в почках и предстательной железе.
    • Часто развиваются пороки сердца: поражение митрального клапана, либо (что чаще) – стеноз аортального клапана, из-за отложения в его створках, а также в восходящем отделе аорты кальция.
    • Цвет мочи становится черным или бурым.
    • Появляется боль в горле при глотании из-за отложения в хрящах гортани красящего вещества.

    Обычно первым признаком болезни становится изменившийся цвет мочи еще в детском возрасте, а поражение опорно-двигательного аппарата происходит уже после 30 лет.

    Для диагностики заболевания у пациента исследуют мочу, а также спрашивают о жалобах и анамнезе. В моче определяют количество бензохинуксной и гомогентизинововй кислоты посредством жидкостной хроматографии и ферментативной спектрофотометрии.

    Есть менее точный, но значительно более простой способ – оставить мочу на воздухе на 12-24 часов. Она должна потемнеть в случае болезни из-за окисления алкаптона.

    Иногда диагноз может быть поставлен после артроскопии по пигментации хряща, либо после микроскопического исследования по пигментации синовиальной оболочки, либо во время протезирования клапанов сердца, а также по их пигментации.

    Важно определить, что это именно алкаптонурия, а не порфирия, гематурия, меланинурия, дефицит витамина С или гемоглобинурия.

    Также используется генетический анализ, при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР), когда обнаруживается мутированный ген, отвечающий за это заболевание.

    Как видим, распознать симптомы и диагностировать заболевание не так легко.

    Методы лечения и профилактика алкаптонурии

    К сожалению, на данный момент радикального лечения не существует. Применяются только аскорбиновая кислота в больших дозах для помощи в разложении аминокислот, уменьшая откладываемые в тканях промежуточные продукты обмена, а также симптоматическое лечение.

    Симптоматическое лечение:

    • Обезболивающие и нестероидные противовоспалительные препараты. Но они могут негативно воздействовать на ЖКТ.
    • Стероидные противовоспалительные препараты длительного действия. При воспалении оболочки сустава вводятся около или внутрь него. Имеют быстрый эффект, но применяются не более 2 раз в год, так как могут вызвать серьезные изменения хрящевой ткани.
    • Препараты гиалуроновой кислоты – при сильных изменениях в суставах. Они как смазка в суставе, улучшают питание хрящей. Это облегчает движение суставом, уменьшает боли на долгий срок.
    • Миорелаксанты – при болях в поясничном отделе позвоночника и напряжении мышц при этом.
    • Хондропротекторы применяются для улучшения питания хряща и замедления его разрушения.
    • Если в суставах нет острого воспаления, то назначается физиолечение, а также санаторно-курортное.
    • Если сустав сильно деформирован, то его необходимо заменить на протез.

    К сожалению, профилактики заболевания также нет, но тем людям, у кого уже есть больной алкаптонурией ребенок, перед планированием следующей беременности следует обратиться к генетику за консультацией. Также и в случае, если болен один из предполагаемых будущих родителей.

    Пиелонефрит как осложнение алкаптонурии

    Осложнения алкаптонурии:

    • Первое — это полная неподвижность суставов и/или позвоночника.
    • Второе – проблемы с сердцем из-за возникших пороков и развития сердечной недостаточности.
    • И третье – мочекаменная болезнь, которая осложняется пиелонефритом.

    Это заболевание почек, их воспаление из-за бактериальной инфекции. При этом поднимается высокая температура тела, появляются боли в поясничной области и проявляются изменения в анализе мочи – бактерии и большое количество лейкоцитов.

    Кстати, часто пиелонефрит является одним из последствий цистита. Поэтому к лечению цистита нужно подходить ответственно, а не заниматься самолечением.

    Поскольку одним из осложнений алкаптонурии является пиелонефрит, то предлагаем вам поближе познакомиться с этим заболеванием.

    Лечением алкаптонурии занимаются генетики, а также педиатры или терапевты. Несмотря на то, что лечения этой болезни не существует, затягивать обращение к врачу нельзя – это может привести к нерадостным последствиям и необратимым осложнениям.

    Понятие алкаптонурии

    Под заболеванием алкаптонурия подразумевают нарушение метаболизма, когда у человека наблюдается врожденный дефицит фермента гомогентизиназы. Это обусловлено генетически и приводит к неполному расщеплению гомогентизиновой кислоты (ГГК), а также её экскреции с мочой. Данный вид метаболита откладывается в сухожилиях, кожных покровах, склерах, суставных хрящах и других тканях.

    У ребенка алкаптонурия диагностируется в первые недели/месяцы после рождения. Отмечается, что такие дети страдают частым мочевыделением из-за выделения большого количества ГГК, а на пеленках остаются пятна темного цвета, которые невозможно отстирать.

    По причине аккумуляции больного количества такой кислоты у больного определяются характерные симптомы, вещающие о наличии заболевания. Так как сопровождается алкаптонурия ещё и полисистемным поражением, для разных специалистов болезнь представляет практический интерес. О симптомах и последствиях заболевания можно найти информацию в литературе по ортопедии, генетике, ревматологии, урологии и т.д.

    На сегодняшний день алкаптонурия встречается достаточно редко. Как показывают статистические данные, системное врожденное заболевание встречается у одного из 25 тысяч человек. Впервые описал заболевание древнеримский врач Скрибоний. Алкаптонурия имеет сильную географическую привязку, поскольку распространена она только на территории Словакии и в определенной местности Доминиканской республики.

    Алкаптонурия у детей

    Хоть и считается данное заболевание редким, развивается оно в детстве, сопровождая человека на протяжении всей его жизни. Алкаптонурия появляется из-за нарушения обмена тирозина и фенилаланиновой аминокислоты. В основе лежит врожденное отсутствие таких ферментов как гомогентизиназы, которые отвечают за расщепление ГГК. А кислота в свою очередь – это промежуточный продукт обмена аминокислоты тирозина и фенилаланина.

    Со временем у ребенка образуется выраженная пигментация на кожном покрове. Локализация, как правило, отмечается на гениталиях, в области скуловой части лица и в подкрыльцовых впадинах. Поскольку заболевание считается наследственным, следует отметить, что кровное родство обнаружено в 19 % случаев. Если говорить о признаках алкаптонурии у детей – он один единственный. Это выделение мочи темного, почти черного цвета.

    Стоит обратить внимание, что на психофизическое развитие детей заболевание не оказывает воздействия. И на протяжении всей жизни патология протекает благоприятно. В большинстве случаев у детей после 4-ех лет врачи наблюдают откладывание в почках, надпочечниках и хрящах гомогентизиновой кислоты.

    Симптоматика у взрослых

    Страдающие от алкаптонурии пациенты рождаются с этим недугом. Однако до 20 лет за исключением черной мочи, нельзя отметить ни одного характерного симптома. Так, при осмотре больного в возрасте 30 лет и более видна пигментация кожи серо-коричневых оттенков. Важным признаком является уплотнение кожи лица, а именно вокруг глаз и на носу. Видна темная окраска складок на животе, в области шеи, на ладонях и в подмышечных впадинах.

    Кроме перечисленных симптомов характерными признаками будет плотность ушных раковин и коричневые пятна на склере глаз в виде точек или маленьких треугольников. Отложение пигмента бывает и на конъюнктиве. У больных с диагнозом алкаптонурия врачи наблюдают следующие симптомы:

    • образование камней в почках;
    • боли при глотании;
    • бурый или черный цвет мочи;
    • пороки сердца (стеноз, поражение митрального клапана и другие);
    • заболевания предстательной железы;
    • воспалительные процессы в коленном и тазобедренном суставах;
    • кальцификация;
    • механические боли;
    • разрушенные хрящи;
    • ограничение в движениях;
    • измененный цвет кож;

    При заболевании алкаптонурия поражается опорно-двигательный аппарат. Позвоночник в частности имеет такие симптомы: сильная боль в пояснице, шейном и грудном отделах.

    Если говорить в общем, болезнь сопровождается такими признаками как охроноз (темный окрас тканей) и артропатия, которые появляются, конечно же, не одновременно. Если наличие ГГК в организме у человека с рождения, то охроноз развивается медленно и выражается к 30-ти годам, а вот артропатия (вторичное поражение суставов) – проявляется в возрасте 40 лет.

    Алкаптонурия – каковы причины возникновения

    Почему заболевание относится к генетическим? Так как именно мутационные процессы в генах – это и есть основная причина данной патологии. Нарушения относятся к генам, отвечающим за продуцирование гомогентизиновой оксидазы. С её помощью происходит расщепление тирозина и фенилаланиновой аминокислоты. В результате организм человека накапливает гомогентизиновую кислоту.

    Передается алкаптонурия генетически, а носителями мутационных генов являются родители с аутосомно-рецессивным заболеванием. Однако у них в большинстве случаев не наблюдается явных признаков заболевания. Таким образом, у здоровых родителей, которые имеют этот мутационный ген, могут рождаться больные дети. По статистике, чаще всего алкаптонурией болеют представители сильной половины.

    Избыток ГГК и других соединений в тканях провоцирует почернение кожного покрова и хрящей. У больных наблюдается постепенное накапливание избытка кислоты в суставах, что рано или поздно приводит к развитию артрита. В очень больших количествах это вещество выводится из организма с мочой, которая именно поэтому заметно темнеет при взаимодействии с воздухом.

    Как проводится диагностика заболевания

    Наибольшее значение для специалиста при диагностировании алкаптонурии имеет симптом темной мочи при стоянии на воздухе. Если пациент рассказывает о наличии на белье черных пятен, это также «сиглан» о заболевании. Обнаружив характерную пигментацию и уплотнения кожи на теле больного, врач сможет сразу определить алкаптонурию. Очень важным является наличие хронического заболевания суставов и прогрессирующее ухудшение функций, что подтверждает рентгенологический снимок (кальцификация хрящей).

    На чем основан диагноз алкаптонурии? Больному необходимо сделать следующие анализы:

    • биохимическое исследование мочи;
    • генетический анализ;

    Параллельно с результатами анализов специалист должен изучить характерную клиническую картину. Большое значение имеет опыт врача, который отличит генетическую алкаптонурию от появившейся вследствие гиповитаминоза С. При втором заболевании достаточно пройти курс приема аскорбиновой кислоты и алкаптонурия исчезнет. Кроме того, медики умеют отличить алкаптонурию от таких заболеваний как гематурия, гемоглобинурия и порфирия.

    Таким образом, генетическую алкаптонурию можно определить по следующим симптомам: развитие небольших остеофитов (поражение костных тканей), кальцификация межпозвонковых дисков, суженные межпозвонковые щели и остеосклероз. У некоторых больных кальцифокация и сужение щели наблюдаются в лобковом сочленении.

    Возможно ли окончательно вылечить алкаптонурию

    На сегодняшний день специфических методов лечения данного заболевания не существует. После проведения всестороннего обследования назначают соответствующую симптоматическую терапию.

    Следовательно, лечение будет зависеть от конкретных симптомов. Если поставлен диагноз заболеваний опорно-двигательного аппарата врачи рекомендуют прием противовоспалительные средства. Также назначают спазмолитики и сердечные медикаменты.

    Когда у пациента с алкаптонурией отмечается гиповитаминоз С, лечение будет заключаться в назначении аскорбиновой кислоты. Это приводит к уменьшению экскреции гомогентизиновой кислоты в организме.

    Но радикального лечения в современной медицине, к сожалению, нет. Безусловно, нет и благоприятного прогноза. Умственное и физическое развитие у таких людей не страдает. Есть риск, что в зрелом возрасте присоединится ещё такое заболевание как остеоартроз.

    Диагностика нарушений обмена пуринов и пиримидинов

    Пуриновые и пиримидиновые основания являются фрагментами нуклеиновых кислот, участвуют в кодировании и передаче наследственной информации. Производные пуринов и пиримидинов входят в состав многих биологически активных веществ — алкалоидов, коферментов, витамина B1 и др.

    Наследственные дефекты обмена пуринов и пиримидинов встречаются редко и обусловлены врожденной недостаточностью ферментов. При патологии обмена нуклеотидов в первые же месяцы жизни у ребенка отмечается задержка развития двигательных навыков, а также непроизвольные движения мышц, повышенный тонус мышц стоп, спазмы конечностей; болезнь сопровождается олигофренией.

    Ранняя диагностика наследственной патологии обмена нуклеотидов проводится в лаборатории «Диалаб». Мы выявляем нарушения обмена пуринов, пиримидинов и других фрагментов нуклеиновых кислот (22 показателя!) высокоточными методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии.

    АЛКАПТОНУРИЯ

    АЛКАПТОНУРИЯ (alcaptonuria; позднелатинский alcali — щелочь, от арабского al-quali + греческий haptō — захватывать + uron — моча) — наследственное заболевание, характеризующееся расстройством обмена тирозина и экскрецией с мочой большого количества (до 4—8 г и более в сутки) гомогентизиновой кислоты (2,5-дигидроксифенилуксусной кислоты).

    Впервые это заболевание описал Скрибониус (Scribonius) в 1584 году. В 1859 году Бедекер (С.Н. Boedeker) назвал алкаптоном вещество, содержащееся в моче и обусловливающее ее потемнение при соприкосновении с воздухом. В 1891 году Волков (М. Volkow) и Бауманн (Е. Baumann) из мочи больных алкаптонурией выделили кристаллы гомогентизиновой кислоты.

    Частота заболевания — 0,01 на 10000 населения. Алкаптонурия относится к генопатиям с аутосомно-рецессивным типом наследования дефекта гомогентизиназы. При этом распад тирозина задерживается на уровне гомогентизиновой кислоты.

    Алкаптонурия проявляется сразу после рождения — на пеленках, смоченных мочой, остаются темные, неотстирывающиеся пятна. Общее состояние при этом не нарушается, дети развиваются нормально, и диагноз редко ставится в период новорожденное.

    Характерным признаком алкаптонурии является потемнение мочи (вплоть до приобретения черной окраски) на воздухе, особенно при подщелачивании и нагревании, а также при добавлении реактива Ниландера.

    Поздним проявлением алкаптонурии(чаще после 30 лет) является отложение темного пигмента (продукта окисления гомогентизиновой кислоты) в хрящах, почках, надпочечниках, щитовидной, поджелудочной, предстательной железах, придатках яичка (см. Охроноз). Может наблюдаться темное окрашивание склер и хрящей, близко расположенных к коже (ушных раковин, крыльев носа). Отложение пигмента наблюдается и в сердечной мышце, клапанах сердца, эндотелии сосудов. Описаны инфаркты миокарда, связанные с отложением пигмента. Темное окрашивание ушной серы наблюдается и в детском возрасте.

    В связи с поражением хрящей суставов после 20—30 лет жизни и позже развивается их деформация. Чаще поражаются большие суставы — плечевые, коленные, а также позвоночник. В 50% случаев поражение суставов сопровождается болезненностью, при прогрессировании процесса развиваются анкилозы. При поражении позвоночника на рентгенограммах обнаруживаются остеофиты, сегментарный остеопороз с наличием кист и псевдокист, кальцификация дисков, при поражении крупных суставов — околосуставные обызвествления, кальцификация сухожилий.

    Прогноз для жизни при алкаптонурии благоприятный, специфической терапии нет. Многие авторы рекомендуют длительное применение аскорбиновой кислоты. Несмотря на увеличение выделения гомогентизиновой кислоты при увеличении в диете белка (в частности, продуктов, содержащих тирозин), ограничение последнего в диете детей, страдающих алкаптонурией, не рекомендуется.

    M. M. Бубнова.

    Иллюстрация Георгия Сапего

    В начале XX-го века Арчибальд Гаррод на примере алкаптонурии выдвинул идею о наследственных метаболических нарушениях. В своей медицинской практике Гаррод столкнулся с несколькими пациентами, страдающими алкаптонурией. Было известно, что это редкое заболевание, поэтому Гаррода особенно заинтересовал случай семьи, где 2 из 5 детей болели алкаптонурией, при этом их родители были двоюродным братом и сестрой.

    Открытие Гаррода было бы невозможно, если бы он не следил за достижениями современной ему биологической науки. Изучив идеи Менделя, Гаррод предположил, что алкаптонурия наследуется от обоих родителей. Он знал, что потемнение мочи связано с присутствием гомогентизиновой кислоты, которая в норме быстро разрушается и выводится из организма человека. Тогда Гаррод предположил, что наследственность страдающих алкаптонурией связана с тем, что в их организме производится дефектный белок. Эти размышления стали толчком к формированию теории Гаррода о «врожденных ошибках метаболизма». Так, изучение алкаптонурии позволило сформулировать один из фундаментальных принципов генетики: гены кодируют катализаторы химических реакций по принципу «один ген — один белок».

    Сегодня известно, что в норме гомогентизиновая кислота окисляется в почках до малеилацетоуксусной кислоты. При остановке этого обменного процесса в организме накапливается гомогентизиновая кислота и под влиянием фермента полифенолоксидазы превращается в хиноновые полифенолы. Именно они составляют основу «охронозного пигмента» – алкаптона, который окрашивает мочу на воздухе в темный цвет. Именно этот показатель часто используют при дианостике заболевания (хотя он не является абсолютно точным, но в силу своей простоты может помочь для исключения алкаптонурии).

    К другим симптомам алкаптонурии относят изменения цвета кожи пациента в сторону коричневого, появление на белках глаз коричневых очагов, изменения цвета ушных раковин, поражения суставов и позвоночника, образование камней в почках, развитие пороков сердца и ряд других.

    Примечательно, что алкаптонурия легко обнаруживается уже у новорожденных, за счет изменения цвета мочи на воздухе. Другие симптомы проявляются в более позднем возрасте.

    Помимо простого, но не абсолютного метода диагностики алкаптонурии по изменению цвета мочи на воздухе, используется метод количественного определения гомогентезиновой кислоты и бензохиноуксусной кислоты в моче при помощи ферментативной спектрофотометрии или жидкостной хроматографии.

    Причина возникновения алкаптонурии – гомозиготные или компаунд – гетерозиготные патогенные варианты в гене HGD, кодирующем оксидазу гомогентизиновой кислоты и локализованном на длинном плече 3 хромосомы (3q.13.33) Для определения мутаций в гене HGD используется ПЦР и секвенирование.

    При необходимости проводится рентгенография позвоночника и суставов, артроскопия суставов, УЗИ предстательной железы и почек, УЗДГ аорты и ЭхоКГ, а также ларингоскопия.

    Специфической терапии для алкаптонурии не существует. Используется симптоматическое лечение.

    Алкаптонурия, по статистике, возникает с частотой 1/100000 (хотя в некоторых источниках приводятся другие цифры). Однако выявлено, что это заболевание с более высокой вероятностью поражает жителей некоторых стран, например, Словакии, Доминиканской Республики и ряда других. Чаще это заболевание диагностируется у мужчин.

    Алкаптонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Родители пациента обычно являются носителями мутации в гене, но не имеют признаков заболевания. Рождение в семье ребенка, страдающего алкаптонурией, является показанием к обязательному генетическому консультированию при планировании последующих беременностей.

    Алкаптонурия – это наследственное заболевание, которое характеризуется нарушением в обмене аминокислот, что связано с недостатком в организме человека фермента гомогентизиназы. Следствием этого изменения является остановка метаболизма на этапе образования гомогентизиновой кислоты. Это вещество выводится через орган фильтрации с мочой и скапливается в тканях, суставах, хрящах, сосудах в большом количестве.

    Онлайн консультация по заболеванию «Алкаптонурия». Задайте бесплатно вопрос специалистам: Уролог.

    • Этиология
    • Классификация
    • Симптоматика
    • Диагностика
    • Лечение
    • Возможные осложнения

    Данное заболевание впервые упоминалось в 1584 году, а в 1859 году С.Н. Бедекером было названо вещество, обнаруженное в моче и кардинально меняющее ее цвет под действием кислорода – алкаптон.

    Патологический процесс носит довольно редкий характер и наблюдается у одного человека на полмиллиона жителей. Мужчины находятся в группе риска.

    Выявляется недуг после комплексного исследования, лечение носит паллиативный характер и находится на стадии разработки. Прогноз неблагоприятный: болезнь приобретает хронический характер с периодическими обострениями.

    С этим заболеванием можно жить, но необходимо постоянно следить за содержанием витамина С в крови и придерживаться диеты, проводить физиотерапевтические процедуры.

    Этиология

    При алкаптонурии присутствует патология обмена веществ и метаболизма, что передается по наследству от родителей к ребенку, имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Суть заключается в том, что ребенок получает измененный ген от обоих родителей, которые являются носителями мутации. Ребенок в 25% случаев появляется с дефектным геном, в 50% – здоровым и в 25% будет носителем аномалии.

    В этом случае мутирует ген в третьей хромосоме, который отвечает за выработку гомогентизиназы, а она необходима для нормального образования и функционирования фенилаланина и тирозина.

    Нормой является расщепление аминокислоты, которая способствует появлению гомогентизинового вещества, а оно под давлением гомогентизиназы изменяется до малеилацетоуксусной кислоты. Малеилацетоуксусная кислота распадается на фумаровую и ацетоуксусную кислоты, которые вовлекаются в последующие биохимические процессы.

    Алкаптонурия может проявляться и из-за недостатка аскорбиновой кислоты (витамин С). В этом случае прописывается употребление больших доз этого витамина, чтобы восполнить потери и не усугублять болезнь.

    Классификация

    Сбой в метаболизме как таковой классификации не имеет.

    Условно можно болезнь разделить на следующие виды:

    • генетическая алкаптонурия – патологический процесс образуется по причине наследственной предрасположенности, передается от родителей;
    • симптоматическая алкаптонурия – возникновение недуга связано с аскорбиновой недостаточностью, сильным авитаминозом.

    Выделяют следующие стадии заболевания:

    • легкая – начало заболевания, симптоматика слабо выражена;
    • средняя – площадь скопления фермента увеличивается;
    • тяжелая – патологический процесс вызывает воспаление.

    Последняя стадия характеризуется крайне неблагоприятными прогнозами.

    Симптоматика

    Заболевание проявляется сразу после рождения ребенка, а его основной признак – потемнение мочи до бурого или черного цвета под действием кислорода.

    Симптомы алкаптонурии со временем усугубляются, так как наблюдается большое скопление алкаптона в тканях и органах:

    • поражается опорно-двигательный аппарат, негативному воздействию подвергаются крупные суставы ног и рук;
    • сильные боли в местах скопления пигмента;
    • воспалительные процессы;
    • разрушаются хрящи в суставах;
    • откладываются соли в тканях, вызывая воспаление;
    • поражается позвоночник;
    • в патологический процесс вовлекаются ушные раковины, изменяется их цвет на серый или голубой;
    • кожные покровы меняют цвет на ладонях, в складках губ и носа, в области подмышек;
    • изменения затрагивают аортальный, митральный клапан;
    • появляется простатит;
    • цвет мочи постоянно темный;
    • окрашивается конъюнктива;
    • болевые ощущения во время глотания из-за отложения пигмента в хрящах;
    • образование камней в почках и мочевом пузыре, что может осложняться пиелонефритом.

    Симптомы алкаптонурии

    Алкаптонурия может служить толчком для образования других заболеваний. В зависимости от места скопления патологического пигмента, патология может вызывать: болезни почек, сердца, надпочечников, селезенки, сосудов, артерий, мочеполовой системы, суставов.

    Более того, при алкаптонурии возникают проблемы с кожей и зрением, а в тяжелых случаях патологические процессы приходится устранять хирургическим вмешательством.

    Заболевание диагностируется еще в первые годы жизни ребенка, поэтому в этот период достаточно будет сдать анализ мочи на проверку.

    Если пациент обращается в больницу уже в совершеннолетнем возрасте, то при алкаптонурии ему назначают следующие мероприятия:

    • рентгенографическое исследование позвоночника и крупных суставов;
    • диагностическая артроскопия;
    • ультразвуковое исследование почек, сосудов, мочевого пузыря, простаты, сердца;
    • УЗДГ аорты;
    • ЭхоКГ;
    • ларингоскопия.

    При первых же подозрениях на алкаптонурию проводится биохимический анализ мочи и крови. Может проводиться биопсия суставов с гистологическими анализами проб.

    Патология требует дифференциации от таких заболеваний, как:

    • липопротеиноз;
    • артроз;
    • амилоидоз;
    • порфирия;
    • остеохондроз.

    После всего комплекса исследований диагноз подтверждается либо опровергается и назначается терапия.

    Лечение алкаптонурии направлено на предотвращение последствий заболевания, так как саму болезнь вылечить не получится, поскольку она затрагивает человеческий геном, который пока еще мало изучен.

    Учитывая, что болезнь сопряжена с массой осложнений, в терапевтический процесс вовлекаются следующие специалисты:

    • медицинский генетик;
    • кардиохирург;
    • уролог;
    • невролог;
    • ортопед;
    • дерматолог;
    • ревматолог.

    Врачи рекомендуют соблюдать безбелковую диету, назначаются высокие дозы аскорбиновой кислоты.

    В зависимости от осложнений, пациенту могут быть назначены:

    • обезболивающие средства;
    • противовоспалительные;
    • средства, улучшающие кровообращение, работу сердца;
    • спазмолитики;
    • парафиновые аппликации;
    • радоновые ванны;
    • массаж;
    • лечебная физкультура.

    При пиелонефрите назначаются травяные сборы, антибактериальные и нестероидные противовоспалительные препараты.

    Если обнаруживаются деформации в суставах, то проводится ортопедическая коррекция – эндопротезирование. Когда поражаются клапаны сердца, проводится хирургическое вмешательство, направленное на протезирование деформированных участков.

    Возможные осложнения

    Алкаптонурия способствует образованию большого количества осложнений, которые затрагивают весь организм, а при отсутствии специального лечения патологический процесс усугубляется.

    Наблюдаются следующие осложнения:

    • проблемы с суставами, сердцем, почками;
    • проблемы с сосудами, тканями;
    • у мужчин после 40 диагностируется простатит.

    На данный момент специфического лечения, а также профилактики относительного этого патологического процесса не существует. Если в семейном анамнезе есть такое заболевание, то перед зачатием ребенка следует проконсультироваться с медицинским генетиком.

    Алкаптонурия — причины, симптомы, лечение

    Ранний признак алкаптонурии — выделение у ребенка мочи, быстро темнеющей при стоянии на воздухе, подогревании, подщелачивают. В дальнейшем может присоединиться мочекаменная болезнь, осложняющаяся пиелонефритом. Признаки поражения опорно-двигательного аппарата появляются обычно после 30 лет. Характерно преимущественное поражение крупных суставов нижних конечностей: коленных, тазобедренных. Реже в процесс вовлекаются плечевые суставы. Изменения характеризуются вторичным остеоартрозом. Отмечаются боли механического характера, часто возникает синовит, резистентный к лечению. Количество воспалительных клеток в синовиальной жидкости невелико. У многих пациентов отмечается быстрое прогрессирование деструктивных изменений хряща суставов. Иногда срок, проходящий от дебюта суставного синдрома до развития выраженных изменений, требующих эндопротезирования суставов, может составлять 2-3 года. Нередко отмечается избыточное отложение гомогентезиновой кислоты в связках, сухожилиях и их оболочках, приводящее в ряде случаев к развитию локальных воспалительных изменений и кальцификации.

    Часто поражается позвоночник. Основные симптомы: боль и ограничение движений преимущественно в поясничном отделе, реже в грудном и шейном отделах позвоночника. На рентгенограммах выявляются изменения, характерные для распространенного остеохондроза, а также кальцификация межпозвоночных дисков, что является отличительным признаком охроноза. Возможно как изолированное поражение позвоночника, так и одновременное вовлечение крупных суставов. Клинические признаки поражения позвоночного столба при алкаптонурии могут напоминать анкилозирующий спондилит.

    При обследовании таких пациентов отмечается значительное ограничение движений позвоночника. При охронозе могут возникать рентгенологические изменения крестцово-подвздошных суставов (остеоартроз), отчасти сходные с таковыми при сакроилеите. Поражение хрящевой ткани ушных раковин встречается практически у всех больных алкаптонурией в развернутой стадии болезни. При этом меняется цвет ушных раковин: он может варьировать от голубого до серого, окраска может быть как интенсивной, так и слегка заметной. Меняется также эластичность ушных раковин: при пальпации они становятся более плотными и ригидными.

    Реже меняется цвет кожи в области носогубных складок, подмышечных впадин, ладоней.

    и изменения протекают бессимптомно. Очень часто у больных алкаптонурией развивается пигментация склер, что связано с отложением в них депозитов гомогентезиновой кислоты. Интенсивность таких отложений может быть разной. Эти изменения обычно не беспокоят пациентов, но являются одними из признаков данного заболевания, имеющим важное диагностическое значение. При алкаптонурии примерно у 20 % больных развиваются изменения аортального клапана (редко — митрального): кальцификация створок, фиброзного кольца, а также восходящего отдела аорты. Эти изменения могут быть значительными, приводить к существенным гемодинамическим нарушениям, требующим в ряде случаев оперативного лечения (протезирование клапанов). Имеются данные о развитии кальциноза коронарных артерий. Калькулезный простатит часто обнаруживается при алкаптонурии. Обычно он протекает мало- или бессимптомно, выявляется при ультразвуковом или рентгенологическом исследовании.

    Общие сведения

    Впервые данное заболевание упоминается в датируемых 1584 годом трудах немецкого философа и врача Вильгельма Адольфа Скрибониуса (Scribonius).

    Вещество, которое при алкаптонурии придает моче при соприкосновении с воздухом черный цвет, в 1859 г. Бедекер (С.Н. Boedeker) назвал алкаптоном.

    В 1891 г. Волкову (М. Volkow) и Бауманну (Е. Baumann) удалось выделить из мочи больных алкаптонурией кристаллы гомогентизиновой кислоты (2,5-дигидроксифенилуксусной кислоты, которая является промежуточным продуктом распада ароматических аминокислот фенилаланина и тирозина).

    В 1902 г. английский врач Арчибальд Эдвард Гаррод описал взаимосвязь генов и ферментов, предположив, что алкаптонурию вызывает блокирование определенных метаболических процессов. Гарроду удалось выявить в моче больных значительное количество (ежедневно по несколько грамм) гомогентизиновой кислоты. На основании данных наблюдений Гаррод предположил, что у больных алкаптонурией отсутствует фермент, в норме метаболизирующий эту кислоту.

    Взаимосвязь генов и ферментов по принципу «один ген – один фермент» была установлена в 1941 г. Джорджем Бидлом и Эдуардом Татумом.

    В 1996-1998 гг. были установлены типы мутаций, выявляющиеся в гене гомогентизиназы у больных алкаптонурией.

    Алкаптонурия встречается очень редко — 1:250 000 населения. В большинстве случаев выявляется у мужчин.

    У заболевания наблюдается неоднородное географическое распространение – чаще всего алкаптонурию выявляют у жителей Словакии (1:19 000), Чехии и Доминиканской республики, Германии, Индии и США.

    Формы

    Выделяется алкаптонурия:

      • Генетическая. Эта форма заболевания наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Развивается в результате мутации гена, кодирующего синтез расщепляющего тирозин и фенилаланин фермента.
      • Симптоматическая. Возникает вследствие дефицита витамина С. Клинические признаки заболевания при данной форме исчезают после приема больших доз витамина С.

    Причины развития

    Алкаптонурия является генетически обусловленной энзимопатией (ферментопатией), которая развивается при наличии у ребенка по одной копии мутантного гена каждого из родителей (аутосомно-рецессивный тип наследования).

    Ароматическое органическое соединение гомогентизиновая кислота образуется при распаде фенилаланина до тирозина и п-гидроксифенилпировиноградной кислоты.

    В процессе дальнейшего метаболизма гомогентизиновая кислота в норме последовательно преобразуется в малеилацетоуксусную, фумарилацетоуксусную кислоту и фумаровую и ацетоуксусную кислоты, однако при мутациях в гене оксидазы гомогентизиновой кислоты (HGD) метаболизм аминокислот прекращается на стадии образования гомогентизиновой кислоты.

    Ген HGD локализуется в регионе q 21-23 длинного плеча 3-й хромосомы и состоит из 54363 пар оснований, кодирующих транскрипт из 1715 нуклеотидов.

    У больных алкаптонурией воспроизводство фермента гомогентизиназы может нарушаться в результате:

    Патогенез

    В результате генетической мутации не подвергающаяся в организме больного дальнейшему метаболизму гомогентизиновая кислота трансформируется в пигмент алкаптон (относится к хиноновым полифенолам).

    Алкаптон в большом количестве выводится из организма почками (до 4-8 г в сутки). Остаток алкаптона постепенно накапливается в соединительных тканях организма, придавая им темный оттенок и хрупкость.

    Из-за скопления черного пигмента страдают преимущественно:

      • склеры;
      • хрящи ушных раковин;
      • связки;
      • слизистые оболочки;
      • суставы.

    Отложение алкаптона наблюдается также в некоторых участках кожи, эндотелии сосудов, сердечной мышце и клапанах сердца.

    Накопление в организме данного пигмента сопровождается:

      • образованием в почках и предстательной железе камней;
      • присоединением воспалительных процессов (в первую очередь страдают суставы, которые со временем подвергаются деформации из-за повышенной хрупкости).

    Алкаптонурия выявляется практически сразу после рождения, поскольку из-за наличия в организме алкаптона моча быстро темнеет на воздухе. Бурый или черный цвет мочи является основным признаком заболевания.

    Другие признаки алкаптонурии проявляются со временем по мере накопления алкаптона в тканях (например, поражения опорно-двигательного аппарата развиваются после 30 лет).

    Симптомы алкаптонурии включают:

      • Изменение кожных покровов. Кожа приобретает коричневый оттенок в области носа, глаз и губ, темный оттенок приобретает также кожа на шее, животе, в паховых складках и в подмышечных впадинах. Ушные раковины не только меняют цвет на голубовато-серый, но и становятся более плотными.
      • Появление на склерах коричневых точек и пятен.
      • Поражение суставов (в первую очередь крупных) и позвоночника. Патологический процесс обычно затрагивает поясничный и грудной отделы. К ощущению скованности и тупым болям в позвоночнике постепенно присоединяются сглаживание изгибов позвоночника и ограничение движения. Боли в суставах, которые обычно усиливаются при нагрузках и стихают после периода покоя, появляются спустя несколько лет после поражения позвоночника. Если поражение сустава сопровождается воспалением его внутренней оболочки, боли возникают при первых движениях после периода покоя.
      • Боль при глотании, которая возникает при отложении пигмента в хрящах гортани.
      • Стеноз аортального клапана при отложении кальция в восходящем отделе аорты и створках клапана (возможно также поражение митрального клапана).
      • Развитие мочекаменной болезни, которая может осложняться пиелонефритом.
      • Калькулезный простатит, который обычно протекает бессимптомно.

    Алкаптонурия диагностируется на основании:

      • Изучения анамнеза и жалоб пациента. Важное диагностическое значение имеет указание пациента на темный оттенок мочи при ее стоянии на воздухе, а также на появление характерной пигментации.
      • Осмотра больного, при котором можно выявить изменение плотности и оттенка ушных раковин и т.д.
      • Анализа мочи, при котором используют ферментативную спектрофотометрию и жидкостную хроматографию. Эти методы позволяют определить количество гомогентезиновой и бензохиноуксусной кислот в моче.
      • Генетического анализа, который проводится при помощи метода ПЦР. Позволяет выявить мутированный ген.
      • Рентгенографии позвоночника, позволяющей выявить кальцификацию межпозвоночных дисков, сужение межпозвонковых щелей и остеосклероз тел позвонков.
      • УЗИ и рентгенографии суставов, позволяющих обнаружить сужение суставных щелей, остеосклероз, наличие остеофитов и свободных остеохондральных тел (в большинстве случаев выявляются в области подколенной ямки или под надколенником), оссификацию хрящей и мягких периартикулярных тканей (иногда поражаются и близлежащие сухожилия).
      • Артроскопии коленных и тазобедренных суставов, выявляющей характерную пигментацию хряща.
      • УЗИ предстательной железы и почек, пиелографии, позволяющих обнаружить наличие камней в почках и простате.
      • УЗДГ аорты и ЭхоКГ, помогающих установить состояние сосудов и клапанов сердца.
      • Ларингоскопии, позволяющей определить окраску хрящей гортани (при алкаптонурии она может быть темной).
      • Исследований полученной при помощи пункции синовиальной жидкости, которые позволяют выявить частицы алкаптона.

    Лечение направлено на устранение симптомов, поскольку специфической терапии (замещения недостающего фермента) в настоящее время не существует.

    Поскольку в большинстве случаев алкаптонурия сопровождается поражением позвоночника и суставов, пациентам могут назначаться:

      • Нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак и др.).
      • Стероидные противовоспалительные препараты, обладающие длительным действием. Поскольку частое применение препаратов данной группы влечет серьезные изменения хрящевой ткани, они применяются при сильных болях не более 1-2 инъекции в год (препараты вводятся в сустав или около него).
      • Препараты гиалуроновой кислоты, применяющиеся при выраженных изменениях в суставах.
      • Хондропротекторы, которые применяются для улучшения питания хряща, приостанавливая его разрушение.
      • Миорелаксанты, которые применяются при стойком напряжении мышц и болях в поясничном отделе позвоночника.
      • Аскорбиновую кислоту, которая участвует в процессе разложения тирозина, снижая образование откладывающихся в тканях промежуточных продуктов обмена. Назначается в больших дозах (по 5-6 гр. ежедневно).

    Выраженная деформация суставов требует протезирования.

    При отсутствии острого воспаления в суставах показана физиотерапия и санаторно-курортное лечение.

    Если алкаптонурия сопровождается наличием мочекаменной болезни, назначаются спазмолитики.

    Специфической профилактики не существует. Если в роду были случаи алкаптонурии, на этапе планирования беременности необходима консультация генетика.

    Термином «алкаптонурия» обозначают заболевание генетической природы, связанное с нарушением обмена аминокислот фенилаланина и тирозина, в результате чего в организме накапливается метаболит (продукт промежуточного обмена) этих веществ – алкаптон (иначе – гомогентизиновая кислота). Другое название патологии – гомогентизиновая ацидурия.

    Болезнь совершенно не новая – впервые она была описана в далеком 1584 году, но только в конце XIX века ученые Е. Байман и М. Волков определили суть алкаптонурии – выделили из мочи лиц, страдающих ею, кристаллы алкаптона.

    Это очень редкая патология – заболеваемость составляет около 0.01 на 10000 населения Земли. Страдают чаще мужчины. Географическая зона распространения – преимущественно Чехословакия.

    Из нашей статьи вы узнаете о причинах и механизме развития алкаптонурии, о клинических проявлениях, принципах диагностики и тактике лечения данной патологии.

    Причины и механизм развития

    Гомогентизиновая кислота выделяется в большом количестве с мочой, чем обуславливает ее быстрое потемнение.

    Алкаптонурия – болезнь, развитие которой обусловлено генетически. Передается по аутосомно-рецессивному типу, то есть если ребенок получает от каждого родителя по мутантному гену (родители при этом являются носителями данной патологии), то он заболевает.

    Интересно: в начале XX века (точнее – в 1925 году) ученый P. Pieter описал семью, в которой 13 членов в четырех поколениях страдали данной патологией.

    В здоровом организме аминокислоты тирозин и фенилаланин расщепляются с образованием гомогентизиновой кислоты, которая под действием особого фермента – гомогентиназы – преобразуется в малеитацетоуксусную кислоту, а последняя – в фумаровую и ацетоуксусную кислоты (они необходимы для дальнейшего осуществления ряда биохимических циклов). При алкаптонурии же гомогентиназы в организме недостаточно – гомогентизиновая кислота (или алкаптон) накапливается в тканях, вызывая соответствующую симптоматику, а также выделяется в большом количестве (до 5-8 г в сутки) с мочой, обусловливая ее быстрое потемнение.

    Существует и иная форма алкаптонурии – приобретенная, симптоматическая. Связана она с недостатком в организме витамина С и быстро исчезает после восполнения дефицита аскорбиновой кислоты.

    Основы патологической анатомии

    Гомогентизиновая кислота накапливается в организме, что приводит к отложению продукта ее окисления – охронотического пигмента – в органах и тканях, в частности:

    • в крупных суставах;
    • в хрящах позвоночного столба, ушной раковины, гортани, носа;
    • в склерах глаз;
    • в коже;
    • в эндотелии кровеносных сосудов;
    • в эндокринных органах (щитовидной, поджелудочной железах, простате и придатках яичка);
    • в сердечной мышце и клапанах сердца.

    Обогащенные этим пигментом, органы и ткани приобретают темную окраску (это называется охроноз), а в последующем накапливают кальций и, так сказать, окостеневают (оссифицируются).

    Алкаптон и кальций, накапливающиеся в пораженных тканях, приводят к следующим изменениям:

    • ушная раковина приобретает серо-голубоватую окраску, уплотняется, огрубевает;
    • в крупных суставах формируется охронотический остеоартроз;
    • в области позвоночника формируется спондилез;
    • на склерах образуются пятна темно-коричневого цвета, кожа тоже окрашивается в этот цвет;
    • формируются приобретенные пороки митрального и/или аортального клапанов;
    • может развиться даже инфаркт миокарда.

    Итак, для алкаптонурии наиболее характерна триада изменений:

    • повышенное содержание в моче алкаптона (собственно, алкаптонурия);
    • потемнение кожи и склер (охроноз);
    • поражение крупных суставов и позвоночника.

    Но эти признаки существуют не одновременно, а проявляются в течение жизни больного:

    • высокое содержание алкаптона в мочи можно диагностировать уже у новорожденного (моча на пеленках образует темные пятна, отстирать которые совершенно невозможно);
    • ткани в темный цвет окрашиваются постепенно – охроноз становится хорошо заметным к достижению больным примерно тридцатилетнего возраста;
    • суставы поражаются еще позже – после 35-40 лет.

    Симптомы алкаптонурии

    Один из характерных симптомов — боли и чувство скованности в позвоночнике и суставах конечностей.

    Если в раннем детском возрасте болезнь остается не диагностированной, пациент замечает изменение своего состояния примерно на третьем десятилетии жизни. Обращают на себя внимание такие симптомы:

    • уплотнение и пигментация серовато-коричневого цвета кожи лица, особенно заметные вокруг глаз, в области спинки носа и губ;
    • окрашивание в темный цвет кожных складок шеи, ладоней, живота, области подмышек и паха;
    • уплотнение и серо-голубой цвет ушных раковин;
    • пятнышки коричневого цвета на склере глаз и/или конъюнктиве;
    • боль во время глотания, а также при прощупывании гортани (является следствием отложения в ее хрящах пигмента).

    Все эти симптомы с течением времени становятся все более и более заметны. Нередко к ним присоединяются и болезни сердечно-сосудистой системы:

    • атеросклероз;
    • склероз аорты;
    • фиброз сердечной мышцы;
    • приобретенные пороки аортального и/или митрального клапанов.

    У мужчин может развиться калькулезный простатит, а у больных обоих полов – почечно-каменная болезнь, альбуминурия или пиелонефрит.

    Тяжелые формы заболевания сопровождаются отложением пигмента в надпочечниках, поджелудочной, щитовидной железе, селезенке и даже в яичках.

    Одно из главных, характерных для алкаптонурии, клинических проявлений – охронотическая артропатия – характеризуется поражением суставов позвоночника и преимущественно нижних конечностей, протекает длительно, неуклонно прогрессируя. В поясничном и грудном отделах позвоночника постепенно развивается деформирующий спондилез. Клинически это проявляется чувством скованности, тупыми болями в позвоночнике, которые со временем становятся более интенсивными, отдают в межреберья или конечности. Сглаживается физиологический поясничный изгиб позвоночника, больной немного уменьшается в росте. При прощупывании позвоночного столба боли пациент не испытывает. Объем движений в пораженных отделах ограничивается вплоть до полной потери подвижности.

    Иногда охронотический спондилез развивается остро. Причиной этому становится разрыв межпозвонкового хряща, который приводит к образованию грыжи межпозвонкового диска.

    Спустя несколько лет после появления симптомов со стороны позвоночника развивается артропатия. Больной отмечает появление болей в коленных, плечевых, тазобедренных суставах, их припухлость, хруст при движениях. Со временем ограничивается подвижность – развиваются сгибательные контрактуры. Суставной хрящ становится очень хрупким – даже легкая травма может привести к трещине или перелому с последующим развитием реактивного синовиита. В полость сустава периодически попадают отломки хряща – возникают так называемые блокады. Разрастаются остеофиты, хрящ разрушается, сустав деформируется. Мягкие ткани, расположенные вокруг сустава, уплотняются.

    Принципы диагностики

    Большинство случаев алкаптонурии обнаруживается еще в период младенчества, когда мать указывает врачу на то, что моча ее ребенка быстро темнеет на воздухе и оставляет темные, ничем не отстирывающиеся пятна на пеленках или одежде. Также у ребенка может быть замечена легкая пигментация кожи, кожных складок, их уплотнение.

    Если же на данном этапе патология осталась не диагностированной, больные часто живут, не обращая внимания на незначительные изменения своего состояния, до 25-30 лет – возраста, в который и разворачивается полный симптомокомплекс алкаптонурии.

    Врач может заподозрить данную патологию на основании характерного сочетания жалоб пациента, данных анамнеза и результатов объективного обследования. Верифицировать диагноз ему помогут дополнительные лабораторные и инструментальные методы диагностики:

    • общий анализ мочи (лаборант обнаружит быстрое потемнение мочи на воздухе или при подщелачивании ее);
    • биохимическое исследование мочи с целью определения содержания в ней гомогентизиновой кислоты – наиболее специфичный метод исследования;
    • рентгенография пораженного отдела позвоночника (обнаружатся кальциноз хрящей межпозвонковых дисков, сужение межпозвонковых щелей, остеосклероз тел позвонков, остеофиты);
    • рентгенография суставов (будет выявлено сужение суставной щели, остеофиты, свободные внутрисуставные тела, остеосклероз, окостенение суставного хряща и мягких тканей вокруг сустава);
    • УЗИ суставов (подтвердятся описанные в предыдущем пункте изменения);
    • артроскопия (обнаружится пигментация суставного хряща, характерная для алкаптонурии);
    • исследование синовиальной жидкости (признаков воспаления в ней нет, но определяются частицы пигмента);
    • биопсия пораженного сустава (в полученном материале будет обнаружено большое количество охронотического пигмента);
    • с целью диагностики почечно-каменной болезни – УЗИ почек, пиелография;
    • с целью диагностики калькулезного простатита – УЗИ предстательной железы;
    • с целью диагностики патологии сердца – УЗИ сердца и аорты;
    • с целью диагностики поражения хрящей гортани – ларингоскопия (врач заметит окрашивание их в темный цвет).

    В анализе крови какие-либо изменения при алкаптонурии отсутствуют.

    В зависимости от симптоматики заболевания больному могут быть рекомендованы консультации профильных специалистов – ревматолога, ортопеда, уролога, дерматолога, кардиолога и прочих.

    Дифференциальную диагностику проводят с такими заболеваниями:

    • симптоматическая алкаптонурия;
    • анкилозирующий спондилоартрит;
    • первичный деформирующий спондилез;
    • остеохондроз;
    • амилоидоз;
    • порфирия;
    • липопротеиноз и так далее.

    Принципы лечения

    Больным алкаптонурией назначают в больших дозах аскорбиновую кислоту.

    Препарата, который мог бы заместить недостающий фермент, на сегодняшний день не существует. Ряд авторов считают, что ограничить образование алкаптона поможет диета с низким содержанием белка.

    Поскольку в процессе разложения тирозина принимает участие аскорбиновая кислота, больным алкаптонурией рекомендуется принимать большие дозы этого витамина (до 6 г в сутки).

    Все остальные препараты, которые могут быть назначены лицам с данной патологией, относятся к симптоматическому лечению – помогают устранить тот или иной неприятный симптом болезни. Таковыми являются:

    • нестероидные противовоспалительные средства (уменьшают боль и воспаление);
    • миорелаксанты (расслабляют спазмированные мышцы позвоночника, чем облегчают боль);
    • хондропротекторы (улучшают процессы обмена веществ в суставном хряще) и так далее, в зависимости от патологии.

    Эффективно физиотерапевтическое лечение:

    • радоновые ванны;
    • аппликации лечебных грязей, парафина, озокерита;
    • лечебная физкультура;
    • массаж.

    В ряде случаев не удается обойтись без хирургического вмешательства: может потребоваться эндопротезирование сустава или замена пораженных клапанов сердца.


    Заключение и прогноз

    Алкаптонурия – это наследственное заболевание, относящееся к ферментопатиям, которое приводит к отложению в органах и тканях гомогентизиновой кислоты. Проявляется потемнением кожи и склер, болью и ограничением подвижности позвоночника, поражением крупных суставов конечностей (преимущественно нижних). Отложение пигмента во внутренних органах обусловливает появление соответствующей симптоматики.

    Диагноз основывается на определении уровня гомогентизиновой кислоты в моче и данных дополнительных методов исследования, в частности, рентгенографии позвоночника и суставов.

    Специфическое лечение не разработано. Все препараты, которые применяются при данном заболевании, предназначены облегчить состояние больного, устранив неприятные для него симптомы.

    Прогноз при алкаптонурии неблагоприятный. Выздороветь невозможно. Состояние больного постепенно ухудшается и рано или поздно развивается инвалидизация.

    Профилактики данной патологии не существует. Чтобы определить вероятность развития алкаптонурии у детей конкретной пары, супругам следует обратиться за консультацией к генетику.

    К какому врачу обратиться

    При появлении на пеленках младенца темных пятен необходимо сразу обратиться к педиатру. Чем раньше будет начато лечение, тем лучше прогноз заболевания. В дальнейшем пациенты наблюдаются у эндокринолога и ревматолога. Кроме того, необходима консультация профильных специалистов в зависимости от пораженного органа. Это могут быть вертебролог, офтальмолог, дерматолог, сосудистый хирург, уролог, нефролог, кардиолог, ортопед. Для определения риска передачи патологии по наследству требуется консультация генетика.